Silgard – : Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Silgard

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Silgard: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Silgard: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Silgard, sospensione iniettabile.
Vaccino del Papillomavirus Umano [Tipi 6, 11, 16, 18] (Ricombinante, adsorbito).

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 dose (0,5 ml) contiene circa:
Proteina2,3 L1 Tipo 6 di Papillomavirus Umanol 20 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 11 di Papillomavirus Umanol 40 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 16 di Papillomavirus Umanol 40 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 18 di Papillomavirus Umanol 20 microgrammi 1 Papillomavirus Umano = HPV.
2 proteina L1 sotto forma di particelle simili al virus prodotte da cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Ceppo 1895)) mediante tecnologia da DNA ricombinante.
3 adsorbita su adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (225 microgrammi di Al).

Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Sospensione iniettabile.

Prima di agitare, Silgard può presentarsi come un liquido limpido con un precipitato bianco.
Dopo essere stato accuratamente agitato si presenta come un liquido bianco, opalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Silgard è un vaccino per la prevenzione della displasia di alto grado del collo dell´utero (CIN 2/3), del carcinoma del collo dell´utero, delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) e delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) causate dal Papillomavirus Umano (HPV) tipi 6, 11, 16 e 18.
L´indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di Silgard in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione dell´immunogenicità di Silgard in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni.
L´efficacia protettiva non è stata valutata nei maschi (vedere paragrafo 5.1).

L´impiego di Silgard deve essere stabilito in accordo alle raccomandazioni ufficiali ove applicabili.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La vaccinazione primaria consiste di 3 dosi distinte da 0,5 ml, somministrate in accordo con la seguente schedula:
0, 2, 6 mesi.

Ove sia necessaria una schedula vaccinale alternativa, la seconda dose deve essere somministrata almeno 1 mese dopo la prima dose, e la terza dose almeno 3 mesi dopo la seconda dose.
Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro il periodo di 1 anno.

Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo.
Popolazione pediatrica:
Silgard non è raccomandato per l´impiego nei bambini di età inferiore ai 9 anni, poiché i dati di immunogenicità, sicurezza ed efficacia in questa fascia di età non sono sufficienti (vedere paragrafo 5.1).

Il vaccino deve essere somministrato per iniezione intramuscolare.
Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio o l´area anterolaterale superiore della coscia.

Silgard non deve essere iniettato per via intravascolare.
Le somministrazioni per via sottocutanea e intradermica non sono state studiate e, pertanto, non sono raccomandate (vedere paragrafo 6.6).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo aver ricevuto una dose di Silgard non devono ricevere dosi ulteriori di Silgard.

La somministrazione di Silgard deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattie febbrili gravi in fase acuta.
Tuttavia la presenza di un´infezione minore, come una lieve infezione del tratto respiratorio superiore o un lieve rialzo febbrile, non rappresenta una controindicazione all´immunizzazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Come per tutti i vaccini iniettabili, un adeguato trattamento medico deve essere sempre prontamente disponibile in caso di una rara reazione anafilattica a seguito della somministrazione del vaccino.

Come con qualsiasi altro vaccino, la vaccinazione con Silgard potrebbe non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati.
Silgard proteggerà soltanto contro le patologie causate da HPV tipi 6, 11, 16 e 18.
Pertanto, devono continuare ad essere seguite precauzioni appropriate contro le malattie sessualmente trasmesse.

Silgard non ha mostrato di avere effetto terapeutico.
Il vaccino non è pertanto indicato per il trattamento del carcinoma del collo dell´utero, delle lesioni displastiche di alto grado del collo dell´utero, della vulva e della vagina o dei condilomi genitali.
Il vaccino non è altresì indicato per prevenire la progressione di altre lesioni già esistenti correlate con il Papillomavirus Umano.

La vaccinazione non sostituisce l´abituale screening del collo dell´utero.
Poiché nessun vaccino è al 100% efficace e poiché Silgard non protegge contro i tipi HPV non contenuti nel vaccino o contro infezioni preesistenti da HPV, l´abituale screening del collo dell´utero mantiene importanza critica e deve essere effettuato in accordo con le raccomandazioni locali.

