Telzir 1 Fl 60 Cpr Riv 700 mg: Scheda Tecnica

Telzir 1 Fl 60 Cpr Riv 700 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Telzir 1 Fl 60 Cpr Riv 700 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Telzir 1 Fl 60 Cpr Riv 700 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Telzir 700 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 700 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 600 mg di amprenavir).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Le compresse rivestite con film di colore rosa, sono a forma di capsula, biconvesse, con impressa GXLL7 su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in poi con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1) in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Negli adulti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir. Non sono stati condotti studi comparativi nei bambini o negli adolescenti.

In pazienti pesantemente pre-trattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir.

In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sull’analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir, in quanto esso potenzia la farmacocinetica di amprenavir, e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Fosamprenavir è il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir.

A tutti i pazienti deve essere ricordata l’importanza di aderire all’intero regime di dosaggio raccomandato.

Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di Telzir più ritonavir di seguito indicati (vedere paragrafo 4.4).

Telzir compressa si somministra per via orale.

Telzir compressa può essere assunto sia con che senza cibo.

Telzir è anche disponibile in forma di sospensione orale per l’uso nei pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse e nei pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore ai 39 kg (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir sospensione orale).

Adulti

La dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir due volte al giorno.

Pazienti pediatrici dai 6 anni di età

La dose negli adulti di una compressa di Telzir da 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno può essere prescritta nei bambini con un peso corporeo di almeno 39 kg e in grado di deglutire le compresse.

Per i bambini di peso corporeo inferiore ai 39 kg, Telzir sospensione orale è l’alternativa raccomandata per una miglior accuratezza di dosaggio nei bambini sulla base del peso corporeo (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir sospensione orale).

Bambini di età inferiore ai 6 anni

Telzir in associazione con ritonavir non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 6 anni a causa della insufficienza dei dati di farmacocinetica, sicurezza e risposta antivirale (vedere paragrafo 5.2).

Anziani (oltre i 65 anni di età)

La farmacocinetica di fosamprenavir non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non può essere fatta alcuna raccomandazione in tale popolazione di pazienti.

Insufficienza renale

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Negli adulti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score: 5-6) la dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.

Negli adulti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score: 7-9) la dose raccomandata è di 450 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno. Questa dose aggiustata non è stata valutata in uno studio clinico e deriva da un’estrapolazione (vedere paragrafo 5.2). Poichè non è possibile ottenere questa dose di fosamprenavir mediante l’uso della formulazione in compresse, questi pazienti devono essere trattati con la sospensione orale di fosamprenavir.

Negli adulti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh score: 10-15): fosamprenavir deve essere usato con cautela ed ad un dosaggio ridotto di 300 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di

ritonavir una volta al giorno. Poiché non è possibile ottenere tale dosaggio con fosamprenavir usando la formulazione in compresse, questi pazienti devono essere trattati con fosamprenavir sospensione orale.

Nel complesso anche con questi aggiustamenti della dose negli adulti con insufficienza epatica, alcuni pazienti possono avere concentrazioni plasmatiche di amprenavir e/o ritonavir maggiori o minori di quanto atteso rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, a causa di una aumentata variabilità tra i pazienti (vedere paragrafo 5.2), pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e della risposta virologica.

Nessuna raccomandazione posologica può essere fatta per i bambini e gli adolescenti con insufficienza epatica dal momento che non è stato condotto alcuno studio in questi gruppi di età.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a fosamprenavir, amprenavir o ritonavir, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio alfuzosina, amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, quetiapina, chinidina, terfenadina, midazolam per via orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale vedere paragrafo 4.5), triazolam per via orale, sildenafil usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (per l’uso di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile, vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

L’uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina è controindicato a causa di un incremento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina che possono aumentare il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e propafenone (vedere paragrafo 4.5).

L’associazione di rifampicina con Telzir e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l’HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV.

Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il potenziale di sensibilità incrociata tra i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli studi pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un aumentato rischio di rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla

sulfonamide. Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con nota allergia alla sulfonamide.

Non è stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. L’impiego di dosaggi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto non è raccomandato.

Malattia epatica

Telzir con ritonavir deve essere impiegato con cautela e a dosi ridotte negli adulti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale contro l’epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione il profilo metabolico di interazione farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir. Ritonavir inibisce anche il CYP2D6 ma in un grado minore del CYP3A4. Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.

Inoltre sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato dal CYP3A4. Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o modifica l’attività di CYP3A4 può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir. Allo stesso modo la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Se non diversamente indicato, gli studi descritti di seguito sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di fosamprenavir/ritonavir (cioè 700/100 mg due volte al giorno), e le interazioni sono state esaminate alle condizioni di steady-state in cui i farmaci venivano somministrati per un periodo da 10 a 21 giorni.

