Tenofovir Disoproxil Aurobindo 163 mg: Scheda Tecnica

Tenofovir Disoproxil Aurobindo 163 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tenofovir Disoproxil Aurobindo 163 mg: ultimo aggiornamento pagina: 24/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Tenofovir Disoproxil Aurobindo 163 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Tenofovir disoproxil Aurobindo 163 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita con film contiene 163 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 74,575 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film.

Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde (diametro 11,2 mm), biconvesse, rivestite con film, con impresso “200” su un lato e “T” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Tenofovir disoproxil Aurobindo 163 mg compresse rivestite con film è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso tra 22 kg e meno di 28 kg, infetti da HIV-1, resistenti agli NRTI o nei quali i medicinali di prima linea esercitino effetti tossici.

La scelta di utilizzare Tenofovir disoproxil Aurobindo per trattare pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia

La dose raccomandata per i pazienti pediatrici infetti da HIV-1, di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso tra 22 kg e < 28 kg, che sono in grado di deglutire le compresse rivestite con film, è di una compressa da 163 mg una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo.

Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil 123 mg e 204 mg compresse rivestite con film per il trattamento dei pazienti pediatrici infetti da HIV-1, di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso, rispettivamente, tra 17 kg e < 22 kg e tra 28 kg e < 35 kg.

Per il trattamento di pazienti pediatrici infetti da HIV-1, di età compresa tra 2 e < 12 anni, con peso corporeo < 17 kg o che non sono in grado di deglutire le compresse rivestite con film si deve verificare la disponibilità di altre formulazioni adatte.

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica una dose di Tenofovir disoproxil Aurobindo entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Tenofovir disoproxil Aurobindo al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Tenofovir disoproxil Aurobindo per più di 12 ore ed è quasi il momento della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Tenofovir disoproxil Aurobindo, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l’assunzione di Tenofovir disoproxil Aurobindo, non è necessario che assuma un’altra dose.

Popolazioni speciali Compromissione renale

L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Se la terapia con tenofovir disoproxil 163 mg compresse rivestite con film viene interrotta in pazienti coinfetti con HIV e virus dell’epatite B (HBV), tali pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil fumarato nei bambini infetti da HIV-1 sotto i 2 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini con epatite B cronica di età compresa tra 2 e < 12 anni o peso corporeo < 35 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Tenofovir disoproxil Aurobindo 163 mg devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con il cibo.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

In generale

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Co-somministrazione con altri medicinali

Tenofovir disoproxil Aurobindo non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.

Tenofovir disoproxil Aurobindo non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata. La co- somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40- 60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg del dosaggio di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV-1.

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi

Quando tenofovir disoproxil è stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento giornaliero, si sono osservate un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze.

Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta

Effetti a livello renale

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l’impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d’insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione renale

La sicurezza renale con tenofovir è stata solo studiata a livelli molto limitati nei pazienti adulti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min).

Effetti a livello osseo

In uno studio clinico controllato condotto per 144 settimane, in pazienti infetti da HIV in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti non pre-trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non aumenta il rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8).

Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica

Gli effetti a lungo termine della tossicità a livello osseo e renale non sono noti con certezza. Non è inoltre possibile accertare pienamente la reversibilità della tossicità a livello renale. Si raccomanda quindi un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente caso per caso il rapporto beneficio/rischio del trattamento, per decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (compresa la decisione di sospendere il trattamento) e per considerare la necessità d’integrazioni.

Effetti a livello renale

Nello studio clinico GS-US-104-0352 sono state segnalate reazioni avverse a livello renale coerenti con una tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e

<12 anni (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Monitoraggio della funzione renale

Si raccomanda di valutare la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) in tutti i pazienti prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil e deve essere monitorata dopo due- quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale.

Gestione della funzione renale

Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico confermate < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatìa prossìmale). Se si sospettano o si rilevano anomalie renali si deve richiedere un consulto con un nefrologo per valutare la possibile interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. L’interruzione del trattamento con tenofovir

disoproxil fumarato deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale

L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l’uso concomitante di tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, la funzione renale deve essere controllata settimanalmente.

Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se tenofovir disoproxil viene somministrato in concomitanza con un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato deve essere valutata con attenzione.

La valutazione clinica di tenofovir disoproxil non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine attraverso il trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter – hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprietà nefrotossiche). Questi trasportatori renali di proteine possono essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell’eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale, incluso i trasportatori delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4, può essere modificata nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l’uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale, non è raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale

L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Tenofovir disoproxil non deve essere iniziato nei pazienti pediatrici con compromissione renale e deve essere interrotto nei pazienti pediatrici che sviluppano compromissione renale durante la terapia con tenofovir disoproxil.

Effetti a livello osseo

Tenofovir disoproxil può causare riduzione della BMD. Gli effetti delle variazioni della BMD associate a tenofovir disoproxil sulle condizioni delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future non sono ancora noti (vedere paragrafo 5.1).

Se si rilevano o si sospettano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, deve essere richiesto un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.

Pazienti con co-infezione da HIV e virus dell’epatite B o C

I pazienti affetti da epatite B o C cronica e sottoposti a terapia antiretrovirale presentano un rischio aumentato di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle linee guida attuali relative al trattamento dell’HIV per una gestione ottimale dell’infezione da HIV nei pazienti coinfetti con il virus dell’epatite B (HBV).

In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si rimanda anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a questi medicinali.

L’interruzione della terapia con tenofovir disoproxil nei pazienti coinfetti con HIV e HBV può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti coinfetti con HIV e HBV che interrompono la terapia con tenofovir disoproxil devono essere strettamente monitorati con follow- up sia clinici che di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Uso con determinati agenti antivirali del virus dell’epatite C

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co- somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir e potenziatore farmacocinetico. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea di ledipasvir/sofosbuvir e tenofovir disoproxil somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir), in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir contemporaneamente a tenofovir disoproxil somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.

Malattia epatica

Tenofovir e tenofovir disoproxil non sono metabolizzati dagli enzimi epatici. Uno studio farmacocinetico è stato condotto in pazienti adulti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione epatica. In questi pazienti non sono state osservate alterazioni farmacocinetiche significative (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza di alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenti manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare

condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Tenofovir disoproxil Aurobindo 163 mg compresse rivestite con film contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, è basso il potenziale d’interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediati dal CYP450.

Terapie concomitanti non raccomandate

Tenofovir disoproxil Aurobindo non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.

Tenofovir disoproxil Aurobindo non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil.

Didanosina

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo

4.4 e Tabella 1).

Medicinali escreti per via renale

Dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.

L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Dato che tacrolimus può avere effetti sulla funzione renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil fumarato.

Altre interazioni

Le interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali sono riportate nella Tabella 1 qui sotto (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”).

