Steglatro: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Steglatro

Caratteristiche del Prodotto

Steglatro: ultimo aggiornamento pagina: 20/10/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Pubblicità

Steglatro 5 mg compresse rivestite con film Steglatro 15 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Steglatro 5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico).

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa contiene 28 mg di lattosio (come monoidrato).

Steglatro 15 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 15 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico).

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa contiene 85 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film (compressa). Steglatro 5 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore rosa, di dimensioni 6,4 x 6,6 mm, di forma triangolare, con

impresso “701” su un lato e lisce sull’altro.

Steglatro 15 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore rosso, di dimensioni 9,0 x 9,4 mm, di forma triangolare, con impresso “702” su un lato e lisce sull’altro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Steglatro è indicato in pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico:

come monoterapia in pazienti per i quali l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni.

in aggiunta ad altri medicinali usati per il trattamento del diabete.

(Per i risultati degli studi relativi alle associazioni e agli effetti sul controllo glicemico, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.)

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

La dose iniziale raccomandata di ertugliflozin è di 5 mg una volta al giorno. Nei pazienti che tollerano ertugliflozin 5 mg una volta al giorno e che necessitano di controllo glicemico addizionale, la dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno.

Quando ertugliflozin viene usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell’insulina, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 4.8).

Nei pazienti con deplezione volemica, si raccomanda la correzione di questa condizione prima dell’inizio della terapia con ertugliflozin (vedere paragrafo 4.4).

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. I pazienti non devono assumere due dosi di Steglatro nello stesso giorno.

Popolazioni speciali

Danno renale

Si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima dell’inizio della terapia con Steglatro e in seguito periodicamente (vedere paragrafo 4.4).

L’inizio della terapia con questo medicinale non è raccomandato in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl inferiore a 60 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

La terapia con Steglatro deve essere interrotta in caso di eGFR costantemente inferiore a 45 mL/min/1,73 m2 o CrCl costantemente inferiore a 45 mL/min.

Steglatro non deve essere usato in pazienti con danno renale severo, con malattia renale allo stadio terminale (ESRD, End Stage Renal Disease) o dializzati, poiché non è ritenuto efficace in tali pazienti.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ertugliflozin in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Ertugliflozin non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa, pertanto l’uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Anziani (età ≥ 65 anni)

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di ertugliflozin in base all’età. Occorre tenere in considerazione la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). L’esperienza con Steglatro in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ertugliflozin nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Steglatro deve essere assunto per via orale una volta al giorno, al mattino, con o senza cibo. In caso di difficoltà a deglutire, la compressa può essere rotta o frantumata poiché si tratta di una formulazione a rilascio immediato.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Generali

Steglatro non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Ipotensione/Deplezione volemica

Ertugliflozin causa diuresi osmotica, che può determinare una riduzione del volume intravascolare. Pertanto, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Steglatro (vedere paragrafo 4.8), in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa (eGFR inferiore a

60 mL/min/1,73 m2 o CrCl inferiore a 60 mL/min), in pazienti anziani (≥ 65 anni), in pazienti in

terapia con diuretici o in pazienti con anamnesi di ipotensione in terapia con antipertensivi. Prima di iniziare la terapia con Steglatro, occorre valutare lo stato volemico e correggerlo se indicato. Dopo l’inizio della terapia, è necessario un monitoraggio per segni e sintomi.

A causa del suo meccanismo di azione, ertugliflozin induce diuresi osmotica, aumenti della creatinina sierica e diminuzioni dell’eGFR. Gli aumenti della creatinina sierica e le diminuzioni dell’eGFR sono risultate maggiori in pazienti con danno renale moderato (vedere paragrafo 4.8).

In caso di condizioni che possono determinare perdita di liquidi (ad es., patologie gastrointestinali), in pazienti che ricevono ertugliflozin si raccomanda un attento monitoraggio dello stato volemico (ad es., esame fisico, misurazione della pressione arteriosa, esami di laboratorio tra cui ematocrito) e degli elettroliti. Deve essere presa in considerazione un’interruzione temporanea del trattamento con ertugliflozin fino alla correzione della perdita di liquidi.

Chetoacidosi diabetica

Rari casi di DKA, inclusi casi potenzialmente pericolosi per la vita e casi fatali, sono stati riportati in studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio in pazienti trattati con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) e casi sono stati riportati in studi clinici con ertugliflozin. In alcuni casi, la presentazione della condizione è stata atipica, associata solo ad un moderato aumento dei valori glicemici, al di sotto di 14 mmol/L (250 mg/dL). Non è noto se è più probabile che la DKA si verifichi con dosi più elevate di ertugliflozin.

Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere immediatamente valutati per chetoacidosi, a prescindere dal livello di glicemia.

Il trattamento con ertugliflozin deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta o è diagnosticata la DKA.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per interventi di chirurgia maggiore o gravi patologie acute. In entrambi i casi, il trattamento con ertugliflozin può essere ripreso dopo la stabilizzazione delle condizioni del paziente.

Prima di iniziare il trattamento con ertugliflozin, si devono prendere in considerazione i fattori nell’anamnesi del paziente che possono predisporlo alla chetoacidosi.

I pazienti potenzialmente esposti a un rischio più elevato di DKA includono pazienti che presentano una bassa riserva funzionale di cellule beta (ad es., pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell’adulto [LADA, Latent Autoimmune Diabetes In Adults], oppure pazienti con anamnesi di pancreatite), pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti.

La ripresa del trattamento con inibitori del SGLT2 in pazienti con anamnesi di DKA in corso di trattamento con inibitori del SGLT2 non è raccomandata, a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto.