Farmaci per area terapeutica InterazioniCambiamenti nella media geometrica (%)(Possibile meccanismo) Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Medicinali antiretrovirali Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa:
Efavirenz 600 mg una volta al giorno Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio
Nevirapina 200 mg due volte al giorno Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio
Etravirina (Studio condotto in 8 pazienti) Amprenavir AUC: ↑ 69% Amprenavir Cmin: ↑ 77% Amprenavir Cmax: ↑ 62% Etravirina: AUC ↔a Etravirina: Cmina Etravirina: Cmaxa a confronto basato su un controllo storico Può essere richiesta una riduzione della dose di Telzir (usando la sospensione orale).
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa:
AbacavirLamivudinaZidovudina Studio condotto con amprenavir Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio
Didanosina compressa masticabile Nessuno studio di interazione farmacologica Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa Non è necessaria alcuna separazione o modifica del dosaggio (vedere Antiacidi)
Didanosina capsula gastroresistente Nessuno studio di interazione farmacologica Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio
Tenofovir 300 mg una volta al giorno Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio
Inibitori della proteasi: secondo le attuali linee guida di trattamento non è raccomandata la duplice terapia con inibitori della proteasi
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg due volte al giorno Lopinavir: Cmax ↑ 30% Lopinavir: AUC ↑ 37% Lopinavir: Cmin ↑ 52% Amprenavir: Cmax ↓ 58% Amprenavir: AUC ↓ 63% Amprenavir: Cmin ↓ 65% Lopinavir: Cmax ↔* Lopinavir: AUC ↔* Lopinavir: Cmin ↔* *confrontato con lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg due volte al giorno L’uso concomitante non è raccomandato
Lopinavir/ritonavir 533 mg/133 mg due volte al giorno /Telzir 1400 mg due volte al giorno) Amprenavir: Cmax ↓ 13%* Amprenavir: AUC ↓ 26%* Amprenavir: Cmin ↓ 42%* *confrontato con fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg due volte al giorno (Induzione(inibizione mista CYP3A4, induzione Pgp)
IndinavirSaquinavirNelfinavir Nessuno studio di interazione farmacologica Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla dose
Atazanavir 300 mg una volta al giorno Atazanavir: Cmax ↓ 24%* Atazanavir: AUC ↓ 22%* Atazanavir: Cmin ↔* *confrontato con atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg una volta al giorno Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin Non è necessario alcun aggiustamento della dose
Antiaritmici
AmiodaroneBepridilChinidinaFlecainidePropafenone Amiodarone: ↑ atteso Bepridil: ↑ atteso Chinidina: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Flecainide: ↑ atteso Propafenone: ↑ atteso (inibizione CYP2D6 da RTV) Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come aritmie cardiache
Derivati dell’ergot
DiidroergotaminaErgotaminaErgon ovinaMetilergonovina Diidroergotamina: ↑ atteso Ergonovina: ↑ atteso Ergotamina: ↑ atteso Metilergonovina: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo periferico ed ischemia delle estremità e degli altri tessuti
Agenti della motilità gastrointestinale
Cisapride Cisapride: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come aritmie cardiache
Antistaminici (antagonisti dei recettori H1 dell’istamina)
AstemizoloTerfenadina Astemizolo: ↑ atteso Terfenadina: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come aritmie cardiache
Neurolettici
Pimozide Pimozide: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come aritmie cardiache
Infezioni Antibatterici:
Claritromicina Studio condotto con amprenavir Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV Claritromicina: moderato ↑ atteso (inibizione CYP3A4) Usare con cautela
Eritromicina Nessuno studio di interazione farmacologica Eritromicina: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Usare con cautela
Antimicobatterici:
Rifabutina 150 mg ogni altro giorno Rifabutina: Cmax ↓ 14%* Rifabutina: AUC ↔* 25-0-desacetilrifabutina: Cmax ↑ 6-volte 25-0-desacetilrifabutina: AUC (0-48) ↑ 11-volte *confrontato con rifabutina 300 mg una volta al giorno L’esposizione ad amprenavir non è cambiata confrontata con i dati storici (Induzione(inibizione mista CYP3A4) L’aumento della 25-0-desacetilrifabutina (metabolita attivo) potrebbe potenzialmente portare ad un aumento degli eventi avversi correlate alla rifabutina, soprattutto uveite. Si raccomanda un 75% di riduzione della dose standard di rifabutina (cioè a 150 mg ogni altro giorno). Un’ulteriore riduzione della dose può rendersi necessaria (vedere paragrafo 4.4)
Rifampicina 600 mg una volta al giorno (Amprenavir senza ritonavir) Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV Amprenavir: AUC ↓ 82% Significativa ↓ APV attesa (induzione CYP3A4 da rifampicina) Controindicato (vedere paragrafo 4.3). La diminuzione della AUC di amprenavir può comportare un fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza, durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando la dose degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche
Antifungini:
Ketoconazolo 200 mg una volta al giorno per 4 giorni Ketoconazolo: Cmax ↑ 25% Ketoconazolo: AUC ↑ 2,69 volte Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin: ↔ Alte dosi di ketoconazolo o itraconazolo (>200 mg/die) non sono raccomandate
Itraconazolo Nessuno studio di interazione farmacologica Itraconazolo: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV)
Antiacidi, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina, inibitori di pompa protonica
Singola dose di 30 ml di una sospensione di antiacido (equivalente a 3,6 g di idrossido di alluminio e 1,8 g di idrossido di magnesio) (Telzir 1400 mg singola dose) Amprenavir: Cmax ↓ 35% Amprenavir: AUC ↓ 18% Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ Nessun aggiustamento della dose è necessario con antiacidi, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ed inibitori di pompa protonica
Ranitidina 300 mg singola dose (Telzir 1400 mg singola dose) Amprenavir: Cmax ↓ 51% Amprenavir: AUC ↓ 30% Amprenavir: Cmin (C12h) ↔
Esomeprazolo 20 mg una volta al giorno Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ (Aumento del pH gastrico)
Anticonvulsivanti
Fenitoina 300 mg una volta al giorno Fenitoina: Cmax ↓ 20% Fenitoina: AUC ↓ 22% Fenitoina: Cmin ↓ 29% (modesta induzione CYP3A4 da FPV/RTV) Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↑ 20% Amprenavir: Cmin ↑ 19% Si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche di fenitoina vengano controllate e la dose di fenitoina venga aumentata come appropriato
