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Zinforo: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Zinforo

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zinforo: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Zinforo: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Zinforo 600 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene ceftarolina fosamil acido acetico monoidrato solvatato equivalente a 600 mg di ceftarolina fosamil.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 30 mg di ceftarolina fosamil. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere di colore da bianco-giallastro pallido a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Zinforo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire dai 2 mesi d’età (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI).

Polmonite acquisita in comunità (CAP).

Si devono tenere in considerazione le indicazioni ufficiali sull’impiego appropriato degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti e adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo ≥ 33 kg: vedere Tabella 1.

Tabella 1 Dosaggio negli adulti e negli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo ≥ 33 kg

Infezione Dose Frequenza Tempo di infusione (minuti) Durata del trattamento (giorni)
cSSTI600 mgOgni 12 ore605-14
CAP600 mgOgni 12 ore605-7

Bambini di età compresa tra 2 mesi e <12 anni e adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo <33 kg: vedere Tabella 2. La durata raccomandata del trattamento è la stessa di quella indicata in Tabella 1.

Tabella 2 Dosaggio nei bambini di età compresa tra 2 mesi e <12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo <33 kg

Età e peso corporeo Dose Frequenza Tempo di infusione (minuti)
Da ≥ 12 a < 18 anni e peso corporeo < 33 kg12 mg/kg2Ogni 8 ore60
Da ≥ 2 anni a < 12 anni12 mg/kg2Ogni 8 ore60
Da ≥ 2 mesi a < 2 anni8 mg/kgOgni 8 ore60

*La dose somministrata ogni 8 ore non deve superare i 400 mg

Popolazioni speciali di pazienti

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i soggetti anziani con valori di clearance della creatinina > 50 ml/min (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

La dose deve essere aggiustata quando la clearance della creatinina (CrCL) è ≤ 50 ml/min, come indicato in Tabella 3 e in Tabella 4 (vedere paragrafo 5.2). Le raccomandazioni sulla dose per bambini e adolescenti si basano su modelli di farmacocinetica. Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose negli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo <33 kg e nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD). Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei bambini di età compresa tra 2 mesi e <2 anni con insufficienza renale moderata o severa o malattia renale all’ultimo stadio (ESRD).

Tabella 3 Dosaggio negli adulti e negli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo ≥ 33 kg con compromissione renale

Clearance della creatininaa (ml/min) Dose Frequenza Tempo di infusione (minuti)
da > 30 a ≤ 50400 mgOgni 12 ore60
Da ≥15 a ≤ 30300 mgOgni 12 ore60
Stadio terminale della malattia renale (ESRD), inclusa emodialisib200 mgOgni 12 ore60

a calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault

b Zinforo deve essere somministrato dopo l’emodialisi nei giorni di emodialisi

Tabella 4 Dosaggio nei bambini di età compresa tra 2 e <12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo <33 kg con insufficienza renale

Clearance della creatininaa (ml/min) Età e peso corporeo Doseb Frequenza Tempo di infusione (minuti)
Da > 30 a ≤ 50Da ≥ 12 anni a < 18 anni e peso corporeo < 33 kg8 mg/kgcOgni 8 ore60
Da ≥ 2 anni a < 12 anni8 mg/kgcOgni 8 ore60
Da ≥ 15 a ≤ 30Da > 12 anni a < 18 anni e Peso corporeo < 33 kg6 mg/kgdOgni 8 ore60
Da ≥ 2 anni a < 12 anni6 mg/kgdOgni 8 ore60

a calcolato utilizzando la formula di Schwartz

b la dose si basa sulla CrCL. La CrCL deve essere attentamente monitorata e la dose aggiustata in base al cambiamento della funzionalità renale

c la dose somministrata ogni 8 ore non deve superare i 300 mg

d la dose somministrata ogni 8 ore non deve superare i 200 mg

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Zinforo nei bambini al di sotto dei 2 mesi d’età non sono state ancora stabilite.

Modo di somministrazione

Zinforo è somministrato mediante infusione endovenosa per 60 minuti per tutti i volumi di infusione (50 ml, 100 ml o 250 ml) (vedere paragrafo 6.6).

I volumi di infusione per i pazienti pediatrici varieranno in base al peso del bambino. La concentrazione della soluzione per infusione durante la ricostituzione e la somministrazione non deve superare 12 mg/ml di ceftarolina fosamil.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla classe antibatterica delle cefalosporine.

Ipersensibilità immediata e severa (es. reazione anafilattica) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (es. penicilline o carbapenemi).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Reazioni di ipersensibilità

Possono insorgere reazioni gravi, occasionalmente ad esito fatale, di ipersensibilità (vedere paragrafì 4.3 e 4.8).

I pazienti con un’anamnesi d’ipersensibilità alle cefalosporine, alle penicilline o ad altri agenti antibatterici beta-lattamici possono essere ipersensibili anche a ceftarolina fosamil. Zinforo è controindicato nei pazienti con storia di ipersensibilità alle cefalosporine. Inoltre, è controindicato nei pazienti con storia di ipersensibilità immediata e severa (es. reazione anafilattica) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (vedere paragrafo 4.3). Zinforo deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di qualsiasi altra reazione di ipersensibilità a penicilline o carbapenemi. In caso di comparsa di una reazione allergica severa durante il trattamento con Zinforo, si deve interrompere la somministrazione del medicinale e si devono attuare misure appropriate.

Diarrea associata a Clostridium difficile

Sono stati segnalati casi di colite e colite pseudomembranosa, associata all’uso di antibatterici, con ceftarolina fosamil, la cui severità può essere da lieve a pericolosa per la vita. Pertanto, è importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano episodi di diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftarolina fosamil (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, si deve considerare di interrompere la terapia con ceftarolina fosamil e di adottare misure appropriate, unitamente alla somministrazione del trattamento specifico per Clostridium difficile.

Microrganismi non sensibili

Possono insorgere superinfezioni durante o dopo il trattamento con Zinforo.

Pazienti con epilessia preesistente

Nell’ambito di studi di tossicologia su ceftarolina è stata osservata l’insorgenza di crisi epilettiche a livelli di Cmax pari a 7-25 volte nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). L’esperienza acquisita negli studi clinici sull’impiego di ceftarolina fosamil in pazienti con epilessia preesistente è molto limitata.

Pertanto, Zinforo deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti.

Siero conversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) e rischio potenziale di anemia emolitica

Durante il trattamento con cefalosporine si può sviluppare positività al test diretto dell’antiglobulina (DAGT). L’incidenza della sieroconversione al DAGT nei pazienti trattati con ceftarolina fosamil è risultata pari al 10,7% nell’ambito di 4 studi clinici principali aggregati con somministrazione ogni 12 ore (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore) e del 32,3% in uno studio in pazienti trattati con ceftarolina fosamil ogni 8 ore (600 mg somministrati per 120 minuti ogni 8 ore), (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici non sono emerse evidenze di emolisi nei pazienti che hanno sviluppato un DAGT positivo durante il trattamento. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità che possa verificarsi un’anemia emolitica associata al trattamento con cefalosporine, incluso Zinforo. I pazienti, che hanno sviluppato anemia durante o dopo il trattamento con Zinforo, devono essere studiati per questa evenienza.

Limiti dei dati clinici

Non è stata acquisita alcuna esperienza sull’impiego di ceftarolina per il trattamento della CAP nei seguenti gruppi di pazienti: soggetti immunocompromessi, pazienti con sepsi/shock settico severa/o, malattia polmonare sottostantesevera, pazienti appartenenti alla Classe di Rischio V secondo i criteri PORT e/o affetti da CAP che richiedono una ventilazione all’ammissione, CAP causata da S. aureus resistente a meticillina o pazienti che richiedono una terapia intensiva. Si raccomanda cautela in caso di trattamento di tali pazienti.

Non è stata acquisita alcuna esperienza sull’impiego di ceftarolina per il trattamento delle cSSTI nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti immunocompromessi, pazienti con sepsi/shock settico severa/o, fascite necrotizzante, ascesso perianale e pazienti con ustioni di terzo grado ed estese.Vi sono esperienze limitate nel trattamento di pazienti con infezioni da piede diabetico. Si raccomanda cautela in caso di trattamento di tali pazienti.

Sono disponibili limitati dati riguardanti studi clinici sull’uso di ceftarolina per il trattamento cSSTI causate da S. aureus con MIC > 1 mg/L. Le dosi raccomandate di Zinforo mostrate nelle Tabelle 1 e 3 per il trattamento di cSSTI causate da S. aureus con MIC della ceftarolina di 2 o 4 mg/L sono basate

su simulazioni e modelli farmacocinetici-farmacodinamici (vedere paragrafì 4.2 e 5.1) .

Zinforo non deve essere usato per trattare cSSTI dovute a S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è

> 4 mg/L.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di interazione clinica con altri farmaci e ceftarolina fosamil.

Si prevede che il potenziale di interazione di ceftarolina o ceftarolina fosamil con i medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP450 sia basso, in quanto questi agenti non sono inibitori né induttori degli enzimi CYP450 in vitro. Ceftarolina o ceftarolina fosamil non sono metabolizzati dagli enzimi CYP450 in vitro; di conseguenza, è improbabile che la cosomministrazione di induttori o inibitori di CYP450 influisca sulla farmacocinetica di ceftarolina.

Ceftarolina non è un substrato né un inibitore dei trasportatori di captazione renale (OCT2, OAT1 e OAT3) in vitro. Pertanto, non sono attese interazioni di ceftarolina con medicinali che sono substrati o inibitori (es. probenecid) di questi trasportatori.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili oppure sono limitati i dati riguardanti l’impiego di ceftarolina fosamil in gravidanza. Studi sul modello animale condotti su ratti e conigli non indicano effetti dannosi in relazione alla tossicità riproduttiva a esposizioni simili alle concentrazioni terapeutiche. Nel ratto, a seguito della somministrazione, durante il periodo di gravidanza e allattamento, non è stato rilevato alcun effetto sul peso alla nascita o sulla crescita della prole, sebbene siano state osservate lievi variazioni del peso fetale e ritardata ossificazione dell’osso interparietale a seguito di somministrazione di ceftarolina fosamil durante l’organogenesi (vedere paragrafo 5.3).

Come misura cautelativa, è preferibile evitare l’impiego di Zinforo durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente richiedano il trattamento con un antibiotico con il profilo antibatterico di Zinforo.

Allattamento

Non è stato ancora stabilito se ceftarolina fosamil o ceftarolina venga escreto nel latte umano. L’interruzione dell’allattamento con latte materno oppure la sospensione/rinuncia alla terapia con Zinforo devono essere decise tenendo conto del beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità

Gli effetti di ceftarolina fosamil sulla fertilità non sono stati studiati negli esseri umani. Studi sull’impiego di ceftarolina fosamil, condotti su animali, non indicano effetti dannosi in relazione alla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Possono insorgere capogiri che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Studi di Fase III aggregati

In quattro studi clinici pivotal, 1305 soggetti adulti sono stati trattati con Zinforo (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore).

Le reazioni avverse più comuni riportate nel ≥ 3% dei pazienti trattati con Zinforo sono state diarrea, cefalea, nausea e prurito, ed erano generalmente di entità lieve o moderata.

Studi di Fase III aggiuntivi

Uno studio in Asia di 381 pazienti adulti affetti da CAP trattati con Zinforo (600 mg somministrato in 60 minuti ogni 12 ore) ha dimostrato che il profilo di sicurezza di Zinforo in questi pazienti era simile a quello osservato negli studi combinati di Fase 3 nelle cSSTI e CAP.

È stato condotto con Zinforo uno studio su 506 pazienti adulti con cSSTI (600 mg somministrati per 120 minuti ogni 8 ore). Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate in ≥ 3% dei pazienti trattati con Zinforo sono state nausea, mal di testa e rash cutaneo. Il profilo di sicurezza di Zinforo è stato simile a quello osservato nei precedenti studi di fase III aggregati con l’eccezione sia di una maggiore incidenza di rash cutaneo nei pazienti asiatici (vedere di seguito) che di una maggiore incidenza di sieroconversione al DAGT (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Sono state identificate le seguenti reazioni avverse durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing con Zinforo. Le reazioni avverse sono classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le categorie della frequenza sono ricavate in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5 Frequenza delle reazioni avverseda studi clinici ed esperienza post-marketing in base alla classificazione per sistemi e organi

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota
Infezioni e infestazioniColite da Clostridium difficile (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, allungamento del tempo di protrombina (PT), allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), aumento del International Normalised Ratio (INR)AgranulocitosiEosinofilia
Disturbi del sistema immunitarioRash cutaneo, pruritoAnafilassi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), ipersensibilità (es. orticaria, edema del viso e delle labbra) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Patologie del sistema nervosoCefalea, capogiri
Patologie vascolariFlebite
Patologie gastrointestinaliDiarrea, nausea, vomito, dolori addominali
Patologie epatobiliariAumento delle transaminasi
Patologie renali e urinarieAumento del livello ematico di creatinina
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionePiressia, reazioni nel sito di infusione (eritema, flebite, dolore)
Esami diagnosticiTest diretto di Coombs positivo (vedere paragrafo 4.4)

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Rash cutaneo

Rash cutaneo è stato osservato con frequenza comune sia negli studi di Fase III aggregati nelle cSSTI con somministrazione di Zinforo ogni 12 ore (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore) che nello studio nelle cSSTI con somministrazione ogni 8 ore (600 mg somministrati per 120 minuti ogni 8 ore). Tuttavia, la frequenza di rash cutaneo in un sottogruppo di pazienti asiatici trattati con Zinforo ogni 8 ore è stata molto comune (18,5%).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza nei bambini si basa su dati di sicurezza di 2 studi in cui 227 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 mesi e 17 anni con cSSTI o CAP hanno ricevuto Zinforo. Nel complesso, il profilo di sicurezza di questi 227 bambini era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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I dati limitati raccolti nei pazienti trattati con dosi di Zinforo superiori rispetto a quelle raccomandate hanno evidenziato reazioni avverse simili a quelle osservate nei soggetti trattati con le dosi raccomandate. Un relativo sovradosaggio potrebbe essere possibile nei pazienti con compromissione renale di entità moderata. Il trattamento in caso di sovradosaggio deve essere effettuato secondo la pratica medica standard.

Ceftarolina può essere eliminata dall’organismo mediante emodialisi; nel corso di una dialisi di 4 ore, è stato recuperato nel dializzato circa il 74% di una dose somministrata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti antibatterici per uso sistemico, altre cefalosporine.

Codice ATC: J01DI02.

Il principio attivo dopo somministrazione di Zinforo è ceftarolina.

Meccanismo d’azione

Studi in vitro hanno dimostrato che ceftarolina esplica un’azione battericida, ed è in grado di inibire la sintesi della parete cellulare nello Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e nello Streptococcus pneumoniae non sensibile alla penicillina (PNSP), data la sua affinità per le proteine leganti le penicilline (PBP) mutate, presenti in questi microrganismi. Di conseguenza, le concentrazioni minime inibenti (MIC) di ceftarolina verso una proporzione di questi microrganismi testati, rientrano nel range di sensibilità (vedere paragrafo Resistenza).

Resistenza

Ceftarolina non è attiva contro i ceppi di Enterobacteriaceae che producono betalattamasi a spettro esteso (ESBL) appartenenti alle famiglie TEM, SHV o CTX-M, serina carbapenemasi (ad esempio KPC), metallo-beta-lattamasi di classe B o cefalosporinasi di classe C (AmpC). Gli organismi che esprimono questi enzimi e che sono quindi resistenti alla ceftarolina, lo sono in grado molto variabile tra le diverse nazioni e tra le strutture sanitarie delle singole nazioni. Informazioni locali sul rischio di infezioni da organismi che esprimono questi enzimi devono essere prese in considerazione, se il trattamento con ceftarolina viene iniziato prima che i risultati dei test di sensibilità siano disponibili. La resistenza può anche essere mediata da impermeabilità batterica o dai meccanismi di pompa di efflusso del farmaco. Nel singolo ceppo batterico isolato possono coesistere uno o più di questi meccanismi.

Interazioni con altri agenti antibatterici

Studi in vitro non hanno dimostrato alcun antagonismo tra ceftarolina e altri agenti antibatterici impiegati comunemente (es. amikacina, azitromicina, aztreonam, daptomicina, levofloxacina, linezolid, meropenem, tigeciclina e vancomicina).

Breakpoint nei test di sensibilità

I breakpoint clinici per i test delle MIC, stabiliti dal Comitato europeo responsabile della standardizzazione dei test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) sono riportati di seguito.

Microrganismi MIC Breakpoints (mg/l)
Sensibile (≤S) Resistente (R>)
Staphylococcus aureus11
Streptococcus pneumoniae0,250,25
Streptococcus Gruppi A, B, C, G*nota¹nota¹
Haemophilus influenzae0,030,03
Enterobacteriaceae0,50,5
Breakpoint non correlati alla specie ²0,50,5

* Note:

1. Sensibilità dedotta dalla sensibilità alla benzilpenicillina

2. Basato sull’obiettivo di PK/PD per gli organismi gram-negativi

Correlazione PK/PD

Analogamente a quanto riscontrato con altri agenti antimicrobici beta-lattamici, è stato dimostrato che la percentuale di tempo al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo infettante, nell’intervallo tra una dose e la successiva (%T > MIC), è il parametro che meglio si correla all’efficacia di ceftarolina.

Efficacia clinica contro microrganismi patogeni specifici

Nell’ambito di studi clinici è stata dimostrata l’efficacia contro i microrganismi patogeni elencati per ogni indicazione, risultati sensibili a ceftarolina in vitro.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

Microrganismi gram-positivi

Staphylococcus aureus (compresi i ceppi resistenti a meticillina)

Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

• Gruppo di Streptococcus anginosus (include S. anginosusS. intermediusS. constellatus)

Streptococcus dysgalactiae

Microrganismi gram-negativi

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Polmonite acquisita in comunità

Negli studi clinici non sono stati inclusi casi di CAP dovuti a MRSA. I dati clinici disponibili non possono supportare l’efficacia contro i ceppi non sensibili alla penicillina di S.pneumoniae.

Microrganismi gram-positivi

Streptococcus pneumoniae

Staphylococcus aureus (soltanto i ceppi sensibili a meticillina)

Microrganismi gram-negativi

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella pneumoniae

Attività antibatterica contro altri microrganismi patogeni rilevanti

L’efficacia clinica non è stata stabilita verso i seguenti microrganismi patogeni sebbene gli studi in vitro suggeriscono che questi dovrebbero essere sensibili a ceftarolina in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza:

Microrganismi anaerobi

Microrganismi gram-positivi

Peptostreptococcus spp.

Microrganismi gram-negativi

Fusobacterium spp.

Dati in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili a ceftarolina:

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

Proteus spp.

Pseudomonas aeruginosa

Informazioni emerse da studi clinici

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha posticipato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’impiego di Zinforo nella popolazione pediatrica dalla nascita fino ad una età inferiore ai 2 mesi (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni relative all’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La Cmax e l’AUC di ceftarolina aumentano approssimativamente in proporzione alla dose all’interno del range della dose singola da 50 a 1000 mg. Non si rileva alcun accumulo considerevole di ceftarolina in seguito a infusioni endovenose multiple di 600 mg ogni 8 o 12 ore in soggetti adulti sani con CrCL > 50 mL/min..

Distribuzione

Il legame di ceftarolina con le proteine plasmatiche è basso (approssimativamente 20%) e ceftarolina non si distribuisce negli eritrociti. Il volume medio di distribuzione allo steady-state di ceftarolina in soggetti adulti sani di sesso maschile, a seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata, è risultato pari a 20,3 l, simile al volume del liquido extracellulare.

Biotrasformazione

Ceftarolina fosamil (profarmaco) è convertito in ceftarolina attiva nel plasma dagli enzimi fosfatasi e le concentrazioni del profarmaco sono misurabili nel plasma principalmente durante l’infusione endovenosa. L’idrolisi dell’anello beta-lattamico di ceftarolina comporta la formazione del metabolita ad anello aperto microbiologicamente inattivo, ceftarolina M-1. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica media di ceftarolina M-1 e l’AUC di ceftarolina, rilevato in seguito all’infusione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil in soggetti sani, è pari circa al 20%- 30%.

In microsomi epatici umani accorpati, il turnover metabolico è risultato basso per ceftarolina, indicando che ceftarolina non è metabolizzata dagli enzimi epatici CYP450.

Eliminazione

Ceftarolina è eliminata principalmente dai reni. La clearance renale di ceftarolina è approssimativamente uguale o leggermente inferiore al tasso di filtrazione glomerulare nei reni e, in base a studi in vitro su trasportatori, la secrezione attiva non contribuisce all’eliminazione di ceftarolina a livello renale.

L’emivita media di eliminazione terminale di ceftarolina nei soggetti adulti sani è pari circa a 2,5 ore.

A seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata in soggetti adulti sani di sesso maschile, l’88% circa di radioattività è stata recuperata nelle urine e il 6% nelle feci.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Sono richiesti aggiustamenti della dose in adulti, adolescenti e bambini con CrCl ≤ 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose negli adolescenti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) di età compresa tra 12 e <18 anni e con peso corporeo

<33 kg e nei bambini con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) di età compresa tra 2 e <12 anni. Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei bambini di età <2 anni con compromissione renale moderata o severa o malattia renale all’ultimo stadio (ESRD).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di ceftarolina nei pazienti con compromissione epatica non è stata stabilita. Considerando che ceftarolina non sembra essere sottoposta a un metabolismo epatico significativo, non si prevede che la clearance sistemica di ceftarolina sia influenzata significativamente dalla compromissione epatica. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica.

Anziani

A seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di 600 mg di ceftarolina fosamil, la farmacocinetica di ceftarolina è risultata simile tra soggetti anziani sani (≥ 65 anni di età) e soggetti giovani adulti sani (18-45 anni di età). Nei pazienti anziani è stato osservato un aumento dell’AUC0-∞ pari al 33%, attribuibile principalmente ad alterazioni della funzione renale correlate all’età. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Zinforo nei pazienti anziani con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min.

Popolazione pediatrica

Aggiustamenti della dose sono necessari per i bambini di età compresa tra 2 mesi e <12 anni e per gli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo <33 kg (vedere paragrafo 4.2). La sicurezza e l’efficacia di Zinforo nei bambini dalla nascita fino a una età inferiore ai 2 mesi non sono state stabilite.

Genere

La farmacocinetica di ceftarolina è risultata simile tra gli uomini e le donne. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al genere.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il rene rappresenta l’organo bersaglio primario della tossicità sia nella scimmia sia nel ratto. I risultati istopatologici indicavano l’accumulo di pigmenti e l’infiammazione dell’epitelio tubulare. Le alterazioni a livello renale non erano reversibili, ma si riducevano in severità dopo un periodo di recupero di 4 settimane.

È stata osservata l’insorgenza di convulsioni a esposizioni relativamente elevate durante studi con dosi singole e multiple sia nel ratto sia nella scimmia (≥ 7 volte rispetto al livello stimato di Cmax di ceftarolina alla dose di 600 mg somministrati due volte al giorno).

Altri risultati tossicologici importanti, rilevati nel ratto e nella scimmia, erano alterazioni istopatologiche della vescica e della milza.

Tossicologia genetica

Ceftarolina fosamil e ceftarolina hanno prodotto effetti clastogeni in un test di aberrazione cromosomica in vitro; tuttavia, non sono emerse evidenze a conferma dell’attività mutagena in un test di Ames, in un test del linfoma murino e in un test non programmato di sintesi del DNA. Inoltre, i test del micronucleo in vivo, eseguiti in ratti e topi, sono risultati negativi. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Tossicologia riproduttiva

Nel complesso, nessun evento avverso sulla fertilità o sviluppo post-natale è stato osservato nel ratto fino a 5 volte l’esposizione clinica osservata. Quando ceftarolina è stata somministrata durante l’organogenesi, lievi variazioni del peso fetale e ritardata ossificazione delle ossa interparietale sono state osservate nel ratto a esposizioni inferiori a quelle osservate clinicamente. Tuttavia, quando ceftarolina è stata somministrata durante la gravidanza e l’allattamento, non vi era alcun effetto sul peso dei cuccioli o sulla crescita. La somministrazione di ceftarolina a coniglie gravide, ha determinato un aumento dell’incidenza fetale di una malformazione distorsiva a carico dell’ala dell’osso ioide, una variazione scheletrica comune nei feti di coniglio, ad esposizioni simili a quelle osservate clinicamente.

Tossicità nei giovani

La somministrazione in bolo endovenoso di ceftarolina fosamil nei ratti lattanti dal giorno 7 al 20 dopo la nascita è stata ben tollerata ad esposizioni plasmatiche circa 2 volte superiori a quelle dei pazienti pediatrici. Cisti cortico-renali sono state osservate in tutti i gruppi, compresi i controlli, sul PND 50.

Le cisti hanno coinvolto una piccola porzione del rene e si sono verificate in assenza di cambiamenti significativi della funzionalità renale e dei parametri urinari. Pertanto, questi dati non sono stati considerati negativi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Arginina

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Polvere secca: 3 anni Dopo la ricostituzione:

Il flaconcino ricostituito deve essere utilizzato immediatamente.

Dopo la diluizione:

Una volta che la soluzione per uso endovenoso è stata preparata con i diluenti elencati nel paragrafo 6.6, deve essere somministrata entro 6 ore dalla preparazione. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un massimo di 24 ore ad una temperatura di 2-8°C. Una volta tolto dal frigorifero e portato a temperatura ambiente, il medicinale diluito deve essere utilizzato entro 6 ore.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità

dell’utilizzatore e solitamente non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro da 20 ml (Tipo 1) chiuso con un tappo di gomma (alobutile) e un sigillo in alluminio con cappuccio flip-off.

Il medicinale è fornito in confezioni contenenti 10 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La polvere deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili ed il concentrato risultante deve essere diluito immediatamente prima dell’uso. La soluzione ricostituita è di colore giallo pallido e non contiene particelle.

Per la preparazione e la somministrazione della soluzione devono essere utilizzate tecniche asettiche standard.

Zinforo in polvere deve essere ricostituito con 20 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione risultante deve essere agitata prima di essere introdotta in una sacca o in un flacone per infusione contenente una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili, una soluzione di destrosio 50 mg/ml (5%) per preparazioni iniettabili, una soluzione di cloruro di sodio

4,5 mg/ml e di destrosio 25 mg/ml per preparazioni iniettabili (0,45% di cloruro di sodio e 2,5% di destrosio) o una soluzione di Ringer lattato. Per la preparazione dell’infusione può essere usata una sacca per infusione da 250 ml, 100 ml o 50 ml sulla base del volume adatto al paziente. L’intervallo di tempo totale tra l’inizio della ricostituzione e il completamento della preparazione dell’infusione endovenosa non deve essere superiore a 30 minuti.

I volumi di infusione per i pazienti pediatrici varieranno in base al peso del bambino. La concentrazione della soluzione per infusione durante la ricostituzione e la somministrazione non deve superare 12 mg/ml di ceftarolina fosamil.

Ogni flanconico è monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Svezia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/12/785/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 23 Agosto 2012

10.0 Data di revisione del testo

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05/07/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Zinforo – Infus 10 fl 600 mg (Ceftarolina Fosamil Acido Acetico Monoidrato Solvatato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Prontuario terapeutico regionale, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: J01DI02 AIC: 042352017 Prezzo: 813,68 Ditta: Pfizer Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983