Non vi sono dati disponibili circa l´impiego di Silgard in soggetti con una risposta immunitaria ridotta.
I soggetti con una risposta immunitaria ridotta, dovuta all´impiego di una forte terapia immunosoppressiva, ad un difetto genetico, ad infezione da Virus dell´Immunodeficienza Umana (HIV), o ad altre cause, possono non rispondere al vaccino.

Questo vaccino deve essere somministrato con cautela nei soggetti affetti da trombocitopenia o da ogni altro disturbo della coagulazione poichè in questi soggetti può verificarsi un sanguinamento a seguito della somministrazione per via intramuscolare.

La durata della protezione conferita non è attualmente nota.
Una efficacia protettiva prolungata è stata osservata per un periodo di 4 anni e mezzo dopo il completamento del ciclo di 3 dosi.
Sono in corso studi di follow-up a più lungo termine (vedere paragrafo 5.1).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In tutti gli studi clinici sono stati esclusi soggetti che avevano ricevuto immunoglobuline o prodotti derivati dal sangue umano nei 6 mesi precedenti la prima dose di vaccino.

Uso con altri vaccini La somministrazione concomitante (tuttavia, in siti diversi di iniezione per i vaccini iniettabili) di Silgard con il vaccino dell´epatite B (ricombinante) non interferisce con la risposta immunitaria ai tipi di HPV.
La risposta al vaccino dell´epatite B è stata in qualche misura ridotta per quanto concerne le medie geometriche dei titoli anticorpali (GMTs).
Il significato clinico di questa osservazione non è stato stabilito.
I tassi di sieroprotezione (proporzione di soggetti che raggiungono un livello sieroprotettivo anti-HBs ≥ di 10 mUI/ml) non hanno subito modifiche (96,5% per la vaccinazione concomitante e 97,5% per il vaccino dell´epatite B somministrato da solo).

La somministrazione concomitante di Silgard con altri vaccini, diversi da quello dell´epatite B (ricombinante), non è stata studiata.

Uso con i contraccettivi ormonali Nel corso degli studi clinici, il 57,5% delle donne (di età compresa tra 16 e 26 anni) che hanno ricevuto Silgard faceva uso di contraccettivi ormonali.
L´uso di contraccettivi ormonali non sembra abbia influenzato la risposta immunitaria a Silgard.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in stato di gravidanza.
Tuttavia, durante il programma di sviluppo clinico pre-registrativo, 2.266 donne (di cui 1.115 avevano ricevuto il vaccino e 1.151 il placebo) hanno presentato almeno una gravidanza.
Nel complesso, la parte di gravidanze con esito negativo è stata paragonabile nelle donne che avevano ricevuto Silgard ed in quelle che avevano ricevuto il placebo.
Per le gravidanze con inizio stimato nei 30 giorni successivi alla vaccinazione, sono stati osservati 5 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto Silgard rispetto a 0 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto placebo.
Nelle gravidanze con inizio dopo i 30 giorni successivi alla vaccinazione, sono stati invece osservati 10 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto Silgard rispetto a 16 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto placebo.
Le tipologie di anomalie osservate sono state consistenti con quelle generalmente osservate nelle gravidanze di donne di età compresa tra i 16 ed i 26 anni.

Gli studi sugli animali non indicano effetti pericolosi diretti o indiretti nei confronti della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

I dati sulla somministrazione di Silgard durante la gravidanza non hanno fornito alcuna segnalazione relativamente alla sicurezza di impiego.
Tuttavia, tali dati sono insufficienti per raccomandare l´uso di Silgard durante la gravidanza.
La vaccinazione deve, pertanto, essere rimandata a dopo il completamento della gravidanza.

Nel corso degli studi clinici, durante il periodo di vaccinazione, un totale di 995 madri in allattamento ha ricevuto Silgard o placebo.
L´incidenza di reazioni avverse nelle madri e nei lattanti è stata paragonabile tra il gruppo che aveva ricevuto il vaccino e quello che aveva ricevuto placebo.
Inoltre, l´immunogenicità del vaccino è stata paragonabile tra le madri in allattamento e le donne che non erano in allattamento durante la somministrazione del vaccino.