FenobarbitalCarbamazepina Nessuno studio di interazione farmacologica Amprenavir: ↓ atteso (modesta induzione CYP3A4) Usare cautela (vedere paragrafo 4.4)
Lidocaina (per via sistemica) Nessuno studio di interazione farmacologica Lidocaina: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Non è raccomandato l’uso concomitante. Ciò può causare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.4)
Alofantrina Nessuno studio di interazione farmacologica Alofantrina: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Non è raccomandato l’uso concomitante. Ciò può causare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.4)
Farmaci usati nella disfunzione erettile (inibitori PDE5)
SildenafilVardenafil Nessuno studio di interazione farmacologica Inibitori PDE5: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) L’uso concomitante non è raccomandato. Ciò può comportare un aumento delle reazioni avverse associate agli inibitori PDE5 inclusa ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.4)
Steroidi per inalazione e somministrazione nasale
Fluticasone propionato 50 mcg per via intranasale 4 volte al giorno per 7 giorni (Ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno per 7 giorni) Fluticasone propionato: ↑ Livelli di cortisolo endogeno: ↓ 86% gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. È possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Non è raccomandata la somministrazione concomitante a meno che il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). In caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva della dose dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo (vedere paragrafo 4.4)
Prodotti erboristici
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) Amprenavir: ↓ attesa (induzione CYP3A4 da Erba di S. Giovanni) Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S- Giovanni non devono essere somministrate con Telzir (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir, ritonavir e dell’HIV RNA e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l’erba di S. Giovanni. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l’erba di S. Giovanni
Inibitori della HMG-COA reduttasi
Lovastatina Simvastatina Nessuno studio di interazione farmacologica Lovastatina: ↑ atteso Simvastatina: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) L’uso concomitante non è raccomandato. L’aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-COA reduttasi può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi. Si raccomanda l’impiego di prava statina o fluvastatina poiché il loro metabolismo non dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.4)
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno per 4 giorni Atorvastatina: Cmax ↑ 184% Atorvastatina: AUC ↑ 153% Atorvastatina: Cmin ↑ 73% Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔ (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Devono essere somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllando la tossicità di atorvastatina
Immunosoppressori
CiclosporinaRapamicinaTacrolimus Nessuno studio di interazione farmacologica Ciclosporina: ↑ atteso Rapamicina: ↑ atteso Tacrolimus: ↑ atteso (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi (vedere paragrafo 4.4)
Benzodiazepine
Midazolam Nessuno studio di interazione farmacologica Midazolam: ↑ atteso (3-4 colte per midazolam per via parenterale) Sulla base dei dati con altri inibitori della proteasi, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate rispetto a quando midazolam è somministrato per via orale (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) Telzir/ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir e midazolam assunto per via parenterale. Se Telzir/ritonavir viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’entità di terapia intensiva (UTI) o in condizioni similari, che assicurino un accurato monitoraggio e una gestione clinica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Devono essere considerati aggiustamenti di dosaggio per midazolam, specialmente se è somministrata più di una dose di midazolam
Antidepressivi triclici
DesipraminaNortriptilina Nessuno studio di interazione farmacologica Antidepressivi triclici: ↑ atteso (lieve inibizione CYP2D6 da RTV) Si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse degli antidepressivi triclici (vedere paragrafo 4.4)
Oppioidi
Metadone ≤ 200 mg una volta al giorno (R-) metadone: Cmax ↓ 21% (R-) metadone: AUC ↓ 18% (induzione CYP da FPV/RTV) Non ci si aspetta che la diminuzione dell'(R-) metadone (enantiomero attivo) sia clinicamente significativa. Come precauzione, i pazienti devono essere controllati per la sindrome da astinenza
Anticoagulanti orali
WarfarinAltri anticoagulanti orali Nessuno studio di interazione farmacologica Possibile ↓ o ↑ dell’effetto antitrombotico (Induzione e/o inibizione CYP2C9 da RTV) Si raccomanda un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio (vedere paragrafo 4.4)
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo0,035 mg/noretisterone 0,5 mg una volta al giorno Etinilestradiolo: Cmax ↓ 28% Etinilestradiolo: AUC ↓ 37% Noretisterone: Cmax ↓ 38% Noretisterone: AUC ↓ 34% Noretisterone: Cmin ↓ 26% (induzione CYP3A4 da FPV/RTV) Amprenavir: Cmax ↔* Amprenavir: AUC ↔* Amprenavir: Cmin ↔* *confrontato con i dati storici Ritonavir: Cmax ↑ 63% Ritonavir: AUC ↑ 45% *confrontato con i dati storici Aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche si sono verificati in alcuni soggetti Per le donne in età fertile, si raccomandano metodi di contraccezione alternativi non ormonali (vedere paragrafo 4.4)
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
Paroxetina 20 mg una volta al giorno Paroxetina: Cmax ↓ 51% Paroxetina: AUC ↓ 55% Amprenavir: Cmax ↔* Amprenavir: AUC ↔* Amprenavir: Cmin ↔* *confrontato con i dati storici Meccanismo sconosciuto Si raccomanda la titolazione della dose di paroxetina sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. I pazienti trattati con una dose stabile di paroxetina che iniziano il trattamento con Telzir e ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non esiste alcuna esperienza clinica con fosamprenavir nelle donne in gravidanza. In studi con animali esposti a concentrazioni sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC) inferiori all’esposizione terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono stati riscontrati effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicità riproduttiva non è stato pienamente determinato il potenziale degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo.

Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifichi il rischio

potenziale per il feto. Allattamento al seno

Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se amprenavir sia escreto nel latte umano. I piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir prima e dopo la nascita hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).

Si raccomanda pertanto che le madri in terapia con Telzir non allattino al seno i loro bambini. Come regola generale, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in combinazione con ritonavir sulla capacità di guidare
veicoli e usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente quando
venga presa in considerazione la capacità del paziente di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo
4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i rispettivi studi condotti sugli adulti: popolazioni di pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (APV30002, ESS100732) e pazienti già trattati con inibitori della proteasi (dosaggio due volte al giorno, APV30003). Questo si basa su dati di sicurezza da un totale di 864 pazienti esposti a fosamprenavir/ritonavir in questi tre studi.

Le reazioni avverse riportate con maggior frequenza (>5% dei soggetti adulti trattati) con la combinazione fosamprenavir/ritonavir sono state reazioni gastrointestinali (nausea, diarrea, dolore addominale e vomito) e cefalea. La maggior parte delle reazioni avverse associate alle terapie di combinazione fosamprenavir/ritonavir sono state di gravità da lieve a moderata, precoci nell’insorgenza e raramente limitanti il trattamento. Sono state anche riportate reazioni avverse più gravi come gravi eruzioni cutanee e innalzamenti delle transaminasi epatiche(vedere paragrafo Descrizioni di reazioni avverse selezionate).

Riassunto tabulare delle reazioni avverse:

Le reazioni avverse sono elencate per classificazione sistemica-organica e frequenza assoluta secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000 < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o Molto raro (< 1/10.000) o Non nota.

Le categorie di frequenza per le reazioni sotto riportate sono state definite in base agli studi clinici e ai dati successivi all’immissione in commercio.

La maggior parte delle reazioni avverse di seguito elencate sono state riportate da tre ampi studi clinici negli adulti in cui gli eventi avversi sono stati di intensità quanto meno moderata (grado 2 o più), si sono verificati in almeno l’1% dei pazienti e sono stati riportati dagli sperimentatori, come attribuibili ai farmaci impiegati nello studio.

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza
Patologie del sistema nervoso Cefalea, vertigini, parestesia orale Comune
Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune
Feci non composte, nausea, vomito, dolore addominale Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome di Stevens-Johnson Raro
Angioedema Non comune
Rash (vedere testo sotto riportato rash/reazioni cutanee) Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Comune
Esami diagnostici Aumento del colesterolo nel sangue Molto comune
Aumento dei trigliceridi nel sangue, innalzamento dell’alanina amino transferasi, innalzamento dell’aspartato amino transferasi, innalzamento della lipasi Comune

Descrizioni di reazioni avverse selezionate:

Rash/reazioni cutanee: possono verificarsi durante la terapia eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari, con o senza prurito. Il rash generalmente si risolve spontaneamente senza la necessità di sospendere il trattamento con fosamprenavir più ritonavir.

Episodi di rash grave o pericoloso per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari.. La terapia di combinazione fosamprenavir più ritonavir deve essere definitivamente sospesa in caso di rash grave o in caso di rash di intensità lieve o moderata associato con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4) potenzialmente correlate al trattamento con fosamprenavir più ritonavir e riportate con una frequenza maggiore o uguale all’1% dei pazienti adulti comprendevano: incremento delle ALT (comune), delle AST (comune), delle lipasi sieriche (comune) e dei trigliceridi (comune).

Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, comprendente la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Iperglicemia: in pazienti trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete mellito (vedere paragrafo 4.4).

Rabdomiolisi: sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi in corso di trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici/altre popolazioni:

Bambini e adolescenti: il profilo delle reazioni avverse nei bambini e adolescenti è basato su dati integrati di sicurezza provenienti da due studi (APV29005 e APV20003) nei quali 126 soggetti con infezione da HIV-1, di età compresa tra i 2 e i 18 anni venivano trattati con fosamprenavir più ritonavir insieme ad una terapia di associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (vedere paragrafo 5.1 per informazioni sui regimi posologici applicati per ciascun gruppo di età). Il 70% dei soggetti è stato esposto per più di 48 settimane. Globalmente il profilo di sicurezza in questi 126 bambini ed adolescenti era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Le reazioni avverse correlate al farmaco sono state più comuni nello studio APV20003 (55%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir una volta al giorno in confronto allo studio APV29005 (39%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno.

Pazienti emofilici: sono stati riportati casi di incrementi spontanei del tempo di sanguinamento in pazienti con emofilia trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir. Non è noto se amprenavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenziare eventuale tossicità (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E07

Meccanismo d’azione:

L’attività antivirale in vitro osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in tracce. Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.

La somministrazione di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno determina concentrazioni plasmatiche di amprenavir (dati provenienti dallo studio APV30003 nei pazienti già trattati con antiretrovirali) che portano a rapporti mediani aggiustati per il legame proteico di Cmin/IC50 e Cmin/IC95 rispettivamente di 21,7 (intervallo 1,19-240) e di 3,21 (intervallo 0,26 – 30,0).