La sicurezza e l’efficacia di ertugliflozin in pazienti con diabete di tipo 1 non sono state stabilite, pertanto ertugliflozin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la DKA si verifica con frequenza comune nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 trattati con inibitori del SGLT2.

Amputazioni a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine condotti con un altro inibitore del SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare ai pazienti di eseguire regolarmente una cura preventiva del piede.

Danno della funzionalità renale

L’efficacia di ertugliflozin dipende dalla funzionalità renale: risulta infatti ridotta in pazienti con danno renale moderato e probabilmente assente nei pazienti con danno renale severo (vedere paragrafo 4.2).

La terapia con Steglatro non deve essere iniziata in pazienti con eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl inferiore a 60 mL/min. La terapia con Steglatro deve essere interrotta in caso di eGFR costantemente inferiore a 45 mL/min/1,73 m2 o CrCl costantemente inferiore a 45 mL/min, a causa della riduzione dell’efficacia.

Il monitoraggio della funzionalità renale è raccomandato come segue:

Prima dell’inizio della terapia con ertugliflozin e periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Con maggiore frequenza in pazienti con eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl inferiore a 60 mL/min.

Ipoglicemia in caso di uso concomitante di insulina e secretagoghi dell’insulina

Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o con un secretagogo dell’insulina, che notoriamente causano ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per minimizzare il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con ertugliflozin (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Infezioni micotiche genitali

Ertugliflozin aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. In studi clinici con inibitori del SGLT2, pazienti con anamnesi di infezioni micotiche genitali e maschi non circoncisi avevano maggiori probabilità di sviluppare infezioni micotiche genitali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere appropriatamente monitorati e trattati.

Infezioni del tratto urinario

L’escrezione urinaria di glucosio può essere associata a un aumentato rischio di infezioni del tratto urinario. L’incidenza delle infezioni del tratto urinario non ha evidenziato differenze rilevanti tra i gruppi di ertugliflozin 5 mg e 15 mg (4,0% e 4,1%) e il gruppo placebo (3,9%). La maggior parte degli eventi è stata di entità lieve o moderata e non sono stati riportati casi gravi. Deve essere presa in considerazione un’interruzione temporanea di ertugliflozin durante il trattamento di pielonefrite o urosepsi.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di deplezione volemica. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con ertugliflozin hanno manifestato un’incidenza più elevata di reazioni avverse correlate a deplezione volemica rispetto ai pazienti di età inferiore. Si ritiene che ertugliflozin abbia una minore efficacia nei pazienti anziani con danno renale (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Insufficienza cardiaca

L’esperienza in soggetti di classe NYHA (New York Heart Association) I e II è limitata, e non vi è esperienza negli studi clinici con ertugliflozin su soggetti in classe NYHA III e IV.

Analisi delle urine

A causa del suo meccanismo d’azione, i pazienti che assumono Steglatro risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi.

Interferenza con l’analisi dell’1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi dell’1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni dell’1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico in pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Ertugliflozin può sommarsi all’effetto diuretico dei diuretici e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Insulina e secretagoghi dell’insulina

L’insulina e i secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o un secretagogo dell’insulina. Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con ertugliflozin (vedere

paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di ertugliflozin

Il principale meccanismo di clearance di ertugliflozin è il metabolismo mediato da UGT1A9 e UGT2B7.

Studi d’interazione condotti in soggetti sani, usando un disegno a dose singola, suggeriscono che la farmacocinetica di ertugliflozin non è alterata da sitagliptin, metformina, glimepiride o simvastatina.

La somministrazione di dosi multiple di rifampicina (un induttore di UGT e CYP) riduce l’AUC e la Cmax di ertugliflozin rispettivamente del 39% e del 15%. Tale diminuzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

L’impatto degli inibitori di UGT sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato studiato dal punto di vista clinico, ma un potenziale aumento dell’esposizione ad ertugliflozin a causa dell’inibizione di UGT non è considerato clinicamente rilevante.

Effetti di ertugliflozin sulla farmacocinetica di altri medicinali

Studi d’interazione condotti su volontari sani suggeriscono che ertugliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di sitagliptin, metformina e glimepiride.

La co-somministrazione di simvastatina con ertugliflozin ha determinato un aumento della AUC e della Cmax di simvastatina pari rispettivamente al 24% e al 19% e un aumento della AUC e della Cmax di simvastatina acida pari rispettivamente al 30% e al 16%. Il meccanismo di questi piccoli aumenti di simvastatina e di simvastatina acida non è noto e non viene attuato attraverso l’inibizione degli OATP da parte di ertugliflozin. Questi aumenti non sono considerati clinicamente rilevanti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

I dati sull’uso di ertugliflozin in donne in gravidanza sono limitati. In base ai risultati ottenuti negli studi su animali, ertugliflozin può influenzare lo sviluppo e la maturazione renale (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Steglatro non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di ertugliflozin nel latte umano, sugli effetti nel lattante allattato con latte materno o sulla produzione di latte. Nel ratto ertugliflozin è presente nel latte durante l’allattamento e determina effetti sulla prole allattata. Sono stati osservati effetti farmacologicamente mediati su ratti giovani (vedere paragrafo 5.3). Poiché nell’uomo la maturazione renale avviene nell’utero e durante i primi 2 anni di vita, quando è possibile che il lattante sia esposto al latte materno, non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. Steglatro non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di ertugliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. Negli studi su animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Ertugliflozin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando Steglatro è usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell’insulina e dell’elevato rischio di reazioni avverse correlate alla deplezione volemica, quali capogiri posturali (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Studi controllati con placebo su Steglatro 5 mg e 15 mg

La valutazione primaria della sicurezza è stata condotta su tre studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo. Ertugliflozin è stato usato come monoterapia in uno studio e come terapia aggiuntiva in due studi (vedere paragrafo 5.1). Questi dati riflettono l’esposizione di 1.029 pazienti a ertugliflozin con una durata media dell’esposizione di circa 25 settimane. I pazienti hanno ricevuto ertugliflozin 5 mg (N = 519), ertugliflozin 15 mg (N = 510) o placebo (N = 515) una volta al giorno.

Le reazioni avverse riportate più comunemente nel programma clinico sono state infezioni micotiche vulvovaginali e altre infezioni micotiche dei genitali femminili. Chetoacidosi diabetica grave si è verificata raramente. Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” per le frequenze e vedere paragrafo 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate di seguito sono riportate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000,

< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi
Frequenza
Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Molto comune
Comune
Infezione micotica vulvovaginale e altre infezioni micotiche dei genitali femminili*,†
Balanite da candida e altre infezioni micotiche dei genitali maschili*,†
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune
Raro
Ipoglicemia*,†
Chetoacidosi diabetica*,†
Patologie vascolari
ComuneDeplezione volemica*,†
Patologie renali e urinarie
Comune
Non comune
Minzione aumentata
Disuria, Aumento della creatininemia/Riduzione della velocità di filtrazione glomerulare
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
ComunePrurito vulvovaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
ComuneSete§
Esami diagnostici
ComuneVariazione dei valori dei lipidi sierici, Aumento dell’emoglobina**, Aumento dell’azotemia (BUN, Blood Urea Nitrogen)¶¶

* Vedere paragrafo 4.4.

† Vedere i sottoparagrafi di seguito per ulteriori informazioni.

‡ Include: pollachiuria, urgenza minzionale, poliuria, aumento della diuresi e nicturia.

§ Include: sete e polidipsia.

¶ Le variazioni percentuali medie dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, C-LDL 5,8% e 8,4% vs. 3,2%; colesterolo totale 2,8% e 5,7% vs. 1,1%; per C-HDL 6,2% e 7,6% vs. 1,9%. Le variazioni

percentuali mediane dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, trigliceridi -3,9% e -1,7% vs. 4,5%,

**La percentuale dei soggetti con almeno 1 aumento dell’emoglobina > 2,0 g/dL è stata più elevata nei gruppi ertugliflozin 5 mg e 15 mg (rispettivamente 4,7% e 4,1%) rispetto al gruppo placebo (0,6%).

¶¶La percentuale di soggetti che ha manifestato un aumento dei valori di BUN ≥ 50% e un valore > il limite superiore dei valori normali (ULN) è stata numericamente più elevata nel gruppo ertugliflozin 5 mg e più elevata nel gruppo 15 mg (rispettivamente 7,9% e 9,8%) rispetto al gruppo placebo (5,1%).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Deplezione volemica

Ertugliflozin causa diuresi osmotica, che può determinare una riduzione del volume intravascolare e reazioni avverse correlate a deplezione volemica. Negli studi controllati con placebo, l’incidenza degli eventi avversi correlati a deplezione volemica (disidratazione, capogiri posturali, presincope, sincope, ipotensione e ipotensione ortostatica) era bassa (< 2%), senza differenze rilevanti tra i gruppi ertugliflozin e placebo. Nell’analisi per sottogruppi sugli studi di Fase 3, soggetti con eGFR

< 60 mL/min/1,73 m2, soggetti di età ≥ 65 anni e soggetti in terapia con diuretici presentavano una

maggiore incidenza di deplezione volemica nei gruppi trattati con ertugliflozin rispetto al gruppo di confronto (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). In soggetti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, l’incidenza nei gruppi ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin15 mg e gruppo di confronto è stata pari rispettivamente a

5,1%, 2,6% e 0,5%, mentre nei soggetti con eGFR compresa tra 45 e < 60 mL/min/1,73 m2 l’incidenza nei tre gruppi è stata pari rispettivamente a 6,4%, 3,7% e 0%.

Ipoglicemia

Negli studi clinici controllati con placebo, l’incidenza di ipoglicemia documentata è aumentata con ertugliflozin 5 mg e 15 mg (5,0% e 4,5%) rispetto al placebo (2,9%). In questa popolazione, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata pari allo 0,4% in ciascun gruppo. Quando ertugliflozin è stato usato in monoterapia, l’incidenza di eventi di ipoglicemia nei gruppi trattati con ertugliflozin è stata pari al 2,6% in entrambi i gruppi e pari allo 0,7% nel gruppo placebo. Quando usato come terapia aggiuntiva a metformina, l’incidenza di eventi di ipoglicemia è stata pari al 7,2% nel gruppo trattato con ertugliflozin 5 mg, pari al 7,8% nel gruppo trattato con ertugliflozin 15 mg e pari al 4,3% nel gruppo placebo.

Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a metformina vs. sulfanilurea, l’incidenza di ipoglicemia è risultata maggiore nel gruppo trattato con sulfanilurea (27%) rispetto a ertugliflozin (rispettivamente 5,6% e 8,2% per ertugliflozin 5 mg e 15 mg).

Nei pazienti con danno renale moderato trattati con insuline, SU o meglitinidi come terapia di base, la frequenza di ipoglicemia documentata è stata pari rispettivamente a 36%, 27% e 36% per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.5).

Chetoacidosi diabetica

In tutto il programma clinico, è stata rilevata chetoacidosi su 3 dei 3.409 pazienti trattati con ertugliflozin (0,1%) e nello 0,0% dei pazienti trattati con terapia di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della creatininemia/riduzione della velocità di filtrazione glomerulare ed eventi a carico dei reni

In generale, gli iniziali aumenti della creatinina media e le riduzioni dell’eGFR media nei pazienti trattati con ertugliflozin sono risultati transitori con la continuazione del trattamento. I pazienti con danno renale moderato al basale presentavano variazioni medie maggiori che non ritornavano ai livelli basali alla settimana 26; tali variazioni si sono risolte dopo la sospensione del trattamento.

Nei pazienti trattati con ertugliflozin possono verificarsi reazioni avverse a carico dei reni (ad es., danno renale acuto, danno renale, insufficienza prerenale acuta), in particolare nei pazienti con danno renale moderato, in cui l’incidenza delle reazioni avverse a carico dei reni è stata pari rispettivamente a 2,5%, 1,3% e 0,6% con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

Infezioni micotiche genitali

In tre studi clinici controllati con placebo, si sono verificate infezioni micotiche a carico dei genitali femminili (ad es., candidosi genitali, infezioni genitali fungine, infezioni vaginali, vulviti, candidosi vulvovaginali, infezioni micotiche vulvovaginali, vulvovaginiti) rispettivamente nel 9,1%, 12% e 3,0% delle donne trattate con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nelle donne, la sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,6% delle pazienti trattate con ertugliflozin e nello 0% delle pazienti trattate con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Negli stessi studi, le infezioni micotiche a carico dei genitali maschili (ad es., balanite da candida, balanopostite, infezioni genitali, infezioni genitali fungine) si sono verificate rispettivamente nel 3,7%, 4,2% e 0,4% degli uomini trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Le infezioni micotiche a carico dei genitali maschili si sono verificate più comunemente nei maschi non circoncisi. Negli uomini, la sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,2% dei pazienti trattati con ertugliflozin e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Sono stati riportati rari casi di fimosi e sono state eseguite alcune circoncisioni (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Nei soggetti sani, ertugliflozin non ha mostrato alcuna tossicità con singole dosi orali fino a 300 mg e dosi multiple fino a 100 mg al giorno per 2 settimane. Non sono stati identificati potenziali segni e sintomi acuti di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, utilizzare le abituali misure di supporto (ad es., rimozione del materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitoraggio clinico e trattamento di supporto) in base allo stato clinico del paziente. La rimozione di ertugliflozin per emodialisi non è stata studiata.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), codice ATC: A10BK04.

Meccanismo d’azione

SGLT2 è il trasportatore principale responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Ertugliflozin è un inibitore reversibile, potente e selettivo del SGLT2. Inibendo l’SGLT2, ertugliflozin diminuisce il riassorbimento renale del glucosio filtrato e riduce la soglia renale per il glucosio, aumentando di conseguenza l’escrezione urinaria di glucosio.

Effetti farmacodinamici

Escrezione urinaria di glucosio e volume urinario

Sono stati osservati incrementi dose-dipendenti della quantità di glucosio escreto nelle urine in soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dosi singole e multiple di ertugliflozin. Il modello dose-risposta indica che ertugliflozin 5 mg ed ertugliflozin 15 mg determinano un’escrezione urinaria di glucosio (UGE) quasi massima nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, fornendo rispettivamente l’87% e il 96% di inibizione massima.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin sono state valutate in 7 studi clinici multicentrici di Fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo o comparatore attivo, che hanno coinvolto 4.863 pazienti con diabete di tipo 2, incluso uno studio su 468 pazienti con danno renale moderato. La

distribuzione razziale era: 76,8% di razza bianca, 13,3% di razza asiatica, 5,0% di razza nera e 4,8% di altre razze. I pazienti ispanici o latini costituivano il 24,2% della popolazione. I pazienti avevano un’età media di 57,8 anni (intervallo 21-87 anni), con il 25,8% dei pazienti di età ≥ 65 anni e il 4,5%

di età ≥ 75 anni.

Ertugliflozin è stato studiato in monoterapia e in associazione con metformina e/o con un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Ertugliflozin è stato inoltre studiato in associazione con gli attuali trattamenti per il diabete, incluse insulina e sulfanilurea, in pazienti con diabete di tipo 2 e danno renale moderato.

Monoterapia

Un totale di 461 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico ha partecipato ad uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in monoterapia. Questi pazienti, che non ricevevano alcuna terapia anti-iperglicemica di base, sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo una volta al giorno (vedere Tabella 2).

Tabella 2: Risultati a 26 settimane di uno studio su Steglatro in monoterapia controllato con placebo*

Steglatro 5 mgSteglatro 15 mgPlacebo
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazioni rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto al placebo (media LS, IC 95%)
N = 156
8,2
-0,8
-1,0(-1,2; -0,8)
N = 151
8,4
-1,0
-1,2(-1,4; -0,9)
N = 153
8,1
0,2
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7%44 (28,2)§54 (35,8)§20 (13,1)
Peso corporeo (kg)
Basale (media)
Variazioni rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto al placebo (media LS, IC 95%)
N = 156
94,0
-3,2
-1,8(-2,6; -0,9)
N = 152
90,6
-3,6
-2,2(-3,0; -1,3)
N = 153
94,2
-1,4

* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.

Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, precedente terapia anti-iperglicemica, eGFR basale e interazione del tempo per trattamento.

‡ p < 0,001 rispetto al placebo.

§ p < 0,001 rispetto al placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

Ertugliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina

Un totale di 621 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia (≥ 1.500 mg/die) ha partecipato ad uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con metformina. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina (vedere Tabella 3).

Tabella 3: Risultati alla settimana 26 di uno studio controllato con placebo su Steglatro in associazione con metformina*

Steglatro 5 mgSteglatro 15 mgPlacebo
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazioni rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto al placebo (media LS, IC 95%)
N = 207
8,1
-0,7
-0,7(-0,9; -0,5)
N = 205
8,1
-0,9
-0,9(-1,1; -0,7)
N = 209
8,2
-0,0
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7%73 (35,3)§82 (40,0)§33 (15,8)
Peso corporeo (kg)
Basale (media)
Variazioni rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto al placebo (media LS, IC 95%)
N = 207
84,9
-3,0
-1,7(-2,2; -1,1)
N = 205
85,3
-2,9
-1,6(-2,2; -1,0)
N = 209
84,5
-1,3

* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.

Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia anti-iperglicemica precedente (metformina in monoterapia o metformina + altro agente anti-iperglicemico), eGFR al basale (continua), strato di randomizzazione per stato di menopausa (uomini, donne in premenopausa, donne in perimenopausa o in postmenopausa da < 3 anni, donne in postmenopausa da  3 anni), e interazione del tempo per trattamento.

p  0,001 rispetto al placebo.

§ p < 0,001 rispetto al placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

Studio con controllo attivo su ertugliflozin vs. glimepiride come terapia di associazione aggiuntiva a metformina

Un totale di 1.326 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia ha partecipato ad uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con comparatore attivo, della durata di 52 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con metformina. Questi pazienti, in trattamento con metformina in monoterapia (≥ 1.500 mg/die), sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin

15 mg o glimepiride somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina. La somministrazione di glimepiride è stata iniziata alla dose di 1 mg/die, con titolazione fino a una dose massima di 6 o 8 mg/die (in funzione della dose massima approvata nei singoli paesi) o fino alla dose massima tollerata o con riduzione della dose per evitare o gestire l’ipoglicemia. La dose giornaliera media di glimepiride era di 3,0 mg (vedere Tabella 4).

Tabella 4: Risultati alla settimana 52 di uno studio con controllo attivo per confrontare Steglatro e glimepiride come terapia aggiuntiva in pazienti non adeguatamente controllati con metformina*

Steglatro 5 mgSteglatro 15 mgGlimepiride
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazioni rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto a glimepiride (media LS, IC 95%)
N = 448
7,8
-0,6
0,2 (0,1; 0,3)
N = 440
7,8
-0,6
0,1(-0,0; 0,2)
N = 437
7,8
-0,7
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7%154 (34,4)167 (38,0)190 (43,5)
Peso corporeo (kg)
Basale (media)
Variazioni rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto a glimepiride (media LS, IC 95%)
N = 448
87,9
-3,0
-3,9 (-4,4; -3,4)
N = 440
85,6
-3,4
-4,3§ (-4,8; -3,8)
N = 437
86,8
0,9

* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.

Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia anti-iperglicemica pregressa (monoterapia o duplice terapia), eGFR basale (costante) e interazione del tempo per trattamento. Il tempo era trattato come una variabile categoriale.

‡ La non inferiorità è dichiarata quando il margine superiore dell’intervallo di confidenza (IC) bidirezionale al 95% per la differenza tra le medie è inferiore allo 0,3%.

§ p< 0,001 rispetto a glimepiride.

Studio fattoriale su ertugliflozin e sitagliptin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina Un totale di 1.233 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con controllo attivo, della durata di 26 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin 5 mg o 15 mg in associazione con sitagliptin 100 mg rispetto ai singoli componenti. I pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia (≥ 1.500 mg/die) sono stati randomizzati a uno di cinque bracci di trattamento attivo: ertugliflozin 5 mg o 15 mg, sitagliptin 100 mg, oppure sitagliptin 100 mg in associazione con ertugliflozin 5 mg o 15 mg, somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina (vedere Tabella 5).

Tabella 5: Risultati alla settimana 26 di uno studio fattoriale con Steglatro e sitagliptin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina, rispetto ai singoli componenti in monoterapia*

Steglatro 5 mgSteglatro 15 mgSitagliptin 100 mgSteglatro 5 mg + Sitagliptin 100 mgSteglatro 15 mg + Sitagliptin 100 mg
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazioni rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto a Sitagliptin Steglatro 5 mg
Steglatro 15 mg (media LS, IC 95%)
N = 250N = 248N = 247N = 243N = 244
8,68,68,58,68,6
-1,0-1,1-1,1-1,5-1,5
-0,4(-0,6; -0,3)-0,5(-0,6; -0,3)
-0,5(-0,6; -0,3)
-0,4(-0,6; -0,3)
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7%66 (26,4)79 (31,9)81 (32,8)127§ (52,3)120§ (49,2)
Peso corporeo (kg)N = 250N = 248N = 247N = 243N = 244
Basale (media)88,688,089,889,587,5
Variazioni rispetto al basale (media-2,7-3,7-0,7-2,5-2,9
LS)
Differenza rispetto a sitagliptin-1,8(-2,5; -1,2)-2,3(-2,9; -1,6)
(media LS, IC 95%)

* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.

† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, eGFR basale e interazione del tempo per trattamento.

‡ p < 0,001 rispetto al gruppo di controllo.

§ p < 0,001 rispetto alla dose corrispondente di ertugliflozin o sitagliptin (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

Ertugliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina e sitagliptin

Un totale di 463 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina (≥ 1.500 mg/die) e sitagliptin 100 mg una volta al giorno ha partecipato a uno studio clinico

randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina e sitagliptin (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Risultati alla settimana 26 di uno studio su Steglatro come terapia aggiuntiva in associazione con metformina e sitagliptin*

Steglatro 5 mgSteglatro 15 mgPlacebo
HbA1c (%)N = 156N = 153N = 153
Basale (media)8,18,08,0
Variazioni rispetto al basale (media LS)-0,8-0,9-0,1
Differenza rispetto al placebo (media LS, IC 95%)-0,7(-0,9; -0,5)-0,8(-0,9; -0,6)
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7%50 (32,1)61 (39,9)26 (17,0)
Peso corporeo (kg)N = 156N = 153N = 153
Basale (media)87,686,686,5
Variazioni rispetto al basale (media LS)-3,3-3,0-1,3
Differenza rispetto al placebo (media LS, IC 95%)-2,0(-2,6; -1,4)-1,7(-2,3; -1,1)

* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.
Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia anti-iperglicemica precedente.
‡ p < 0,001 rispetto al placebo.
Terapia di associazione con ertugliflozin e sitagliptin
Un totale di 291 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico ha partecipato a uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con sitagliptin.
Questi pazienti, che non ricevevano alcuna terapia anti-iperglicemica di base, sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg o ertugliflozin 15 mg in associazione con sitagliptin (100 mg) o placebo una volta al giorno (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Risultati alla settimana 26 di uno studio sulla terapia di associazione con ertugliflozin e sitagliptin*

Ertugliflozin 5 mg
+ Sitagliptin
Ertugliflozin 15 mg
+ Sitagliptin
Placebo
HbA1c (%)N = 98N = 96N = 96
Basale (media)8,99,09,0
Variazioni rispetto al basale (media LS)-1,6-1,7-0,4
Differenza rispetto al placebo (media LSe IC 95%)-1,2(-1,5; -0,8)-1,2(-1,6; -0,9)
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7%35 (35,7)§30 (31,3)§8 (8,3)
Peso corporeo (kg)N = 98N = 96N = 97
Basale (media)90,891,395,0
Variazioni rispetto al basale (media LS)-2,9-3,0-0,9
Differenza rispetto al placebo (media LS, IC 95%)-2,0(-3,0; -1,0)-2,1(-3,1; -1,1)

* N include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio e che si sono sottoposti ad almeno una misurazione delle variabili di outcome.

† Medie dei minimi quadrati aggiustate basate su un modello longitudinale che include termini per trattamento, tempo e

interazione del tempo per trattamento.

‡ p < 0,001 rispetto al placebo.

§ p < 0,001 rispetto al placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

Danno renale moderato

L’efficacia di ertugliflozin è stata inoltre valutata separatamente in uno studio condotto su pazienti diabetici con danno renale moderato (468 pazienti con eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m2).

Le variazioni medie LS (IC 95%) rispetto al basale della HbA1c erano -0,26 (-0,42; -0,11), -0,29 (- 0,44; -0,14) e -0,41 (-0,56; -0,27) rispettivamente nei gruppi placebo, ertogliflozin 5 mg e ertugliflozin 15 mg. Le riduzioni della HbA1c nei bracci ertugliflozin non sono state significativamente diverse da quelle del placebo. Le analisi prespecificate sull’efficacia glicemica sono state confuse dall’uso concomitante di un farmaco anti-iperglicemico proibito. In un’analisi successiva, escludendo quei soggetti che avevano usato il medicinale proibito, ertugliflozin 5 mg e 15 mg sono stati associati a riduzioni corrette per il placebo della HbA1c dello -0,14 (-0,36; 0,08) e -0,33 (-0,55; -0,11).

Glicemia plasmatica a digiuno

In tre studi controllati con placebo, ertugliflozin ha determinato riduzioni statisticamente significative della FPG. Per ertugliflozin 5 mg e 15 mg, le riduzioni della FPG corrette per il placebo sono state pari rispettivamente a 1,92 e 2,44 mmol/L per il medicinale come monoterapia, 1,48 e 2,12 mmol/L per il medicinale come terapia aggiuntiva a metformina e 1,40 e 1,74 mmol/L per il medicinale come terapia aggiuntiva a metformina e sitagliptin.

L’associazione ertugliflozin e sitagliptin ha determinato riduzioni significativamente maggiori della FPG rispetto a sitagliptin o ertugliflozin da soli o al placebo. L’associazione di ertugliflozin 5 mg o

15 mg e sitagliptin ha determinato riduzioni incrementali della FPG pari a 0,46-0,65 mmol/L rispetto a ertugliflozin da solo o pari a 1,02-1,28 mmol/L rispetto a sitagliptin da solo. Le riduzioni corrette per il placebo associate a ertugliflozin 5 mg o 15 mg in associazione con sitagliptin sono state pari a 2,16 e 2,56 mmol/L.

Efficacia in pazienti con HbA1c ≥ 8% basale

Nello studio in monoterapia condotto in pazienti sottoposti a dieta ed esercizio fisico con HbA1c basale tra 7 e 10,5%, il sottogruppo di pazienti con HbA1c basale ≥ 8% ha mostrato riduzioni dell’HbA1c corrette per il placebo pari rispettivamente all’1,11% e all’1,52% con ertugliflozin 5 mg o 15 mg.

Nello studio su ertugliflozin in aggiunta a metformina in pazienti con HbA1c basale tra 7,0 e10,5%, le riduzioni dell’HbA1c corrette per il placebo nel sottogruppo di pazienti con HbA1c basale ≥ 9% sono state pari rispettivamente all’1,31% e all’1,43% con ertugliflozin 5 mg e 15 mg.

Nello studio su pazienti non adeguatamente controllati con metformina e HbA1c basale pari a

7,5-11,0%, nel sottogruppo di pazienti con HbA1c basale ≥ 10%, l’associazione di ertugliflozin 5 mg

o 15 mg con sitagliptin ha determinato riduzioni dell’HbA1c pari rispettivamente al 2,35% e al 2,66%, rispetto al 2,10%, all’1,30%, e all’1,82% associati rispettivamente a ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin

15 mg e sitagliptin da soli.

Glicemia post-prandiale

Nello studio in monoterapia, ertugliflozin 5 mg e 15 mg hanno determinato riduzioni corrette per il placebo statisticamente significative della PPG a 2 ore, pari a 3,83 e 3,74 mmol/L.

Pressione arteriosa

In tre studi di 26 settimane controllati con placebo, ertugliflozin ha ridotto la pressione sistolica (SBP, systolic blood pressure). Per ertugliflozin 5 mg e 15 mg, le riduzioni statisticamente significative corrette per il placebo della SBP variavano rispettivamente da 2,9 mmHg a 3,7 mmHg e da 1,7 mmHg a 4,5 mmHg.

In uno studio di 52 settimane, con controllo attivo vs. glimepiride, le riduzioni della SBP dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg erano rispettivamente pari a 2,2 mmHg e 3,8 mmHg, mentre i soggetti trattati con glimepiride avevano un aumento della SBP dal basale di 1,0 mmHg.

Analisi di sottogruppi

Nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con ertugliflozin, sono state osservate riduzioni clinicamente significative dei livelli di HbA1c nei sottogruppi definiti in base a età, sesso, razza, etnia, regione geografica, BMI basale, HbA1c basale e durata del diabete mellito di tipo 2.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ertugliflozin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Introduzione generale

La farmacocinetica di ertugliflozin è risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. L’AUC e la Cmax plasmatiche medie allo stato stazionario erano pari rispettivamente a

398 ng∙h/mL e 81 ng/mL con ertugliflozin 5 mg una volta al giorno, e a 1.193 ng∙h/mL e 268 ng/mL con ertugliflozin 15 mg una volta al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4-6 giorni di somministrazione di ertugliflozin una volta al giorno. Ertugliflozin non presenta effetti farmacocinetici dipendenti dal tempo e si accumula nel plasma fino al 10-40% dopo somministrazioni multiple.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di singole dosi orali da 5 mg e 15 mg di ertugliflozin, le concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediano) di ertugliflozin vengono raggiunte 1 ora dopo la dose in condizioni di digiuno. La Cmax e la AUC plasmatiche di ertugliflozin aumentano in modo proporzionale alla dose a seguito di singole dosi da 0,5 mg a 300 mg e a seguito di dosi multiple da 1 mg a 100 mg. La biodisponibilità orale assoluta di ertugliflozin dopo la somministrazione di una dose da 15 mg è pari a circa il 100%.

La somministrazione di ertugliflozin con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie riduce la Cmax di ertugliflozin del 29% e prolunga il Tmax di 1 ora, ma non altera l’AUC rispetto a quanto riscontrato in condizioni di digiuno. L’effetto osservato con il cibo sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto ertugliflozin può essere somministrato con o senza cibo. Negli studi clinici di Fase 3, ertugliflozin è stato somministrato indipendentemente dai pasti.

Ertugliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di ertugliflozin allo stato stazionario dopo una somministrazione endovenosa è pari a 86 L. Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche è del 93,6% ed è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di ertugliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica o danno renale. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma di ertugliflozin è 0,66.

In vitro ertugliflozin non è un substrato dei trasportatori di anioni organici (OAT1, OAT3), dei trasportatori di cationi organici (OCT1, OCT2) o dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP1B1, OATP1B3).

Biotrasformazione

Il meccanismo primario di clearance di ertugliflozin è il metabolismo. La principale via metabolica di ertugliflozin è la O-glucuronidazione mediata da UGT1A9 e UGT2B7 a due glucuronidi farmacologicamente inattivi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il metabolismo (ossidativo) mediato da CYP di ertugliflozin è minimo (12%).

Eliminazione

La clearance plasmatica sistemica media dopo una dose endovenosa da 100 µg era pari a 11 L/h. L’emivita di eliminazione media nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale nella norma, è

stata stimata essere di 17 ore in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. In seguito alla somministrazione di una soluzione orale di [14C]-ertugliflozin a soggetti sani, circa il 41% e il 50% della radioattività correlata al farmaco è stata eliminata rispettivamente nelle feci e nelle urine. Solo l’1,5% della dose somministrata è stata escreta come ertugliflozin immodificato nelle urine e il 34% come ertugliflozin immodificato nelle feci, probabilmente a causa dell’escrezione biliare dei metaboliti glucuronidi e della successiva idrolisi al progenitore.

Popolazioni speciali

Danno renale

In uno studio di farmacologia clinica di Fase I condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e danno renale lieve, moderato o severo (determinato in base all’eGFR), dopo la somministrazione di una singola dose da 15 mg di ertugliflozin, si sono verificati incrementi medi dell’AUC di ertugliflozin

≤ 1,7 volte rispetto a quanto osservato nei soggetti con funzionalità renale nella norma. Tali aumenti della AUC di ertugliflozin non sono considerati clinicamente rilevanti. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nei valori di Cmax di ertugliflozin tra i diversi gruppi definiti in base alla funzionalità renale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore diminuiva all’aumentare della severità del danno renale (vedere paragrafo 4.4). Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con danno renale.

Compromissione epatica

La compromissione epatica moderata (in base alla classificazione di Child-Pugh) non ha determinato un aumento dell’esposizione a ertugliflozin. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma, l’AUC di ertugliflozin è risultata diminuita di circa il 13% e la Cmax diminuita di circa il 21%. Tale diminuzione dell’esposizione a ertugliflozin non è considerata clinicamente significativa. Non vi è alcuna esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh C (severa). Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi su ertugliflozinin pazienti pediatrici.

Effetti di età, peso corporeo, genere e razza

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, l’età, il peso corporeo, il genere e la razza non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ertugliflozin.

Interazioni farmacologiche

Valutazione di ertugliflozin in vitro

Negli studi in vitro, ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito né inattivato i CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 o 3A4 e non hanno indotto i CYP 1A2, 2B6 o 3A4. Ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito l’attività degli UGT 1A6, 1A9 o 2B7 in vitro. Ertugliflozin si è dimostrato un debole inibitore degli UGT 1A1 e 1A4 in vitro a concentrazioni più elevate che non sono clinicamente rilevanti.I glucuronidi di ertugliflozin non hanno avuto alcun effetto su tali isoforme. Nel complesso, è poco probabile che ertugliflozin influenzi la farmacocinetica di farmaci somministrati in concomitanza ed eliminati da questi enzimi.

In vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti ertugliflozin o i relativi glucuronidi non inibiscono in maniera significativa i trasportatori P-gp, OCT2, OAT1 o OAT3 né i polipeptidi di trasporto OATP1B1 e OATP1B3. Nel complesso, è improbabile che ertugliflozin influenzi la farmacocinetica di farmaci substrati di questi trasportatori somministrati in concomitanza.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Tossicità generale

Sono stati condotti studi di tossicità orale a dosi ripetute su topi, ratti e cani rispettivamente fino a 13, 26 e 39 settimane. I segni di tossicità considerati avversi sono stati in genere osservati a esposizioni superiori o uguali a 77 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 15 mg/die. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi farmacologici relativi alla perdita di glucosio nelle urine, compresi la diminuzione del peso e del grasso corporeo, l’aumento dell’assunzione di cibo, la diarrea, la disidratazione, la diminuzione del glucosio sierico e l’aumento di altri parametri sierici che riflettono incrementi del metabolismo proteico, gluconeogenesi e squilibri elettrolitici, oltre a variazioni urinarie come poliuria, glicosuria e calciuria. Le variazioni microscopiche correlate a glicosuria e/o calciuria osservate solo

nei roditori includevano dilatazione dei tubuli renali, ipertrofia della zona glomerulare del surrene (ratti) e aumento dell’osso trabecolare (ratti). Ad eccezione dell’emesi, nei cani non sono stati rilevati effetti avversi di tossicità a 379 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla MRHD di 15 mg/die.

Cancerogenesi

Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui topi, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 5, 15 e 40 mg/kg/die. Non sono emerse evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin a dosi fino a 40 mg/kg/die (circa 41 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die in base all’AUC). Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui ratti, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 1,5, 5 e

15 mg/kg/die. Le evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin includevano una maggiore incidenza di feocromocitoma benigno della midollare del surrene nei ratti maschi a 15 mg/kg/die. Tale dato è stato attribuito al malassorbimento dei carboidrati che ha determinato un’alterazione dell’omeostasi del calcio e non è stato considerato rilevante in termini di rischio per l’uomo. Il livello di dose senza effetto osservabile (NOEL) per la neoplasia era pari a 5 mg/kg/die (circa 16 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die).

Mutagenesi

Ertugliflozin non è risultato mutageno o clastogeno con o senza attivazione metabolica nei test di retromutazione microbica, nei test citogenetici in vitro (linfociti umani) e nei test dei micronuclei in vivo sul ratto.

Tossicologia riproduttiva

Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale nel ratto, ertugliflozin è stato somministrato a ratti maschi e femmine a dosi di 5, 25 e 250 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità a 250 mg/kg/die (circa 386 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di

15 mg/die in base alla AUC). In ratti e conigli, a livelli di esposizione materna pari rispettivamente a 239 e 1.069 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC, ertugliflozin non influenzava negativamente gli esiti evolutivi. Nel ratto, con l’esposizione materna a una dose tossica (250 mg/kg/die) sono stati osservati una minore vitalità fetale e una maggiore incidenza di malformazioni viscerali, in corrispondenza di esposizioni materne pari a 510 volte la massima dose clinica di 15 mg/die.

Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale è stata osservata una diminuzione della crescita e dello sviluppo post-natale nei ratti che avevano ricevuto ertugliflozin dal 6° giorno di gestazione al 21° giorno di allattamento a dosi ≥ 100 mg/kg/die (stimate pari a 239 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC). La maturazione sessuale era ritardata in entrambi i sessi a 250 mg/kg/die (stimata pari a 620 volte la MRHD a 15 mg/die, in base alla AUC).

La somministrazione di ertugliflozin a giovani esemplari di ratto dal 21°giorno post-natale (PND) al 90°PND, un periodo di sviluppo renale corrispondente alla fine del secondo e del terzo trimestre di gravidanza nell’uomo, ha determinato un aumento del peso dei reni, dilatazione della pelvi e dei tubuli renali e mineralizzazione dei tubuli renali, a un’esposizione pari a 13 volte la massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC. Gli effetti sulle ossa (riduzione della lunghezza del femore, aumento del tessuto osseo trabecolare del femore), così come gli effetti di ritardo della pubertà, sono stati osservati

a un’esposizione pari a 817 volte la MRHD di 15 mg/die in base all’AUC. Gli effetti renali e ossei non si sono risolti completamente dopo un periodo di recupero di un 1 mese.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato

Sodio amido glicolato (Tipo A) Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento Ipromellosa 2910/6 (E464) Lattosio monoidrato Macrogol 3350 (E1521) Triacetina (E1518)

Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172)

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in Al/PVC/PA/Al.

Confezioni da 14, 28, 30, 84, 90 e 98 compresse rivestite con film in blister non perforati. Confezioni da 30×1 compresse rivestite con film in blister perforati divisibili per dose unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Paesi Bassi

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

Steglatro 5 mg compresse rivestite con film EU/1/18/1267/001

EU/1/18/1267/002 EU/1/18/1267/003 EU/1/18/1267/004 EU/1/18/1267/005 EU/1/18/1267/006 EU/1/18/1267/013

Steglatro 15 mg compresse rivestite con film EU/1/18/1267/007

EU/1/18/1267/008 EU/1/18/1267/009 EU/1/18/1267/010 EU/1/18/1267/011 EU/1/18/1267/012 EU/1/18/1267/014

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 21 marzo 2018

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 03/10/2018

 

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice