Temozolomide Sandoz 5 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Temozolomide Sandoz 5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Temozolomide Sandoz 5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Temozolomide Sandoz 5 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Temozolomide Sandoz 5 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 5 mg di temozolomide. Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 168 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida (capsula).

Le capsule rigide hanno un corpo bianco, un involucro verde e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ”. Sul corpo è stampato “5”.

Ogni capsula è lunga circa 15,8 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Temozolomide Sandoz è indicato nel trattamento di:

pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.

pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Temozolomide Sandoz deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.

Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi

Temozolomide Sandoz è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).

Fase concomitante

TMZ è somministrato per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m² per 42 giorni in associazionea radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:

• conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

• conta trombocitica ≥ 100 x 109/l

• Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ

TossicitàInterruzione di TMZaCessazione di TMZ
Conta assoluta dei neutrofili≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l< 0,5 x 109/l
Conta trombocitica≥ 10 e < 100 x 109/l< 10 x 109/l
CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito)CTC Grado 2CTC Grado 3 or 4

a: Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Fase in monoterapia

Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m² se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dose nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giomo 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia

Livello di doseDose di TMZ (mg/m²/giorno)Note
-1100Riduzione per precedente tossicità
0150Dose durante il Ciclo 1
1200Dosi durante i Cicli 2-6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

TossicitàRiduzione di TMZ di 1 livello di doseaInterruzione di TMZ
Conta assoluta dei neutrofili< 1,0 x 109/lVedere nota b
Conta trombocitica< 50 x 109/lVedere nota b
CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito)CTC Grado 3CTC Grado 4b

a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2.

b: TMZ deve essere interrotto se:

• il livello di dose -1 (100 mg/m²) provoca ancora tossicità inaccettabile

• dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione

La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m² una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L’esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La sicurezza e l’efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Temozolomide Sandoz devono essere assunte a digiuno.

Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.

Se dopo la somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni

Nel corso del trattamento con TMZ sono state riscontrate infezioni opportunistiche (quali la polmonite da

Pneumocystis jirovecii) e la riattivazione di infezioni (quali HBV e CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Polmonite da

Pneumocystis jirovecii

Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitaria è richiesta una profilassi contro la PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente

dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.

HBV

È stata riportata epatite provocata dalla riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), che in alcuni casi ha causato il decesso. È necessario consultare esperti in malattie epatiche prima dell’inizio del trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con patologia attiva). Nel corso del trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti nel modo appropriato.

Epatotossicità

In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi diverse settimane o più dopo l’ultimo trattamento con TMZ.

Neoplasie

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Terapia antiemetica

Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia

Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) o entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2.

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani (> 70 anni di età)

I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile

Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non ha prodotto alterazioni sull’assorbimento del temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33% nella Cmax e del 9% nell’area sotto la curva (AUC).

Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Sandoz deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzato da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3).

Temozolomide Sandoz non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se TMZ sia escreto nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.

Fertilità maschile

TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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TMZ ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticamento. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.

Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni:

Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Glioblastoma multiforme di prima diagnosi

La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per sistemi e organiTMZ + RT concomitante n=288*TMZ in monoterapia n=224
Infezioni ed infestazioni
Comune:Infezione, herpes simplex, infezione della ferita, faringite, candidiasi oraleInfezione, candidiasi orale
Non comune: Herpes simplex, herpes zoster, sintomi di tipo influenzale
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopeniaNeutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Non comune:Neutropenia febbrile, anemiaLinfopenia, petecchie
Patologie endocrine
Non comune:Sindrome CushingoideSindrome Cushingoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:AnoressiaAnoressia
Comune:Iperglicemia, diminuzione di pesoDiminuzione di peso
Non comune:Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di pesoIperglicemia, aumento di peso
Disturbi psichiatrici
Comune:Ansia, labilità emotiva, insonniaAnsia, depressione, labilità emotiva, insonnia
Non comune:Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioniAllucinazioni, amnesia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:CefaleaConvulsioni, cefalea
Comune:Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremoreEmiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore
Non comune:Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia perifericaEmiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali
Patologie dell’occhio
Comune:Visione confusaAlterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia
Non comune:Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhiRidotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune:Disturbi dell’uditoDisturbi dell’udito, acufene
Non comune:Otite media, acufene, iperacusia, otalgiaSordità, vertigini, otalgia
Patologie cardiache
Non comune:Palpitazione
Patologie vascolari
Comune:Emorragia, edema, edema agli arti inferioriEmorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori
Non comune:Emorragia cerebrale, ipertensioneEmbolia polmonare, edema, edema periferico
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:Dispnea, tosseDispnea, tosse
Non comune:Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasalePolmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite
Patologie gastrointestinali
Molto comune:Stipsi, nausea, vomitoStipsi, nausea, vomito
Comune:Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagiaStomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci
Non comune:Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:Rash, alopeciaRash, alopecia
Comune:Dermatite, secchezza della cute, eritema, pruritoSecchezza della cute, prurito
Non comune:Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormaleEritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:Debolezza muscolare, artralgiaDebolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Non comune:Miopatia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgiaMiopatia, mal di schiena
Patologie renali e urinarie
Comune:Urinare frequentemente, incontinenza urinariaIncontinenza urinaria
Non comune:Disuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:ImpotenzaEmorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginiti, mastodinia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:AffaticamentoAffaticamento
Comune:Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gustoReazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto
Non comune:Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazione dell’olfatto, seteAstenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali
Esami diagnostici
Comune:Aumento delle ALTAumento delle ALT
Non comune:Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST

*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.

Risultati di laboratorio

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose-limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compreso TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Glioma maligno in recidiva o progressione

Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43%) e vomito (36%). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 – 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4%.

Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione
Infezioni ed infestazioni
Raro:Infezioni opportunistiche, compresa PCP
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4)
Non comune:Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:Anoressia
Comune:Calo ponderale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:Cefalea
Comune:Sonnolenza, vertigini, parestesia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune:Vomito, nausea, stipsi
Comune:Diarrea, dolore addominale, dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:Rash, prurito, alopecia
Molto raro:Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:Affaticamento
Comune:Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore, alterazione del gusto
Molto raro:Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema

Risultati di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8% e 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giomo 21 e il Giomo 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, e di trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8% di soggetti femmine vs il 4% di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3% dei soggetti femmine vs lo 0% dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1% di soggetti femmine vs lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è statao studiato in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post-marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con TMZ nell’ambito del post-marketing*
Infezioni e infestazioni*
Non comune:infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezioni come citomegalovirus, virus dell’epatite B†
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro:prolungata pancitopenia, anemia aplastica†
Tumori benigni, maligni e non specificati
Molto raro:sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari,compresa la leucemia mieloide
Patologie endocrine*
Non comune:diabete insipido
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro:polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria†
Patologie epatobiliari*
Comune:aumento degli enzimi epatici
Non comune:iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico, insufficienza epatica†
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro:necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson

† Inclusi casi ad esito fatale

* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

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Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multiorgano e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici – Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01AX03 Meccanismo d’azione

Temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.

Efficacia e sicurezza clinica

Glioblastoma multiforme di prima diagnosi

Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n=287) o RT da sola (n=286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 – 200 mg/m2) nei Giorni 1 – 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ è stato somministrato come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57%) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22%) nel braccio TMZ + RT.

L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95% CI per HR=1,33 – 1,91) con un log- rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26% vs 10%) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT)

I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO PS=2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione erano simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

Glioma maligno in recidiva o progressione

I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performance status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29% dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67% dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19%, la mediana di sopravvivenza libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la mediana di sopravvivenza globale è stata di 5,4 mesi.

L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8%.

Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21% verso 8%, rispettivamente – chi quadrato p = 0,008) con una mediana di PFS rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La mediana di sopravvivenza per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravvissuti è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60%) che in quello della procarbazina (44%) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.

I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). La mediana dei tempi di progressione in questi endpoint è stata da 0,7 a 2,1 mesi più lunga per TMZ che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplastico ricorrente

In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46%. La mediana di PFS è stata di 5,4 mesi. La mediana di sopravvivenza globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35% (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44% con una mediana di sopravvivenza mediana da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva o il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stato studiato in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ è risultata simile agli adulti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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TMZ viene spontaneamente idrolizzato a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil- (triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino- imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC di TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4% e 23%, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbito rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo la somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8% a dimostrazione di un completo assorbimento.

Distribuzione

TMZ è caratterizzato da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10% al 20%) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.

Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC di TMZ, era circa il 30% di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.

Eliminazione

L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di

14C è la renale. In

seguito a somministrazione orale circa il 5% – 10% della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.

Popolazioni speciali

L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.

I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60%- 100% dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossico nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula: lattosio anidro,

silice colloidale anidra, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico,

acido stearico

Involucro della capsula: gelatina,

biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indaco carminio (E 132), acqua depurata

Inchiostro di stampa: gommalacca,

ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Flacone

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

Conservare le capsule nel flacone originale per proteggerle dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Bustina

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone

Flacone di vetro ambrato tipo III con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenente 5 o 20 capsule rigide.

I flaconi contengono un sacchetto essiccante. La scatola contiene un flacone.

Bustina

Bustina di poliestere/alluminio/polietilene (PET/Al/PE). Ogni bustina contiene 1 capsula rigida.

Confezione da 5 o 20 capsule rigide, in bustine individualmente sigillate. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone.

I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austria

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/10/617/001 EU/1/10/617/002 EU/1/10/617/025 EU/1/10/617/026

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 15 marzo 2010 Data dell’ultimo rinnovo: 19 novembre 2014

10.0 Data di revisione del testo

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22/04/2015

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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