Silgard può essere somministrato a donne in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Nel corso di 5 studi clinici (di cui 4 controllati con placebo), i soggetti arruolati hanno ricevuto Silgard o placebo nel giomo dell´arruolamento e dopo circa 2 e 6 mesi dall´arruolamento.
Pochi soggetti (0,2%) hanno interrotto la sperimentazione a causa di reazioni avverse.
La sicurezza è stata valutata, sia per l´intera popolazione in studio (4 studi) che per un sottogruppo predefinito della popolazione in studio (1 studio), sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione (VRC – vaccination report card), nei 14 giorni successivi ad ogni iniezione di Silgard o di placebo.
I soggetti che sono stati monitorati sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione VRC includevano 6.160 soggetti che avevano ricevuto Silgard (di cui 5.088 donne di età compresa tra 9 e 26 anni e 1.072 maschi di età compresa tra 9 e 15 anni, al momento dell´arruolamento) e 4.064 soggetti che avevano ricevuto placebo.

Le seguenti reazioni avverse correlate al vaccino sono state osservate nei soggetti che hanno ricevuto Silgard con una frequenza almeno pari all´1,0% e inoltre con una frequenza maggiore rispetto a quella osservata nei soggetti che hanno ricevuto placebo.
Le reazioni sono state raggruppate per frequenza in accordo alla seguente convenzione:
[Molto Comuni (≥ 1/10); Comuni (≥ 1/100, < 1/10); Non comuni (≥ 1/1.000, <1/100); Rari (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); Molto rari (< 1/10.000), inclusi rapporti isolati] Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune:
piressia.
Molto comune:
al sito di iniezione:
eritema, dolore e gonfiore.
Comune:
al sito di iniezione:
sanguinamento, prurito.

Inoltre, nel corso degli studi clinici, sono state osservate, con una frequenza inferiore all´1%, reazioni avverse che sono state ritenute correlate al vaccino o al placebo dagli sperimentatori:
Alterazioni dell´apparato respiratorio, del torace e del mediastino Molto raro:
broncospasmo.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Rari:
orticaria.
Sette casi (0,06%) di orticaria sono stati riportati nel gruppo Silgard e 17 casi (0,18%) sono stati osservati nel gruppo placebo contenente l´adiuvante.

Nel corso degli studi clinici, i soggetti facenti parte della popolazione valutata per la sicurezza di impiego hanno segnalato qualunque nuova condizione medica durante il periodo di follow-up sino 4 anni.
Nell´ambito di 11.813 soggetti che hanno ricevuto Silgard e 9.701 soggetti che hanno ricevuto placebo, sono stati riportati 8 casi di artrite non specifica, di cui 6 nel gruppo Silgard e 2 nel gruppo placebo.

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati riportati casi di somministrazione di dosi di Silgard superiori a quelle raccomandate.

In generale, il profilo degli eventi avversi riportato in caso di sovradosaggio è risultato paragonabile a quello delle singole dosi raccomandate di Silgard.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica:
Vaccino virale, codice ATC: J07BM01 Meccanismo di
azioneSilgard è un vaccino quadrivalente ricombinante
non infettante preparato da particelle simili
al virus (VLPs) dalla proteina capsidica maggiore L1 dell´HPV
tipi 6, 11,
16 e 18 altamente
purificate.
Le VLPs non contengono DNA virale, non possono infettare
le cellule, riprodursi o causare malattia.
HPV infetta soltanto l´uomo, ma gli studi sugli animali
con papillomavirus analoghi
suggerisconoche l´efficacia
dei vaccini L1 VLP sia mediata dallo sviluppo di una risposta
immune di tipo umorale.
Dei tipi
HPV contenuti nel vaccino: L´HPV
16 e 18 sono responsabili di
circa il 70% dei casi di displasia del collo dell´utero
dialto grado (CIN
2/3) e di adenocarcinoma
in situ (AIS), e di circa il 70% dei casi
di displasia della vulva di alto
grado (VIN 2/3) nelle giovani donne in premenopausa.
HPV 16 e 18 sono anche
responsabili della maggioranza
delle lesioni squamose
di alto grado della vagina (VaIN2/3).
Altri tipi di HPV non contenuti nel vaccino
sono responsabili del restante
20-30% deicasi di CIN 2/3, VIN 2/3 e VaIN 2/3- CIN 3 è considerato un precursore diretto del carcinoma
invasivo del collo
dell´utero.
VIN 3 è un importante fattore di
rischio per lo sviluppo del carcinoma
della vulva nelle giovani
donne
in premenopausa
infettate dai tipi di HPVoncogeni. L´HPV 6 e 11 sono
responsabili di circa il 90% dei casi di condilomi
genitali. L´HPV 6, 11, 16 e 18 sono
responsabili per una quota variabile dal 35 al 50% di CIN1 o displasia di basso grado del collo dell´utero. Studi clinici L´efficacia di Silgard è stata
valutata in 4 studi clinici di Fase II e III, randomizzati,
in doppio cieco, controllati con
placebo che includevano un
totale di 20.541 donne di età compresa
tra 16 e 26 anni che sono state
arruolate e vaccinate senza
effettuare uno screening preliminare
per la presenza di una infezione
da HPV. Gli endpoints di efficacia primaria
includevano
le lesioni della vulva e della
vagina (condilomigenitali, VIN, VaIN) correlati
all´HPV tipi 6, 11, 16 o 18 e il CIN di qualunque grado (Protocollo 013, Future I), il CIN
2/3 e l´adenocarcinoma in situ (AIS) correlati
all´HPV 16 o 18 (Protocollo 015, FUTURE
II), l´infezione
persistente correlata
all´HPV di tipo 6, 11, 16 e 18 (Protocollo 007) el´infezione persistente correlata
all´HPV 16 (Protocollo 005). Come marker clinico surrogato
del carcinoma del collo dell´utero è stata utilizzata negli
studi clinici laNeoplasia Intraepiteliale
Cervicale (CIN)
di grado 2/3
(displasia di grado da moderato
ad alto). Efficacia della profilassi Le analisi primarie di efficacia
sono state effettuate
nella popolazione per protocollo
(PPE Per- protocol Efficacy)
(n = tutte e 3 le vaccinazioni
entro 1 anno dall´arruolamento,
nessuna deviazione maggiore dal protocollo di studio e naïve nei
confronti dei relativi tipi di
HPV prima della dose 1 e fino ad
1 mese dopo la dose 3 (Mese 7)).
L´efficacia è stata misurata
a partire dalla visita al mese
7- Complessivamente
il 73% dei soggetti erano naïve (negativi alla PCR e sieronegativi) per tutti
e 4 itipi di HPV. Efficacia nei soggetti naïve ai
tipi HPV contenuti nel vaccino Nella Tabella 1 vengono presentati i risultati
di efficacia rispetto ai relativi
endpoints nellapopolazione per protocollo (PPE). Tabella 1:
Analisi dell´efficacia di Silgard
contro CIN 2/3 e condilomi
genitali nella popolazionePPE

Silgard Placebo % Efficacia(95% IC)
n Numero dicasi n Numero dicasi
CIN
2/3 o AIS correlato all´HPV
16 o HPV 18
Protocollo
005*
755 0 750 12 100,0
(65,1,100,0)
Protocollo
007
231 0 230 1 100,0
(<0,0,100,0)
Protocollo
013
2200 0 2222 19 100,0
(78,5,100,0)
Protocollo
015
5301 0 5258 21 100,0
(80,9,100,0)
Protocollicombinati insieme 8487 0 8460 53 100,0
(92,9,100,0)
Condilomi genitali correlati
all´HPV 6/11/16/18
Protocollo 007 235 0 233 3 100,0 (<0,
100,0)
Protocollo
013
2261 0 2279 29 100,0
(86,4,100,0)
Protocollo
015
5401 1 5387 59 98,3
(90,2,
100,0)
Protocollicombinati insieme 7897 1 7899 91 98,9
(93,7,
100,0)

*E´ stata valutata
soltanto la componente
HPV 16 L1 VLP di Silgard L´efficacia
di Silgard contro CIN (1, 2, 3) o
AIS correlati all´HPV di tipo 6, 11, 16, 18, è stata del100% (97,5%
IC: 87,4%, 100,0%) nel
Protocollo 013 dove era un
endpoint
primario e del 95,2%
(95% IC: 87,2%, 98,7%) nei protocolli combinati
insieme. L´efficacia di Silgard contro le CIN 1 correlate all´HPV
6, 11, 16 e 18 è stata del 100% (95% IC: 84,1,100) nel Protocollo
013 e nell´analisi combinata
è stata del 93,1% (95% IC: 81,4,
98,2). In un´analisi
integrata (Protocolli 007, 013, 015), l´efficacia
di Silgard contro le lesioni della
vulva di alto grado (VIN 2/3)
correlate all´HPV tipi 6, 11, 16 o 18 è stata del 100% (95%
IC: 41,4, 100,0).
L´efficacia del
vaccino contro le lesioni vaginali
di alto grado (VaIN 2/3) non ha raggiunto una significatività statistica.
In tutto vi sono stati 8 casi di VIN 2/3 e 5 casi di VaIN
2/3, tutti osservati nel gruppo placebo. Sulla base di una definizione a 12
mesi
di infezione persistente (per esempio
almeno 2 campionipositivi nell´arco
di un intervallo
minimo
di 12 mesi), l´efficacia contro l´infezione
persistente da HPV16 è stata del 93,3% (95% IC: 79,1,
98,7) nel Protocollo 005.
Nel
Protocollo 007, l´efficacia di Silgard contro
l´infezione
persistente da HPV 16 o 18 è stata del 100% (95%
IC: 100,0).
Vi sono stati sei casidi infezione persistente da HPV 16 e due casi di infezione persistente da HPV 18 tutti nel gruppo
placebo. Efficacia nei soggetti con
infezione
in corso o prima dell´infezione Non vi è stata evidenza di protezione
dalla patologia causata dai tipi di HPV per i quali i soggettierano positivi alla PCR e/o sieropositivi al
basale.
Tuttavia, gli individui
che erano stati già infettati con uno o più tipi di HPV
contenuti nel vaccino prima della vaccinazione sono risultati
protetti dallapatologia clinica causata
dagli altri
tipi di HPV contenuti nel vaccino. Nella Tabella 2 sono stati sintetizzati
i risultati nella popolazione
intention to treat modificata (ITT), definita come donne che
avevano ricevuto almeno una
vaccinazione indipendentemente dallo
statusper HPV al basale al giomo 1 con conteggio dei
casi a partire da 1 mese dopo la
dose 1- Questa popolazione è simile
alla popolazione generale
di donne rispetto alla prevalenza dell´infezione da HPV e della malattia al momento dell´arruolamento.Tabella 2: Efficacia
di Silgard nelle popolazione
ITT modificata che includeva
donne indipendentemente dallo status per HPV al basale#
Protocolli
005, 007, 013 e 015 combinati.*Protocolli 007, 013, e 015 combinati. L´efficacia
di Silgard contro le CIN (1, 2, 3) o AIS correlati all´HPV
6, 11, 16, 18 è stata del 46,4% (95% IC: 35,2,
55,7) nella stessa popolazione. Complessivamente,
il 12% della popolazione di studio
combinata aveva un Pap test anormaleindicativo di CIN al giomo 1- Nell´ambito
dei soggetti con Pap Test anormale al giomo
1, che erano naïve ai tipi HPV contenuti nel vaccino al giomo 1, l´efficacia
del vaccino è rimasta alta.
Non è stata osservata efficacia
del vaccino nell´ambito
dei soggetti con Pap Test anormale
al giomo 1 che erano stati già
infettati dai tipi HPV contenuti nel
vaccino. Immunogenicità Test per misurare
la risposta
immunitaria Per i vaccini HPV non è stato
identificato un livello minimo anticorpale associato alla
protezione. L´immunogenicità
di Silgard è stata valutata in 8-915 donne (Silgard n = 4-666; placebo n = 4-249) dietà compresa tra 18 e 26 anni e in 3-400
adolescenti di età compresa tra 9 e 17 anni di sesso femminile(Silgard n = 1-471; placebo n = 583) e di sesso maschile
(Silgard n = 1-071; placebo n = 275). Per valutare l´immunogenicità
a ciascun tipo contenuto
nel vaccino, sono stati utilizzati
saggi immunologici
tipo-specifici, in particolare il
saggio competitivo
basato sulla tecnologia Luminex(cLIA) con standard
tipo-specifici.
Questo saggio
misura
gli anticorpi contro gli epitopi neutralizzanti per
ciascun tipo HPV. Risposte
immunitarie a
SILGARD Nel complesso,
il 99,8%,
99,8%,
99,8%, e 99,5% degli
individui che
avevano ricevuto Silgard hannomostrato
la sieropositività rispettivamente
all´anti-HPV 6, anti-HPV 11,
anti-HPV 16 e anti-HPV 18, entro 1
mese dopo la dose 3 in tutti i gruppi
di età valutati.
Silgard ha indotto un´elevata mediageometrica di titoli anticorpali
(GMTs) anti-HPV 1 mese dopo la dose 3 in tutti i gruppi di età valutati. I livelli anti-HPV
nei soggetti del gruppo placebo che
avevano superato un´infezione da HPV
(sieropositivi e PCR negativi) sono
risultati sostanzialmente inferiori
ai livelli indotti dal vaccino.
Inoltre i livelli anti-HPV in
soggetti vaccinati sono rimasti più
elevati durante il follow-up a
lungo termine
degli studi di Fase III. �€œBridiging�€� di efficacia
di Silgard tra giovani donne adulte e giovani adolescenti Uno studio clinico
(Protocollo
016) ha confrontato
l´immunogenicità
di Silgard in ragazzi e ragazze dietà compresa tra 10 e 15 anni con quella osservata in adolescenti e giovani donne di età compresa
tra16 e 23 anni.
Nel gruppo vaccino, una
quota variabile dal 99,1 al 100% ha mostrato
la sieropositività a tutti i sierotipi contenuti nel vaccino nell´arco di 1 mese
dalla dose 3-La Tabella 3 fornisce un confronto
tra le GMTs anti
HPV 6, 11, 16 e 18 osservate 1 mese dopo la dose3 in ragazzi e ragazze di età
compresa
tra 9 e 15 anni rispetto a quelle
osservate in donne giovani di età compresa
tra 16 e 26 anni. Tabella 3: Bridging di immunogenicità tra soggetti maschi e femmine di età
compresa tra 9 e 15 anni e donne
adulte di età compresa tra 16 e 26 anni (popolazione per-protocol) basato sui titoli
anticorpali misurati con il metodo cLIA

Maschi di età compresa
tra9 e 15 anni(Protocolli 016 e 018)
Femmine di età compresa tra 9 e
15 anni(Protocolli 016 e 018)
Femmine di età compresa tra 16 e 26 anni(Protocolli 013 e 015)
N GMT (95% IC) n GMT (95% IC) n GMT (95% IC)
HPV 6 901 1038
(975, 1105)
927 931
(877,
989)
2827 542
(527,
559)
HPV
11
901 1392
(1304,
1485)
927 1306
(1226,
1390)
2827 766
(741,
793)
HPV
16
900 6091
(5640,
6579)
929 4945
(4584,
5335)
2707 2314
(2206,
2427)
HPV
18
905 1359
(1256,
1470)
932 1046
(971, 1127)
3040 461
(444,
478)
GMT- medie geometriche del titolo
in mMU/ml
(mMU= unità milli-Merck)

Le risposte
anti-HPV al 7° mese
nei ragazzi e ragazze
di età compresa
tra 9 e 15 anni non eranoinferiori alle risposte anti-HPV nelle
giovani donne di età compresa tra 16 e 26 anni per le quali
l´efficacia era stata definita negli studi di fase III.
L´immunogenicità
risultava relativa all´età, e alMese 7 i livelli anti-HPV erano
significativamente più alti negli
individui più giovani di età inferiore a12 anni rispetto
a quelli di età superiore. Sulla base di tale bridging di immunogenicità, è estrapolata
l´efficacia
di Silgard nelle ragazze di età compresa
tra 9 e 15 anni. L´immunogenicità
e la sicurezza di impiego
di Silgard
è stata dimostrata
nei ragazzi di età compresatra 9 e 15 anni.
L´efficacia protettiva
nei maschi di età piu avanzata non è
stata valutata. Persistenza Nel Protocollo 007 sono stati osservati
picchi GMTs anti-HPV 6, 11, 16, 18,
al mese 7- Le GMTs sonodiminuite
fino al Mese 24 e quindi si sono stabilizzate almeno
fino al Mese 60.
Il periodo di
osservazione è ad oggi limitato
a 2 anni, per gli studi
clinici di Fase III su giovani donne, e a 18 mesiper gli studi
clinici su adolescenti.
La durata esatta dell´immunità
a seguito di una schedula a 3 dosi non è
stata stabilita. Evidenza
di risposte anamnestiche
(memoria
immunitaria) L´evidenza di una risposta anamnestica è stata osservata in soggetti
vaccinati che erano sieropositivi airelativi tipi di HPV prima della vaccinazione.
Inoltre,
un sottogruppo di soggetti vaccinati che hanno ricevuto una dose addizionale di Silgard 5
anni dopo l´inizio del ciclo di vaccinazione, hanno mostrato una rapida e forte
risposta anamnestica con livelli di GMTs anti-HPV superiori a quelli osservati unmese dopo la dose 3-

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La valutazione di studi farmacocinetici non è richiesta per i vaccini.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi di tossicità in dose singola e dose-ripetuta e gli studi di tolleranza locale non hanno evidenziato rischi particolari per l´uomo.
Silgard ha indotto in ratti in gravidanza risposte anticorpali specifiche contro HPV tipi 6, 11, 16 e 18, a seguito di singole o multiple iniezioni intramuscolari.
Anticorpi contro tutti e quattro i tipi di HPV sono stati trasmessi alla progenie durante la gestazione e probabilmente durante l´allattamento.
Non ci sono stati effetti correlati al trattamento sui parametri dello sviluppo, sul comportamento, sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità della progenie.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro L-istidina Polisorbato 80 Sodio borato Acqua per preparazioni iniettabili Per l´adiuvante, vedere paragrafo 2.

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2C – 8C).

Non congelare.
Conservare il flaconcino nell´astuccio esterno per proteggerlo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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0,5 ml di sospensione in flaconcino (vetro di Tipo 1) con tappo (elastomero clorobutilico rivestito con FluroTec o Teflon) e capsula a strappo in plastica (fascetta di chiusura in alluminio), in confezione da 1 o 10 dosi.

E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il vaccino deve essere utilizzato così come fornito; non è necessaria alcuna diluizione o ricostituzione.
Deve essere somministrata l´intera dose raccomandata di vaccino.

Agitare bene prima dell´uso.
E´ necessaria un´accurata agitazione immediatamente prima dell´uso per mantenere in sospensione il vaccino.

I prodotti medicinali da somministrare per via parenterale devono essere ispezionati visivamente per escludere la presenza di materiale particolato e l´alterazione del colore prima della somministrazione.
Non impiegare il medicinale in presenza di particolato o se il colore appare alterato.

Uso del flaconcino monodose Aspirare la dose di vaccino da 0,5 ml dal flaconcino monodose impiegando un ago sterile ed una siringa priva di conservanti, disinfettanti e detergenti.
Una volta che il flaconcino monodose è stato perforato, il vaccino deve essere aspirato ed utilizzato prontamente, ed il flaconcino deve essere eliminato.

Smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/06/358/001 EU/1/06/358/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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ND

10.0 Data di revisione del testo

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