Tabella 1: Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) Effetti sui livelli del farmaco
Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato)
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)
Atazanavir: AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)
Lopinavir/ritonavir:
Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir.
Tenofovir: AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) Darunavir:
Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di darunavir/ritonavir.
Tenofovir: AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali.
La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
NRTI
Didanosina La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina.
Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.
La cosomministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente
Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil e didanosina (vedere paragrafo 4.4).
dovuta ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva).
Una riduzione a 250 mg del dosaggio di didanosina co- somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV.
Adefovir dipivoxil AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4).
Agenti antivirali del virus dell’epatite C
Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: L’aumento delle
(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% concentrazioni plasmatiche di
Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↑ 68% tenofovir derivanti dalla co-
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↑ 118% somministrazione di tenofovir
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil disoproxil,
(200 mg/300 mg q.d.)1 Sofosbuvir: ledipasvir/sofosbuvir e
AUC: ↔ atazanavir/ritonavir può
Cmax: ↔ aumentare le reazioni avverse
legate al tenofovir disoproxil,
GS-3310072: incluse le patologie renali.
AUC: ↔ Non è stata stabilita la
Cmax: ↔ sicurezza di tenofovir
Cmin: ↑ 42% disoproxil quando viene
utilizzato con
Atazanavir: ledipasvir/sofosbuvir e un
AUC: ↔ potenziatore farmacocinetico
Cmax: ↔ (ad es.
retonavir cobicistat).
Cmin: ↑ 63% L’associazione deve essere
usata con cautela con un
Ritonavir: monitoraggio renale
AUC: ↔ frequente, se non sono
Cmax: ↔ disponibili altre alternative
Cmin: ↑ 45% (vedere paragrafo 4.4).
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47%
Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: L’aumento delle
(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ concentrazioni plasmatiche di
Darunavir/Ritonavir Cmax: ↔ tenofovir derivanti dalla co-
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↔ somministrazione di tenofovir
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil disoproxil,
(200 mg/300 mg q.d.)1 Sofosbuvir: ledipasvir/sofosbuvir e
AUC: ↓ 27% darunavir/ritonavir può
Cmax: ↓ 37% aumentare le reazioni avverse
legate al tenofovir disoproxil,
GS-3310072: incluse le patologie renali.
AUC: ↔ Non è stata stabilita la
Cmax: ↔ sicurezza di tenofovir
Cmin: ↔ disoproxil fumarato quando
viene utilizzato con
Darunavir: ledipasvir/sofosbuvir e un
AUC: ↔ potenziatore farmacocinetico
Cmax: ↔ (ad es.
ritonavir o cobicistat).
Cmin: ↔
L’associazione deve essere
Ritonavir: usata con cautela con un
AUC: ↔ monitoraggio renale
Cmax: ↔ frequente, se non sono
Cmin: ↑ 48% disponibili altre alternative
(vedere paragrafo 4.4).
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑ 59%
Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Non è raccomandato alcun
(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% aggiustamento della dose.
Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir Cmax: ↓ 34% L’aumentata esposizione a
disoproxil Cmin: ↓ 34% tenofovir può potenziare le
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) reazioni avverse associate
Sofosbuvir: con tenofovir disoproxil,
AUC: ↔ incluse le patologie renali.
La
Cmax: ↔ funzionalità renale deve
essere strettamente
GS-3310072: monitorata (vedere paragrafo
AUC: ↔ 4.4).
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑ 163%
Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Non è raccomandato alcun
(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ aggiustamento della dose.
Emtricitabine/Rilpivirina/Tenofovir Cmax: ↔ L’aumentata esposizione a
disoproxil Cmin: ↔ tenofovir può potenziare le
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.) reazioni avverse associate
Sofosbuvir: con tenofovir disoproxil,
AUC: ↔ incluse le patologie renali.
La
Cmax: ↔ funzionalità renale deve
essere strettamente
GS-3310072: monitorata (vedere paragrafo
AUC: ↔ 4.4).
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91%
Sofosbuvir Sofosbuvir: Non è necessario alcun
(400 mg q.d.) + AUC: ↔ aggiustamento della dose.
Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir Cmax: ↓ 19%
disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔

1 Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili.

2 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

Studi condotti con altri medicinali

Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato co-somministrato con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinil estradiolo.

Tenofovir disoproxil deve essere assunto col cibo poiché quest’ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di tenofovir disoproxil durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.

Allattamento

È stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto tenofovir disoproxil non deve essere usato durante l’allattamento.

Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.

Fertilità

I dati clinici relativi all’effetto di tenofovir disoproxil sulla fertilità sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che l’insorgenza di capogiri è stata osservata durante il trattamento con tenofovir disoproxil.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (che non frequentemente comportano fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto a reazioni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati.

Approssimativamente l’1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali.

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata in quanto può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali (vedere paragrafo 4.4).

L’interruzione della terapia con tenofovir disoproxil nei pazienti coinfetti con HIV e HBV può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2. La valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull’esperienza di due studi in cui 653 pazienti adulti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinali antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti adulti naïve al trattamento sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (n = 299) o stavudina (n =

301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.

Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 2: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing

Frequenza Tenofovir disoproxil
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune: ipofosfatemia1
Non comune: ipocaliemia1
Raro: acidosi lattica
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune: capogiri
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: diarrea, vomito, nausea
Comune: flatulenza
Non comune: pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune: aumento delle transaminasi
Raro: steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune: rash
Rare o: angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Non comune: rabdomiolysi1, debolezza muscolare1
Raro: osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1, 2, miopatia1
Patologie renali e urinarie:
Non comune: aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi)
Raro: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (incluso nefrite interstiziale acuta)2, diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: astenia

1

Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

2

Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o i programmi di accesso allargato con tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil negli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Compromissione renale

Poiché tenofovir disoproxil può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafì 4.4 e 4.8 Sìntesì del profìlo dì sìcurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da

HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con didanosina

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5).

Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GS-US-104-0352) condotti su 184 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni) infetti da HIV-1, trattati con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/comparatore attivo (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state analoghe a quelle osservate negli studi clinici condotti con tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8 Tabella rìassuntìva delle reazìonì avverse e 5.1).

Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. In adolescenti infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo. Nei bambini infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati nei soggetti che erano passati a tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che erano rimasti in terapia con stavudina o zidovudina (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Nello studio GS-US-104-0352, 4 su 89 pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil (esposizione mediana a tenofovir disoproxil pari a 312 settimane) hanno interrotto lo studio a causa di reazioni avverse compatibili con una tubulopatia renale prossimale. In sette pazienti, i valori della velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimata erano compresi tra 70 e 90 mL/min/1,73 m2. Tra questi, due pazienti hanno presentato una riduzione clinicamente significativa della GFR stimata, che è migliorata dopo l’interruzione di tenofovir disoproxil.

Altre popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Esacerbazione dell’epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti infetti da HIV co-infetti con HBV, dopo interruzione della terapia con tenofovir disoproxil si sono verificate evidenze cliniche e di laboratorio di epatite (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafì 4.8 e 5.3) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto.

Gestione

Tenofovir può essere rimosso per emodialisi; la clearance mediana per emodialisi è 134 ml/min. Non è noto se tenofovir possa essere eliminato per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC: J05AF07

Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici

Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide). Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, un terminatore obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente. Tenofovir difosfato ha una emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50 ore in quelle a riposo. Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa HIV-1 e le HBV polimerasi virali legandosi in diretta competizione con il substrato naturale deossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo essersi incorporato nel DNA stesso. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e γ. Tenofovir non ha anche dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test in vitro, a concentrazioni fino a 300 μmol/l.

Dati relativi all’HIV

Attività in vitro degli antivirali HIV: La concentrazione di tenofovir necessaria per l’inibizione del 50% (EC50) del wild-type di laboratorio HIV-1IIIB è 1-6 μmol/l nelle linee di cellule linfoidi e 1,1 μmol/l contro gli isolati del sottotipo B di HIV-1 primario nelle PBMC. Il tenofovir è anche attivo contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O e contro HIVBaL nelle cellule primarie monocite/macrofaghe. Tenofovir è attivo in vitro contro HIV-2, con EC50 di 4,9 μmol/l in cellule MT- 4.

Resistenza: Sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti (vedere Effìcacìa e sìcurezza clìnìca) ceppi di HIV-1 aventi suscettibilità al tenofovir inferiore e una mutazione K65R nella transcrittasi inversa. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali che presentano la mutazione K65R (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta a tenofovir.

Studi clinici in pazienti precedentemente trattati hanno stimato l’attività anti-HIV di tenofovir disoproxil 245 mg contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati indicano che i pazienti con HIV che presentavano 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs) che includevano sia la mutazione della transcrittasi inversa M41L o L210W hanno mostrato una ridotta suscettibilità alla terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil.

Efficacia e sicurezza clinica

La dimostrazione dell’attività di tenofovir disoproxil in pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento e in pazienti non pretrattati è stata dimostrata in studi clinici della durata rispettivamente di 48 settimane e 144 settimane.