Attività antivirale in vitro :

L’attività antivirale in vitro di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti del sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC50) era compresa in un intervallo tra 0,012 e 0,08 mcM nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41 mcM nelle cellule con infezione cronica (1mcM = 0,50 mcg/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività contro l’HIV-1 in vitro di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.

Resistenza:

In vivo:

a) pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (ART) o naïve ai PI

Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir sono stati valutati vari regimi con o senza la co-somministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V. Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Quando i pazienti naïve alla ART sono stati trattati con dosaggi attualmente autorizzati di fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732, 16 pazienti su 434 soggetti naïve alla ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno dei tre isolati: K20K/R, I54I/L e I93I/L rispettivamente.

L’analisi genotipica degli isolati di 13 pazienti pediatrici su 14 che mostravano fallimento virologico tra 59 pazienti arruolati naïve ai PI, ha dimostrato meccanismi di resistenza simili a quelli osservati negli adulti. b) Pazienti già trattati con PI

Amprenavir:

Negli studi con pazienti già trattati con PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno nello sub studio A e B con 80 e 37 pazienti rispettivamente) nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir:

Negli studi con pazienti già trattati con PI, APV30003 e la sua estensione APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni a 96 settimane: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V e L90M.

Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 67 pazienti già trattati con PI, sono stati trattati con fosamprenavir / ritonavir e su 22 isolati genotipizzati per fallimento virologico, sono stati identificati nove pazienti con mutazioni della proteasi emergenti durante il trattamento. I profili delle mutazioni erano simili a quelli descritti per gli adulti già trattati con PI, trattati con fosamprenavir / ritonavir.

Attività antivirale in base alla resistenza genotipica/fenotipica:

Test di resistenza genotipica:

Il sistema di interpretazione del genotipo può essere usato per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza fenotipica a fosamprenavir più ritonavir così come ad una ridotta probabilità di risposta virologica (resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di un pattern di mutazioni sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione nell’analizzare i risultati del test di resistenza.

Test di resistenza fenotipica:

Il sistema di interpretazione del fenotipo, clinicamente convalidato, può essere usato, in associazione con i dati genotipici, per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati dei test di resistenza.

Esperienza clinica:

L’esperienza clinica con fosamprenavir potenziato con ritonavir è basata principalmente su due studi in aperto uno in pazienti naïve agli antiretrovirali (studio ESS100732) e uno studio in pazienti già trattati con antiretrovirali (studio APV 30003). Entrambi questi studi hanno confrontato fosamprenavir/ritonavir con lopinavir/ritonavir.

Pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve):

In uno studio randomizzato condotto in aperto (ESS100732 – KLEAN) nei pazienti naïve agli antiretrovirali, fosamprenavir (700 mg) somministrato in concomitanza con una bassa dose di ritonavir (100 mg), in un regime posologico di due volte al giorno che include l’associazione abacavir /lamivudina (600 mg / 300 mg) come associazione a dose fissa con una compressa una volta al giorno, ha mostrato un’efficacia simile oltre le 48 settimane a lopinavir /ritonavir (400 mg / 100 mg) somministrati due volte al giorno in combinazione con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una volta al giorno).

La non inferiorità tra fosamprenavir somministrato in concomitanza con ritonavir e lopinavir / ritonavir è stata dimostrata sulla base della quota di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml a 48 settimane (endpoint primario). Nell’analisi del tempo di riduzione della risposta virologica (TLOVR) per la popolazione ITT (E) la quota di pazienti che hanno raggiunto livelli inferiori a 400 copie/ml è stata del 73% (315 / 434) nel gruppo fosamprenavir più ritonavir in confronto al 71% (317 / 444) dei pazienti trattati con lopinavir / ritonavir, con un intervallo di confidenza del 95% della differenza di [-4,84%; 7;05%].

Gli outcome di efficacia per sottogruppi sono descritti nella tabella seguente.

Tabella 1 Outcome di efficacia alla settimana 48 nello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID(n=434) LPV/RTV 400 mg/100 mg BID(n=444)
Popolazione ITT-E TLOVR analisi Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml
Tutti i soggetti 72,5% 71,4%
Baseline HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml 69,5% (n=197) 69,4% (n=209)
Baseline HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml 75,1% (n=237) 73,2% (n=235)
Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml
Tutti i soggetti 66% 65%
Baseline HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml 67% (n=197) 64% (n=209)
Baseline HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml 65% (n=237) 66% (n=235)
Cambiamento della mediana dal baseline in cellule CD4 (cell./mcl)
Analisi osservate ITT-E 176 (n=323) 191 (n=336)

Dopo il completamento del periodo di trattamento di 48 settimane, i soggetti dei centri canadesi ed europei erano eleggibili a partecipare ad un’estensione dello studio a 144 settimane mantenendo il proprio regime di trattamento dell’originale randomizzazione. Solo il 22% della popolazione originale dello studio KLEAN è stata arruolata nell’estensione dello studio. Gli outcome di efficacia sono descritti nella tabella di seguito.

Tabella 2 Outcome di efficacia alla settimana 96 e 144 nell’estensione dello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n=195) LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=91)
Popolazione ITT (Ext) TLOVR analisi Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml
Settimana 96 93% 87%
Settimana 144 83% 70%
Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml
Settimana 96 85% 75%
Settimana 144 73% 60%
ITT (Ext) analisi osservata Cambiamento della mediana dal baseline in cellule CD4 (cell./mcl)
Settimana 96 292 (n=100) 285 (n=84)
Settimana 144 300 (n=87) 335 (n=66)

Pazienti adulti già trattati con terapia antiretrovirale:

Nello studio randomizzato in aperto (APV30003) sui pazienti già trattati (con due o meno inibitori della proteasi, PI) in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg / 100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno) non ha dimostrato la non inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir, per quanto riguarda la soppressione virologica misurata come l’area media sotto la curva meno il valore al baseline (AAUCMB) dell’ HIV-1 RNA plasmatico, oltre le 48 settimane (end point primario). I risultati erano quindi in favore del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.

Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un inibitore della proteasi. Tale fallimento veniva indicato dall’ HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di sotto di 1.000 copie/ml dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’iniziale soppressione dell’HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori > a 1.000 copie/ml. Tuttavia, solo il 65% dei pazienti erano in trattamento con un PI al momento dell’ingresso nello studio.

La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di trattamento antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (79% aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (64% aveva ricevuto >3 NRTI in precedenza). Le durate mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza) e di 130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza).

Le AAUCMB medie (log10 c/ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane (end-point primario) e altri outcomes di efficacia per sottogruppi sono descritte nelle tabelle qui di seguito:

Tabella 3 Outcome di efficacia alla settimana 48 nella popolazione ITT(E) dello studio APV30003 (ART- Pazienti già trattati)

FPV/RTV BID (N=107) LPV/RTV BID (N=103)
AAUCMB analisi osservata Media (n) Media (n)
Tutti i pazienti -1,53 (105) -1,76 (103)
1000 – 10.000 copie/ml -1,53 (41) -1,43 (43)
> 10.000 – 100.000 copie/ml -1,59 (45) -1,81 (46)
> 100.000 copie/ml -1.38 (19) -2,61 (14)
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID AAUCMB diff media (97,5% CI)
Tutti i pazienti 0,244 (-0,047, 0,536)
1000 – 10.000 copie/ml -0,104 (-0,550, 0,342)
> 10.000 – 100.000 copie/ml 0,216 (-0,213, 0,664)
> 100.000 copie/ml 1,232 (0,512, 1,952)
AAUCMB analisi osservata Media (n) Media (n)
Tutti i pazienti -1,53 (105) -1,76 (103)
Conta CD4- <50 -1,28 (7) -2,45 (8)
≥ 50 -1,55 (98) -1,70 (95)
< 200 -1,68 (32) -2,07 (38)
≥ 200 -1,46 (73) -1,58 (65)
GSS to OBT1 0 -1,42 (8) -1,91 (4)
1 -1,30 (35) -1,59 (23)
≥ 2 -1,68 (62) -1,80 (76)
Tutti i pazienti, RD=F analisi² N (%) N (%)
Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ml 49 (46%) 52 (50%)
Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ml 62 (58%) 63 (61%)
Soggetti con una modifica dal baseline > 1 log10 nell’HIV-1 RNA plasmatico 62 % (58%) 71 (69%)
Modifica dal baseline nelle cellule CD4 (cell./mcl) Mediana (n) Mediana (n)
Tutti i pazienti 81 (79) 91 (85)

Legenda:1GSS a OBT: Genotypic Sensitivity Score a Optimised Background. GSS è stato ricavato usando le lineeguida ANRS 2007. ² RD=F: Rebounddiscontinuation uguale a failure analisi che equivale a TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir con ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID – Lopinavir / ritonavir due volte al giorno.

Tabella 4. AAUCMB alla settimana 48 dal genotypic sensitivity score in OBT e resistenza al baseline a FPV/RTV

Settimana 48 AAUCMB (n)
Genotypic Sensitivity Score in OBT Tutti i soggetti Sensibile a FPV/RTV < 4 mutazioni dal punteggio Resistant to FPV/RTV ≥ 4 mutazioni dal punteggio
0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4)
1 -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6)
≥ 2 -1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6)
Tutti i soggetti -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16)

Come mostrato nella tabella soprastante vi erano solo 16 pazienti che al baseline avevano il virus resistente a FPV/RTV secondo il punteggio ANRS. I dati provenienti da questo piccolo numero ultreriormente analizzati dal GSS devono essere interpretati con cautela.

Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti pesantemente pretrattati.

Bambini e adolescenti sopra i sei anni:

L’associazione con NRTIs di fosamprenavir compresse e sospensione orale più ritonavir è stata valutata su bambini e adolescenti sia naїve che già trattati. Il beneficio in questo gruppo di età è stato dimostrato soprattutto grazie allo studio APV29005, uno studio di 48 settimane, in aperto, che valuta i profili di farmacocinetica, di sicurezza e di attività antivirale di fosamprenavir più ritonavir in duplice somministrazione giornaliera, su pazienti di età compresa tra i 2 e i 18 anni, sia già trattati che naїve alla terapia con inibitori delle proteasi HIV 1. Di seguito sono illustrati i risultati fino a 24 settimane di trattamento.

Con lo studio APV29005 sono stati arruolati 25 pazienti di età compresa tra i 6 e gli 11 anni (la maggioranza dei quali erano stati trattati con fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno o con il regime in compresse previsto per gli adulti), e 29 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (la maggior parte dei quali erano stati trattati con il regime in compresse previsto per gli adulti). Complessivamente, 27 (50%) erano PI-naïve, 9 dei quali erano ART naïve, e 27 (50%) erano già trattati con PI. Precedentemente, l’esposizione agli NRTI è stata estensiva, con una durata mediana di 421 e 389 settimane nei pazienti PI naïve edin quelli già trattati, rispettivamente. La durata mediana della precedente esposizione ai PI è stata di 239 settimane. Complessivamente, i pazienti arruolati avevano una mediana di 4,6 HIV-1 RNA log 10 copie/ml (il 33% dei quali aveva più di 100.000 copie/ml come valore basale) ed una mediana % delle cellule CD4+ del 18% (37% dei quali aveva una % del CD4+ basale inferiore del 15%).

Nelle 24 settimane di terapia, il 70% (19/27) dei pazienti PI naїve ed il 56% (15/27) dei pazienti già trattati con PI ha raggiunto e mantenuto una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 400 copie/ml (ITT(E), TLOVR). Nella popolazione ITT(E) (Observed analysis) alla settimana 24 la mediana % della conta delle cellule CD4+ è incrementata dell’8% nei pazienti PI-naїve e del 4% nei pazienti già trattati con PI.

Questi dati sono stati ulteriormente convalidati dallo studio di supporto APV20003; tuttavia in questo studio è stato usato un regime posologico diverso rispetto a quello dello studio APV29005.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Dopo somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’epitelio intestinale.

Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir a seguito della somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.

Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno prodotto valori di AUC¥ plasmatici di amprenavir equivalenti; Telzir, come sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14% in confronto a quella ottenuta con la formulazione in

compresse. Assorbimento

Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di fosamprenavir sono in generale inferiori all’1% rispetto a quelli osservati per amprenavir. La biodisponibilità assoluta di fosamprenavir nell’uomo non è stata stabilita.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30% più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28% più alti.

La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’AUC plasmatica di amprenavir di circa 2 volte e la Ct,ss da 4 a 6 volte in confronto ai valori ottenuti quando fosamprenavir viene somministrato da solo.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08 (5,38 – 6,86) mg/ml allo steady state del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione. La media della concentrazione plasmatica minima di amprenavir allo steady state (Cmin) è stata di 2,12 (1,77 – 2,54) mg/ml e l’AUC0-tau è stata di 39,6 (34,5 – 45,3) ora*mg/ml.

Fosamprenavir in compresse somministrato a stomaco pieno (pasto standard ad elevato contenuto di grassi: 967 Kcal, 67 grammi di grasso, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati) non ha alterato la farmacocinetica plasmatica di amprenavir (Cmax, Tmax o AUC0-¥) in confronto alla somministrazione della medesima formulazione a digiuno. Telzir compresse può essere preso senza tenere conto dell’assunzione di cibo.

La somministrazione contemporanea di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa

430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un libero passaggio di amprenavir nei i tessuti dalla circolazione sistemica. Questo valore è diminuito di circa il 40% quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, molto probabilmente a causa dell’aumento della biodisponibilità di amprenavir.

In studi in vitro amprenavir è per il 90% circa legato alle proteine. Esso è legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) e all’albumina, ma ha una maggior affinità per AAG. Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del principio attivo nel plasma, tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata.

Il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile nell’uomo. Sembra che amprenavir passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.

Biotrasformazione

Fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico

poichè è assorbito attraverso l’epitelio intestinale in seguito a somministrazione orale. Amprenavir è principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella dell’enzima citocromo P450 3A4. Il metabolismo di amprenavir è inibito da ritonavir attraverso l’inibizione del CYP3A4 comportando un incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Inoltre amprenavir è anche un inibitore dell’enzima CYP3A4 anche se in grado minore rispetto a ritonavir. Pertanto i medicinali che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Telzir più ritonavir (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Eliminazione

Dopo somministrazione di Telzir, l’emivita plasmatica di amprenavir è 7,7 ore. Quando Telzir viene somministrato con ritonavir, l’emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.

La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci. I metaboliti costituiscono circa il 14% e circa il 75% della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Speciali categorie di pazienti

Bambini

In uno studio clinico di farmacocinetica di fosamprenavir su pazienti pediatrici, 8 soggetti di età compresa tra i 12 ed i 18 anni hanno ricevuto il regime standard per gli adulti di fosamprenavir in compresse alla dose di 700 mg due volte al giorno (con ritonavir 100 mg due volte al giorno). In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni avevano livelli plasmatici più bassi del 20% di APV AUC (0-24), valori di Cmax inferiori del 23% e di Cmin minori del 20%. I bambini dai 6 agli 11 anni di età (n=9) che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno avevano valori di AUC maggiori del 26% (0-24) e valori similari di Cmax e Cmin, quando confrontati con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir /ritonavir 700/100 mg due volte al giorno.

Lo studio clinico APV20002 è uno studio a 48 settimane, di Fase II, in aperto, disegnato al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di fosamprenavir, con e senza ritonavir, su pazienti pediatrici di età compresa da 4 settimane a meno di 2 anni. In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, un sottogruppo di 5 pazienti pediatrici di età compresa dai 6 mesi a meno di 24 mesi che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg due volte al giorno, ha dimostrato che, nonostante un incremento delle dosi di fosamprenavir e ritonavir di circa 5 volte su base mg/kg, nei pazienti pediatrici l’AUC (0-t) di amprenavir nel plasma era inferiore del 48% circa, la Cmax inferiore del 26%, e la Ct inferiore del 29%.

Nessuna raccomandazione di dosaggio può essere fatta per pazienti molto giovani (bambini di età

inferiore ai 2 anni) e l’associazione di Telzir/ritonavir non è raccomandata per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati. Meno del 1% della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante; pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e ritonavir

dovrebbe essere minima. Insufficienza epatica

Fosamprenavir è convertito in amprenavir nell’uomo. La via principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico.

La farmacocinetica plasmatica di amprenavir è stata valutata in uno studio a dosi ripetute di 14 giorni in soggetti adulti con infezione da HIV-1 con insufficienza epatica lieve, moderata o grave trattati con fosamprenavir più ritonavir in confronto a soggetti di controllo con funzionalità epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score: 5-6) il regime posologico di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con una frequenza di dosaggio ridotta di ritonavir 100 mg una volta al giorno ha comportato una Cmax (17%) plasmatica di amprenavir leggermente più alta, una AUC plasmatica di amprenavir (0-12) (22%) leggermente più alta, valori plasmatici totali di C12 di amprenavir simili e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa il 117% maggiori in confronto ai soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir/ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.

In soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score: 7-9), una dose ridotta di fosamprenavir 450 mg due volte al giorno con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir 100 mg una volta al giorno, ci si attende che produca Cmax e AUC (0-12) plasmatiche di amprenavir simili, ma valori plasmatici totali di C12 di amprenavir di circa il 35% più bassi e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa l’88% più alti rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno. Le esposizioni attese si basano su un’estrapolazione dai dati osservati dopo somministrazione di fosamprenavir 300 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in soggetti con insufficienza epatica moderata.

In soggetti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh score: 10-13) una dose ridotta di fosamprenavir 300 mg due volte al giorno con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir 100 mg una volta al giorno, ha prodotto una Cmax plasmatica di amprenavir più bassa del 19%, una AUC (0-12) più bassa del 23% e valori di C12 più bassi del 38% ma valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato simili ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.

Nonostante la riduzione della frequenza di dosaggio di ritonavir, i soggetti con grave insufficienza epatica hanno avuto una Cmax di ritonavir più alta del 64%, una AUC (0-24) di ritonavir più alta del 40% e una C12 di ritonavir più alta del 38% rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.

Fosamprenavir con ritonavir è stato generalmente ben tollerato nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave e tali regimi hanno avuto profili di eventi avversi e di parametri clinici di laboratorio simili a quelli riscontrati nei precedenti studi in soggetti con infezione da HIV-1 con funzionalità epatica normale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell’uomo.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva alterazioni

gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da non conformate a liquide) cambiamenti a livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria). La tossicità non peggiorava quando animali più giovani venivano trattati in confronto ad animali adulti, anche se i dati erano indicativi di una aumentata risposta alla dose.

Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir nei ratti, la fertilità maschile non è stata influenzata mentre nelle femmine erano ridotti il peso dell’utero in gravidanza, il numero dei corpi lutei ovarici e i siti di impianto uterino. Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia aumentava il numero degli aborti. Nei conigli l’esposizione sistemica a livelli di dosaggio elevati è stata solo di 0,3 volte l’esposizione umana alla dose massima clinica e pertanto gli effetti tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati. Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione nello sviluppo fisico e funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole risultava ridotta. Inoltre veniva diminuito il numero dei siti di impianto per figliolata e si osservava un prolungamento del periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva accoppiata.

Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in vivo.

In studi di cancerogenesi a lungo termine con fasamprenavir nei topi e nei ratti vi sono stati aumenti negli adenomi epatocellulari e nei carcinomi epatocellulari nel topo a livelli di esposizione equivalenti da 0,1 a 0,3 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir due volte al giorno, e aumenti negli adenomi epatocellulari e negli adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti a livelli di esposizione pari da 0,3 a 0,6 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Il significato di queste osservazioni a livello epatocellulare nei roditori per l’uomo è incerto; tuttavia non vi è evidenza, dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative. Studi a dose ripetuta di fosamprenavir nei ratti hanno prodotto effetti suggestivi di induzione degli enzimi epatici, che predispone i ratti a neoplasie della tiroide. Il potenziale oncogeno nei confronti della tiroide è considerato essere specie-specifico. La rilevanza clinica di tali osservazioni è sconosciuta. Solo nel ratto vi è stato un aumento dell’iperplasia cellulare interstiziale nei maschi a livelli di esposizioni equivalenti a 0,5 volte quelli raggiunti nell’uomo, e un aumento negli adenocarcinomi endometriali uterini nelle femmine a livelli di esposizioni equivalenti a 1,1 volte quelli raggiunti nell’uomo. L’incidenza di rilevamenti endometriali è risultata leggermente aumentata durante i controlli concomitanti ma entro il range di base nelle femmine di ratto. La rilevanza degli adenocarcinomi endometriali uterini per l’uomo non è certa; tuttavia non vi è evidenza dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Povidone K30

Magnesio stearato Silice colloidale anidra

Involucro della compressa: Ipromellosa

Titanio diossido (E171) Glicerolo triacetato

Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi di polietilene ad alta densità muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene contenenti 60 compresse.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex TW8 9GS

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/04/282/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 12 Luglio 2004 Data di rinnovo: 15 Maggio 2009

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Telzir – 1 fl 60 Cpr Riv 700 mg (Fosamprenavir Sale Di Calcio)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Prontuario terapeutico regionale, BT ATC: J05AE07 AIC: 036475010 Prezzo: 500,92 Ditta: Viiv Healthcare Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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