Nello studio GS-99-907, a 550 pazienti adulti aventi precedente esperienza di trattamenti è stato somministrato placebo o tenofovir disoproxil 245 mg per 24 settimane. La media del conteggio basale di CD4 era 427 cellule/mm3, la media dell’HIV-1 RNA del plasma basale era 3,4 log10 copie/ml (il 78% dei pazienti presentava una carica virale di < 5.000 copie/ml) e la durata media del precedente trattamento per HIV era di 5,4 anni. L’analisi genotipica basale d’isolati HIV raccolti da 253 pazienti ha rivelato che il 94% dei pazienti aveva mutazioni dell’HIV-1 per resistenza associata a inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa, il 58% aveva mutazioni associate a inibitori della proteasi ed il 48% dimostrava mutazioni associate a inibitori non nucleosidici di transcrittasi inversa.

Alla 24a settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo rispetto al basale dei livelli di HIV-1 RNA del plasma log10 (DAVG24) era di -0,03 log10 copie/ml per i soggetti che assumevano placebo e -0,61 log10 copie/ml per i soggetti che assumevano tenofovir disoproxil 245 mg (p < 0,0001). Una differenza statisticamente significativa in favore del tenofovir disoproxil 245 mg è stata notata nel cambiamento della media ponderata nel tempo, rispetto al basale, alla 24a settimana (DAVG24) per la conta di CD4 (+13 cellule/mm3 per il tenofovir disoproxil 245 mg contro a -11 cellule/mm3 per il placebo, valore p = 0,0008). La risposta antivirale a tenofovir disoproxil è stata durevole per 48 settimane (DAVG48 è stata -0,57 log10 copie/ml, la proporzione di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 o 50 copie/ml era rispettivamente 41% e 18%). Otto pazienti (2%) trattati con 245 mg di tenofovir disoproxil hanno sviluppato la mutazione K65R entro le prime 48 settimane.

La fase dello studio GS-99-903 della durata di 144 settimane, in doppio cieco, controllato, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg versus stavudina, quando utilizzata in combinazione con lamivudina e efavirenz in pazienti adulti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale. La conta media basale di cellule CD4 era 279 cellule/mm3, 1’HIV- 1 RNA plasmatico medio basale era 4,91 log10 copie/ml, 19% dei pazienti avevano una infezione da HIV sintomatica e il 18% presentava AIDS. I pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA e conta CD4 basale. Il 43% dei pazienti aveva una carica virale basale > 100.000 copie/ml e 39% aveva una conta di cellule CD4 < 200 cellule/ml.

Dall’analisi “intent to treat” (i dati mancanti e gli switch nella terapia antiretrovirale (ART) sono stati considerati come fallimenti), la proporzione dei pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 copie/ml e 50 copie/ml a 48 settimane di trattamento era rispettivamente 80% e 76% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg a confronto con 84% e 80% nel braccio trattato con stavudina. Alla 144a settimana la percentuale di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto delle 400 copie/ml e 50 copie/ml è stata rispettivamente 71% e 68% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg verso 64% e 63% nel braccio trattato con stavudina.

La variazione media dal basale per HIV-1 RNA e la conta di CD4 alla 48a settimana di trattamento era simile in entrambi i gruppi (-3,09 e -3,09 log10 copie/ml; +169 e 167 cellule/mm3 rispettivamente nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg e nel gruppo trattato con stavudina). A 144 settimane di trattamento, la variazione mediana dal basale è rimasta simile in entrambi i gruppi (-3,07 e -3,03 log10 copie/ml; +263 e +283 cellule/mm3 rispettivamente nei gruppi trattati con tenofovir disoproxil e stavudina). Una risposta consistente al trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è stata vista indipendentemente dai valori dell’HIV-1 RNA e della conta di CD4 al basale.

La mutazione K65R si è verificata in una percentuale leggermente più alta di pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil rispetto al gruppo del controllo attivo (2,7% verso 0,7%). In tutti i casi la resistenza ad efavirenz o lamivudina o ha preceduto o è stata coincidente con lo sviluppo di K65R. Otto pazienti hanno presentato virus HIV con K65R nel braccio tenofovir disoproxil 245 mg; in 7 di questi si è verificato durante le prime 48 settimane di trattamento e nell’ultimo alla 96a settimana. Non è stato osservato lo sviluppo di altre K65R fino a 144 settimane. Un paziente del braccio tenofovir disoproxil ha sviluppato la sostituzione K70E nel virus. Sia dall’analisi genotipica sia fenotipica non sono emerse evidenze di altre resistenze al tenofovir.

Dati relativi all’HBV

L’attività antivirale di tenofovir disoproxil nei confronti del virus dell’epatite B (HBV) è stata dimostrata in vitro e in ambito clinico negli adulti e negli adolescenti. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil 245 mg compresse rivestite con film e tenofovir disoproxil 33 mg/g granulato.

Popolazione pediatrica

Nello studio GS-US-104-0321, 87 pazienti infetti da HIV-1 con precedente esperienza di trattamenti, di età compresa tra 12 e < 18 anni, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 45) o placebo (n =

42) in associazione con un regime di base ottimizzato (optimised background regimen, OBR) per 48 settimane. A causa delle limitazioni dello studio, non è stato dimostrato un beneficio di tenofovir disoproxil rispetto al placebo sulla base dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA alla settimana 24. Tuttavia, è atteso un beneficio per la popolazione di pazienti adolescenti sulla base dell’estrapolazione dei dati relativi agli adulti e sui dati farmacocinetici comparativi (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil o placebo, lo Z-score medio della BMD della zona lombare è stato, rispettivamente, -1,004 e -0,809 e lo Z-score medio della BMD totale è stato -0,866 e -0,584, rispettivamente, al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase in doppio cieco) sono state -0,215 e -0,165 per lo Z-score della BMD della zona lombare e -0,254 e

-0,179 per lo Z-score della BMD totale nei gruppi del tenofovir disoproxil fumarato e del placebo, rispettivamente. Il valor medio di aumento della BMD è stato minore nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato in confronto al gruppo placebo. Alla settimana 48, sei adolescenti del gruppo tenofovir disoproxil e un adolescente del gruppo placebo hanno manifestato una riduzione significativa della BMD della zona lombare (definita come riduzione > 4%). In 28 pazienti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,341 per la zona lombare e di -0,458 per tutto il corpo.

Nello studio GS-US-104-0352, 97 pazienti pretrattati di età compresa tra 2 e < 12 anni, con soppressione virologica stabile sotto regimi terapeutici contenenti stavudina o zidovudina, sono stati randomizzati alla sostituzione di stavudina o zidovudina con tenofovir disoproxil fumarato (n = 48) o alla prosecuzione del regime originale (n = 49) per 48 settimane. Alla settimana 48, nell’83% dei pazienti del gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e nel 92% dei pazienti del gruppo di trattamento con stavudina o zidovudina sono state riscontrate concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/ml. La differenza nella percentuale di pazienti che hanno mantenuto < 400 copie/ml alla settimana 48 è stata principalmente influenzata dal maggior numero d’interruzioni del trattamento nel gruppo tenofovir disoproxil. Escludendo i dati mancanti, nel 91% dei pazienti del gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil e nel 94% dei pazienti del gruppo di trattamento con stavudina o zidovudina sono state riscontrate concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/ml alla settimana 48.

Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil oppure con stavudina o zidovudina, lo Z-score medio della BMD della zona lombare è stato, rispettivamente, -1,034 e -0,498 e lo Z-score medio della BMD totale è stato, rispettivamente,

-0,471 e -0,386 al basale.

Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase randomizzata) sono state 0,032 e 0,087 per lo Z-score della BMD della zona lombare e -0,184 e -0,027 per lo Z-score della BMD totale, rispettivamente, nei gruppi tenofovir disoproxil e stavudina o zidovudina. Il tasso medio di aumento del tessuto osseo nella zona lombare alla settimana 48 è stato simile nel gruppo tenofovir disoproxil e nel gruppo stavudina o zidovudina. L’aumento del tessuto osseo totale è stato minore nel gruppo tenofovir disoproxil in confronto al gruppo stavudina o zidovudina. Un soggetto trattato con tenofovir disoproxil e nessun soggetto trattato con stavudina o zidovudina ha presentato una riduzione significativa (> 4%) della BMD della zona lombare alla settimana 48. Nei 64 soggetti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,012 per la zona lombare e di -0,338 per tutto il corpo. Gli Z-score della BMD non sono stati aggiustati in base al peso e all’altezza.

Nello studio GS-US-104-0352, 4 pazienti pediatrici su 89 esposti a tenofovir disoproxil hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse coerenti con una tubulopatia renale prossimale (esposizione mediana a tenofovir disoproxil: 104 settimane).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tenofovir disoproxil in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per HIV ed epatite B cronica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Tenofovir disoproxil è un estere solubile in acqua, profarmaco che viene rapidamente convertito in vivo in tenofovir e formaldeide.

Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo, il tenofovir difosfato.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a pazienti infetti da HIV, questo composto viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La somministrazione di dosi multiple di tenofovir disoproxil con un pasto a pazienti con infezione da HIV ha indotto in media (%CV) valori di tenofovir Cmax, AUC e Cmin rispettivamente di 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng∙h/ml e 64,4 (39,4%) ng/ml. Le concentrazioni massime di tenofovir sono state osservate nel siero entro 1 ora dall’assunzione a digiuno ed entro 2 ore quando assunto con il cibo. La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%. La somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto ricco di grassi ha aumentato la biodisponibilità orale, con un incremento dell’AUC di tenofovir di circa il 40% e una C max approssimativamente del 14%. A seguito della prima somministrazione di tenofovir disoproxil in pazienti dopo l’assunzione del pasto, la Cmax mediana nel siero è risultata essere compresa in un range tra 213 e 375 ng/ml. Tuttavia, la somministrazione di tenofovir disoproxil con un pasto leggero non ha indotto effetti significativi sulla farmacocinetica di tenofovir.

Distribuzione

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume allo stato stazionario di tenofovir è stato stimato in circa 800 ml/kg. In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil, il tenofovir viene distribuito alla maggioranza dei tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 μg/ml, il legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300 volte) di quelle osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). A concentrazioni di 100 μmol/l, tenofovir disoproxil non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su CYP1A1/2, in cui è stata notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Sulla base di questi dati è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil fumarato e medicinali metabolizzati tramite CYP450.

Eliminazione

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance totale è stata valutata attorno a 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). La clearance renale è stata valutata attorno a 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min), valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. L’indicazione che se ne ricava è che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione del tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita terminale del tenofovir è di circa 12-18 ore.

Gli studi hanno individuato la via della secrezione tubulare attiva di tenofovir che afferisce nelle cellule tubulari prossimali tramite i trasportatori (hOAT) anionici organici umani 1 e 3 ed affluisce nelle urine tramite le proteine 4 (MRP 4) resistenti a più farmaci.

Linearità/Non linearità

Nel range delle dosi tra 75 e 600 mg, le proprietà farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipendenti dalla dose di tenofovir disoproxil e qualsiasi dose ripetuta non ha influito su di esse.

Sesso

I pochi dati disponibili sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne non indicano nessun effetto importante associato al sesso.

Etnia

Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei vari gruppi etnici.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir è stata analizzata in 8 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) infetti da HIV-1, con peso corporeo ≥ 35 kg e in 23 bambini infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e < 12 anni (vedere Tabella 3 ìn basso). L’esposizione a tenofovir ottenuta in questi pazienti pediatrici trattati con dosi orali giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg o 6,5 mg/kg di peso corporeo di tenofovir disoproxil fino a una dose massima di 245 mg è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti trattati con dosi giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici medi (± DS) di tenofovir in rapporto alla fascia d’età nei pazienti pediatrici

Dose e formulazione 245 mg compresse rivestite con film da 12 a < 18 anni (n
= 8)
6,5 mg/kg granulato da 2 a < 12 anni (n = 23)
Cmax (μg/ml) 0,38 ± 0,13 0,24 ± 0,13
AUCtau (μg∙h/ml) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06

Non sono stati ancora condotti studi farmacocinetici in bambini di età inferiore a 2 anni.

Compromissione renale

I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di tenofovir disoproxil 245 mg a 40 pazienti adulti non infetti da HIV con vari gradi di deterioramento renale definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl > 80 ml/min; media con CrCl = 50-79 ml/min; moderata con CrCl = 30-49 ml/min e grave con CrCl = 10-29 ml/min). In confronto a pazienti con funzione renale normale, la concentrazione media (%CV) è aumentata da 2.185 (12%) ng∙h/ml nei soggetti con CrCl > 80 ml/min a 3.064 (30%) ng∙h/ml, 6.009 (42%) ng∙h/ml e 15.985 (45%) ng∙h/ml rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e grave compromissione renale.

Non è stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in pazienti adulti non emodializzati con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti con ESRD controllata tramite dialisi peritoneale o altre forme di dialisi.

La farmacocinetica di tenofovir nei pazienti pediatrici con compromissione renale non è stata studiata.

Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni riguardanti la posologia (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a pazienti adulti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione di Child-Pugh- Turcotte (CPT). La farmacocinetica di tenofovir non è stata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica suggerendo che non è necessario nessun aggiustamento della dose in questi soggetti. La media (%CV) dei valori di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir è stata rispettivamente di 223 (34,8%) ng/ml e 2.050 (50,8%) ng∙h/ml nei soggetti normali a confronto, di 289 (46,0%) ng/ml e

2.310 (43,5%) ng∙h/ml nei soggetti con moderata compromissione epatica e di 305 (24,8%) ng/ml e 2.740 (44,0%) ng∙h/ml nei soggetti con grave compromissione epatica.

Farmacocinetica intracellulare

Nell’uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) non proliferanti, l’emivita del tenofovir difosfato è stata riscontrata attorno alle 50 ore, mentre l’emivita delle PBMC stimolate da fitoemagglutinina è stata riscontrata attorno alle 10 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi non-clinici di safety pharmacology non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale ed ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (BMD) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ≥ 5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥ 40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.

Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell’induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.

Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato, solo nei topi, una bassa incidenza di tumori duodenali in seguito a una dose estremamente elevata. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l’uomo.

Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità peri- e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

Il principio attivo tenofovir disoproxil e i suoi principali prodotti di trasformazione persistono nell’ambiente.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460) Amido pregelatinizzato (amido di mais) Magnesio stearato

Film di rivestimento

Ipromellosa 2910

Lattosio monoidrato Biossido di titanio (E171) Triacetina

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare a temperatura inferiore a 30C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Tenofovir disoproxil Aurobindo compresse rivestite con film è disponibile in: Confezione in blister: i) poliammide/alluminio/PVC-alluminio oppure ii) PCV/PVdC-Alluminio Confezione in HDPE: Flacone in HDPE bianco opaco con chiusura in polipropilene bianco opaco contenente essiccante in gel di silice.

Confezioni:

Confezioni in blister: 30 compresse rivestite con film.

Confezioni in HDPE: 30 e 90 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l. Via San Giuseppe, 102

21047 Saronno (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

AIC n. 045097058 – " 163 Mg Compresse Rivestite Con Film " 30 Compresse In Blister Pa/Al/Pvc/Al

AIC n. 045097060 – " 163 Mg Compresse Rivestite Con Film " 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al AIC n. 045097072 – " 163 Mg Compresse Rivestite Con Film " 30 Compresse In Flacone Hdpe

AIC n. 045097084 – " 163 Mg Compresse Rivestite Con Film " 90 Compresse In Flacone Hdpe

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

[Completare con i dati nazionali]

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 26/05/2018

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice