Segluromet: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Segluromet

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Segluromet: ultimo aggiornamento pagina: 20/10/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Segluromet: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Indice

Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 2,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e 850 mg di metformina cloridrato.

Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 2,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e

1.000 mg di metformina cloridrato.

Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 7,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e 850 mg di metformina cloridrato.

Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 7,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e

1.000 mg di metformina cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa). Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore beige, di forma ovale, di dimensioni 18 x 10 mm, con impresso

“2.5/850” su un lato e liscia dall’altro lato.

Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore rosa, di forma ovale, di dimensioni 19,1 x 10,6 mm, con impresso “2.5/1000” su un lato e liscia dall’altro lato.

Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore marrone scuro, di forma ovale, di dimensioni 18 x 10 mm, con impresso “7.5/850” su un lato e liscia dall’altro lato.

Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore rosso, di forma ovale, di dimensioni 19,1 x 10,6 mm, con impresso “7.5/1000” su un lato e liscia dall’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Segluromet è indicato in pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico:

in pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina da sola;

in pazienti in trattamento con le dosi massime tollerate di metformina in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete;

in pazienti già in trattamento con l’associazione ertugliflozin e metformina in compresse separate.

(Per i risultati degli studi relativi alle associazioni e agli effetti sul controllo glicemico, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1)

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose raccomandata è di una compressa due volte al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato in base al regime terapeutico attuale del paziente, all’efficacia e alla tollerabilità, usando la dose giornaliera raccomandata di 5 mg o 15 mg di ertugliflozin, senza superare la massima dose giornaliera raccomandata di metformina.

Nei pazienti con deplezione volemica si raccomanda di correggere questa condizione prima dell’inizio della terapia con Segluromet (vedere paragrafo 4.4).

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. I pazienti non devono assumere due dosi di Segluromet nello stesso momento.

Adulti con normale funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] ≥ 90 mL/min)

Per pazienti non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o metformina in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti, compresa l’insulina

La dose iniziale raccomandata di Segluromet deve fornire 2,5 mg di ertugliflozin due volte al giorno (dose giornaliera di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella già assunta. In pazienti in grado di tollerare una dose giornaliera totale di 5 mg di ertugliflozin e che necessitano di controllo glicemico addizionale, la dose può essere aumentata a una dose giornaliera totale di 15 mg di ertugliflozin.

Per pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di ertugliflozin e metformina

I pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di ertugliflozin (dose giornaliera totale di 5 mg o 15 mg) e metformina a Segluromet devono ricevere la stessa dose giornaliera di ertugliflozin e metformina che stanno già assumendo, o la dose di metformina terapeuticamente appropriata più vicina.

Quando Segluromet viene usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell’insulina, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 4.8).

Popolazioni speciali

Danno renale

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore

progressione del danno renale e negli anziani, la funzionalità renale deve essere valutata con maggiore frequenza, ad es., ogni 3-6 mesi.

L’inizio della terapia con questo medicinale non è raccomandato in pazienti con una GFR inferiore a 60 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

La massima dose giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina nei pazienti con GFR < 60 mL/min.

Qualora non sia disponibile un dosaggio adeguato di Segluromet, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.

GFR mL/min Metformina Ertugliflozin
60-89 La massima dose giornaliera è
3.000 mg.
Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzionalità renale.
La massima dose giornaliera è 15 mg.
45-59 La massima dose giornaliera è
2.000 mg.
La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.
L’inizio del trattamento non è raccomandato nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 60 mL/min (vedere paragrafo 4.4).
Interrompere il trattamento se la GFR si mantiene persistentemente al di sotto dei 45 mL/min.
30-44 La massima dose giornaliera è
1.000 mg.
La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.
Non raccomandato.
< 30 Metformina è controindicata. Non raccomandato.

Compromissione epatica

Segluromet è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani è più probabile riscontrare una ridotta funzionalità renale. Poiché dopo l’inizio di ertugliflozin possono verificarsi anomalie della funzionalità renale e poiché è noto che la metformina viene escreta sostanzialmente a livello renale, Segluromet deve essere utilizzato con cautela nell’anziano. Una regolare valutazione della funzionalità renale è necessaria per aiutare a prevenire l’acidosi lattica associata alla metformina, in particolare nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Occorre tenere in considerazione la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

L’esperienza con Segluromet in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Segluromet nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Segluromet deve essere assunto per via orale due volte al giorno ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate a metformina. In caso di difficoltà a deglutire, la compressa può essere rotta o frantumata poiché si tratta di una formulazione a rilascio immediato.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica [DKA,

Diabetic KetoAcidosis]);

precoma diabetico;

insufficienza renale severa (GFR inferiore a 30 mL/min), malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o nei pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.4);

stati acuti che possono alterare la funzionalità renale, quali:

disidratazione,

infezione severa,

shock;

malattia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale, quale:

insufficienza cardiaca o respiratoria,

recente infarto miocardico,

shock;

compromissione epatica;

intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

Segluromet non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggiore frequenza a causa del peggioramento acuto della funzionalità renale o di una malattia cardiorespiratoria o di sepsi. L’accumulo di metformina si verifica con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (vomito severo, diarrea, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si raccomanda di rivolgersi ad un operatore sanitario.

Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possono danneggiare in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS]) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio per acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete non adeguatamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35) e aumentati livelli del lattato plasmatico (> 5 mmol/L), del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Somministrazione di agenti di contrasto iodati

La somministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Segluromet deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata

l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Funzionalità renale

L’efficacia di ertugliflozin dipende dalla funzionalità renale: risulta infatti ridotta in pazienti con danno renale moderato e probabilmente assente nei pazienti con danno renale severo (vedere paragrafo 4.2).

Segluromet non deve essere iniziato nei pazienti con una GFR inferiore a 60 mL/min. Segluromet deve essere interrotto quando la GFR si mantiene persistentemente al di sotto dei 45 mL/min a causa di una riduzione dell’efficacia.

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2). Un monitoraggio più frequente della funzionalità renale è raccomandato nei pazienti con una GFR inferiore a 60 mL/min. La metformina è controindicata in pazienti con GFR

< 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni che alterino la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3).

Interventi chirurgici

Segluromet deve essere interrotto al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima che siano trascorse 48 ore dall’intervento chirurgico o dalla ripresa della nutrizione orale, a patto che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

Ipotensione/Deplezione volemica

Ertugliflozin causa diuresi osmotica, che può determinare una riduzione del volume intravascolare. Pertanto, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Segluromet (vedere paragrafo 4.8), in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa (eGFR inferiore a

60 mL/min/1,73 m2 o CrCl minore di 60 mL/min), in pazienti anziani (≥ 65 anni), in pazienti in terapia con diuretici o in pazienti in terapia con antipertensivi con anamnesi di ipotensione. Prima di iniziare

la terapia con Segluromet, occorre valutare lo stato volemico e correggerlo se indicato. Dopo l’inizio della terapia, è necessario un monitoraggio per segni e sintomi.

A causa del suo meccanismo d’azione, ertugliflozin induce diuresi osmotica, aumenti della creatinina sierica e diminuzioni dell’eGFR. Gli aumenti della creatinina sierica e le diminuzioni dell’eGFR sono risultate maggiori in pazienti con danno renale moderato (vedere paragrafo 4.8).

In caso di condizioni che possono determinare perdita di liquidi (ad es., patologie gastrointestinali), in pazienti che ricevono ertugliflozin si raccomanda un attento monitoraggio dello stato volemico (ad es., esame fisico, misurazione della pressione arteriosa, esami di laboratorio tra cui ematocrito) e degli elettroliti. Deve essere presa in considerazione un’interruzione temporanea del trattamento con Segluromet fino alla correzione della perdita di liquidi.

Chetoacidosi diabetica

Rari casi di DKA, inclusi casi potenzialmente pericolosi per la vita e casi fatali, sono stati riportati in studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio in pazienti trattati con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) e alcuni casi sono stati riportati in studi clinici con ertugliflozin. In alcuni casi, la presentazione della condizione è stata atipica, associata solo ad un moderato aumento dei valori glicemici, al di sotto di 14 mmol/L (250 mg/dL). Non è noto se è più probabile che la DKA si verifichi con dosi più elevate di ertugliflozin.

Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere immediatamente valutati per chetoacidosi, a prescindere dal livello di glicemia.

Il trattamento con Segluromet deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta o è diagnosticata la DKA.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per interventi di chirurgia maggiore o gravi patologie acute. In entrambi i casi, il trattamento con Segluromet può essere ripreso dopo la stabilizzazione delle condizioni del paziente.

Prima di iniziare il trattamento con Segluromet, si devono prendere in considerazione i fattori nell’anamnesi del paziente che possono predisporlo alla chetoacidosi.

I pazienti potenzialmente esposti a un rischio più elevato di DKA includono pazienti che presentano una bassa riserva funzionale di cellule beta (ad es., pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell’adulto [LADA, Latent Autoimmune Diabetes In Adults], oppure pazienti con anamnesi di pancreatite), pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti.

La ripresa del trattamento con inibitori del SGLT2 in pazienti con anamnesi di DKA in corso di trattamento con inibitori del SGLT2 non è raccomandata, a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto.

La sicurezza e l’efficacia di Segluromet in pazienti con diabete di tipo 1 non sono state stabilite, pertanto Segluromet non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la DKA si verifica con frequenza comune nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 trattati con inibitori del SGLT2.

Amputazioni a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine condotti con un altro inibitore del SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare ai pazienti di eseguire regolarmente una cura preventiva del piede.

Ipoglicemia in caso di uso concomitante di insulina e secretagoghi dell’insulina

Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o un secretagogo dell’insulina, che notoriamente causano ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per minimizzare il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con Segluromet (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Infezioni micotiche genitali

Ertugliflozin aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. In studi clinici con inibitori del SGLT2, pazienti con anamnesi di infezioni micotiche genitali e maschi non circoncisi avevano maggiori probabilità di sviluppare infezioni micotiche genitali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere appropriatamente monitorati e trattati.

Infezioni del tratto urinario

L’escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezioni del tratto urinario. L’incidenza di infezioni del tratto urinario non ha evidenziato differenze rilevanti tra i gruppi ertugliflozin 5 mg e 15 mg (4,0% e 4,1%) ed il gruppo placebo (3,9%). La maggior parte degli eventi è stata di entità lieve o moderata e non sono stati riportati casi gravi. Deve essere presa in

considerazione un’interruzione temporanea di ertugliflozin durante il trattamento di pielonefrite o urosepsi.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di deplezione volemica. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con ertugliflozin hanno manifestato un’incidenza più elevata di reazioni avverse correlate a deplezione volemica rispetto ai pazienti di età inferiore. Il rischio di sviluppare

acidosi lattica associata a metformina cresce con l’aumentare dell’età del paziente poiché i pazienti anziani tendono maggiormente ad avere compromissione epatica, danno renale o compromissione cardiaca rispetto ai pazienti di età giovane. Si ritiene che Segluromet abbia una minore efficacia nei pazienti anziani con danno renale (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). Nei pazienti anziani la funzionalità renale va valutata con maggiore frequenza.

Insufficienza cardiaca

L’esperienza in soggetti di classe NYHA (New York Heart Association) I e II è limitata, e non vi è esperienza negli studi clinici con ertugliflozin su soggetti in classe NYHA III e IV.

Analisi delle urine

A causa del suo meccanismo d’azione di ertugliflozin, i pazienti che assumono Segluromet risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi.

Interferenza con l’analisi dell’1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi dell’1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni dell’1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico in pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacocinetica con Segluromet; tuttavia sono stati condotti studi di questo tipo su ertugliflozin e metformina, le singole sostanze attive di Segluromet.

Ertugliflozin

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Ertugliflozin può sommarsi all’effetto diuretico dei diuretici e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Insulina e secretagoghi dell’insulina

L’insulina e i secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o un secretagogo dell’insulina. Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con Segluromet (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di ertugliflozin

Il principale meccanismo di clearance di ertugliflozin è il metabolismo mediato da UGT1A9 e UGT2B7.

Studi di interazione condotti in soggetti sani, usando un disegno a dose singola, suggeriscono che la farmacocinetica di ertugliflozin non è alterata da sitagliptin, metformina, glimepiride o simvastatina.

La somministrazione di dosi multiple di rifampicina (un induttore di UGT e CYP) riduce l’AUC e la Cmax di ertugliflozin rispettivamente del 39% e del 15%. Tale diminuzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

L’impatto degli inibitori di UGT sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato studiato dal punto di vista clinico, ma un potenziale aumento dell’esposizione ad ertugliflozin a causa dell’inibizione di UGT non è considerato clinicamente rilevante.

Effetti di ertugliflozin sulla farmacocinetica di altri medicinali

Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che ertugliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di sitagliptin, metformina e glimepiride.

La co-somministrazione di simvastatina con ertugliflozin ha determinato un aumento della AUC e della Cmax di simvastatina pari rispettivamente al 24% ed al 19% e un aumento della AUC e della Cmax di simvastatina acida pari rispettivamente al 30% e al 16%. Il meccanismo di questi piccoli aumenti di simvastatina e di simvastatina acida non è noto e non viene attuato attraverso l’inibizione degli OATP da parte di ertugliflozin Questi aumenti non sono considerati clinicamente rilevanti.

Metformina

Uso concomitante non raccomandato

Alcol

L’intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.

Agenti di contrasto iodati

La somministrazione di Segluromet deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es., i FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando si inizia o si utilizzano questi medicinali in associazione con metformina è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

Metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2.

La co-somministrazione di metformina con

Inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia di metformina.

Induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia di metformina.

Inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’eliminazione renale di metformina e determinare in questo modo un aumento della concentrazione plasmatica di metformina.

Inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l’efficacia e l’eliminazione renale di metformina.

Pertanto si deve prestare cautela, specialmente in pazienti con danno renale, quando questi farmaci sono co-somministrati con metformina, in quanto possono aumentare la concentrazione plasmatica di metformina. Se necessario, può essere considerato un aggiustamento della dose di metformina, in quanto gli induttori/inibitori degli OCT possono alterare l’efficacia di metformina.

I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), i beta 2-agonisti e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente deve essere informato e il monitoraggio della glicemia deve essere effettuato con maggiore frequenza, in particolare all’inizio del trattamento con tali

medicinali. Se necessario, la dose del medicinale anti-iperglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con l’altro medicinale e alla sua interruzione.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di Segluromet in donne in gravidanza.

Un numero limitato di dati suggerisce che l’uso di metformina in donne in gravidanza non è associato a un rischio aumentato di malformazioni congenite. Gli studi con metformina su animali non evidenziano effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

I dati sull’uso di ertugliflozin in donne in gravidanza sono limitati. In base ai risultati ottenuti negli studi su animali, ertugliflozin può influenzare lo sviluppo e la maturazione renale (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Segluromet non deve essere usato durante la gravidanza

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di ertugliflozin nel latte umano, sugli effetti nel lattante allattato con latte materno o sulla produzione di latte. La metformina è presente nel latte umano. Nel ratto ertugliflozin e metformina sono presenti nel latte durante l’allattamento.

Sono stati osservati effetti farmacologicamente mediati sui ratti giovani trattati con ertugliflozin (vedere paragrafo 5.3). Poiché nell’uomo la maturazione renale avviene nell’utero e durante i primi

2 anni di vita, quando è possibile che il lattante sia esposto al latte materno, non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. Segluromet non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Ertugliflozin ha causato effetti sulla prole allattata.

Fertilità

L’effetto di Segluromet sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. Negli studi su animali non sono stati osservati effetti di ertugliflozin o metformina sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Segluromet non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia quando Segluromet è usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell’insulina e dell’elevato rischio di reazioni avverse correlate alla deplezione volemica, quali capogiri posturali (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Ertugliflozin e Metformina

La sicurezza di ertugliflozin e metformina somministrati in concomitanza è stata valutata su 1.083 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 trattati per 26 settimane in due studi controllati con placebo: con ertugliflozin usato come terapia aggiuntiva a metformina e con ertugliflozin usato come terapia aggiuntiva a sitagliptin e metformina (vedere paragrafo 5.1). L’incidenza e la tipologia delle reazioni avverse in questi due studi clinici sono state simili a quelle delle reazioni avverse osservate con ertugliflozin. Non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive nell’analisi aggregata di questi due studi clinici controllati con placebo che hanno incluso l’uso di metformina rispetto ai tre studi controllati con placebo basati su ertugliflozin (vedere sotto).

Studi controllati con placebo

La valutazione primaria della sicurezza è stata condotta su tre studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo. Ertugliflozin è stato usato come monoterapia in uno studio e come terapia aggiuntiva in due studi (vedere paragrafo 5.1). Questi dati riflettono l’esposizione di 1.029 pazienti a ertugliflozin con una durata media dell’esposizione di circa 25 settimane. I pazienti hanno ricevuto ertugliflozin 5 mg (N=519), ertugliflozin 15 mg (N=510) o placebo (N=515) una volta al giorno.

Le reazioni avverse riportate più comunemente nel programma clinico sono state infezioni micotiche vulvovaginali e altre infezioni micotiche dei genitali femminili. Chetoacidosi diabetica grave si è verificata raramente. Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” per le frequenze e vedere paragrafo 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate di seguito sono riportate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000,

< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi
Frequenza
Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Molto comune Comune Infezione micotica vulvovaginale e altre infezioni micotiche dei genitali femminili*,†, 1
Balanite da candida e altre infezioni micotiche dei genitali maschili*,†, 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Raro Molto raro Ipoglicemia*,†,1
Chetoacidosi diabetica*,†, 1
Acidosi lattica*,2, Carenza di vitamina B ‡,2

12

Patologie del sistema nervoso
Comune Alterazione del gusto2
Patologie vascolari
Comune Deplezione volemica*,†, 1
Patologie gastrointestinali
Molto comune Sintomi gastrointestinali§,2
Patologie epatobiliari
Molto raro Test di funzionalità epatica anormali2, Epatite2
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro Eritema2, Prurito2, Orticaria2
Patologie renali e urinarie
Comune
Non comune
Minzione aumentata¶,1
Disuria1, Aumento della creatininemia/Riduzione della velocità di filtrazione glomerulare†,1
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune Prurito vulvovaginale1
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Sete#,1
Esami diagnostici
Comune Variazione dei valori dei lipidi siericiÞ,1, Aumento dell’emoglobinaß,1, Aumento dell’azotemia (BUN, Blood Urea Nitrogen)à,1,

Reazione avversa con ertugliflozin.

Reazione avversa con metformina.

* Vedere paragrafo 4.4.

† Vedere i sottoparagrafi di seguito per ulteriori informazioni.

Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una diminuzione dell’assorbimento di vitamina B12, che può causare in casi molto rari una carenza di vitamina B12 clinicamente significativa (ad es., anemia megaloblastica).

§ Sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito si verificano più

frequentemente durante l’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.

¶ Include: pollachiuria, urgenza minzionale, poliuria, aumento della diuresi e nicturia.

# Include: sete e polidipsia.

Þ Le variazioni percentuali medie dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, C-LDL

5,8% e 8,4% vs. 3,2%; colesterolo totale 2,8% e 5,7% vs. 1,1%; per C-HDL 6,2% e 7,6% vs. 1,9%. Le variazioni percentuali mediane dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, trigliceridi -3,9% e -1,7% vs. 4,5%.

ß La percentuale dei soggetti con almeno 1 aumento dell’emoglobina > 2,0 g/dL è stata più elevata nei gruppi ertugliflozin 5 mg e 15 mg (rispettivamente 4,7% e 4,1%) rispetto al gruppo placebo (0,6%).

à La percentuale di soggetti che ha manifestato un aumento dei valori di BUN ≥ 50% e un valore > il limite superiore dei

valori normali (ULN) è stata numericamente più elevata nel gruppo ertugliflozin 5 mg e più elevata nel gruppo 15 mg (rispettivamente 7,9% e 9,8%) rispetto al gruppo placebo (5,1%).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Deplezione volemica (ertugliflozin)

Ertugliflozin causa diuresi osmotica, che può determinare una riduzione del volume intravascolare e reazioni avverse correlate a deplezione volemica. Negli studi controllati con placebo, l’incidenza degli eventi avversi correlati a deplezione volemica (disidratazione, capogiri posturali, presincope, sincope, ipotensione e ipotensione ortostatica) era bassa (< 2%),senza differenze rilevanti tra i gruppi ertugliflozin e placebo. Nell’analisi per sottogruppi sugli studi di Fase 3, soggetti con eGFR

< 60 mL/min/1,73 m2, soggetti di età ≥ 65 anni e soggetti in terapia con diuretici presentavano una maggiore incidenza di deplezione volemica nei gruppi trattati con ertugliflozin rispetto al gruppo di confronto (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). In soggetti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, l’incidenza nei gruppi ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e gruppo di confronto è stata pari rispettivamente a 5,1%, 2,6% e 0,5%, mentre nei soggetti con eGFR compresa tra 45 e < 60 mL/min/1,73 m2 l’incidenza nei tre gruppi è stata pari rispettivamente a 6,4%, 3,7% e 0%.

Ipoglicemia (ertugliflozin)

Negli studi clinici controllati con placebo, l’incidenza di ipoglicemia documentata èaumentata con ertugliflozin 5 mg e 15 mg (5,0% e 4,5%) rispetto al placebo (2,9%). In questa popolazione, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata pari allo 0,4% in ciascun gruppo. Quando ertugliflozin è stato usato in monoterapia, l’incidenza di eventi di ipoglicemia nei gruppi trattati con ertugliflozin è stata pari al 2,6% in entrambi i gruppi e pari allo 0,7% nel gruppo placebo. Quando usato come terapia aggiuntiva a metformina, l’incidenza di eventi di ipoglicemia è stata pari al 7,2% nel gruppo trattato con ertugliflozin 5 mg, pari al 7,8% nel gruppo trattato con ertugliflozin 15 mg e pari al 4,3% nel gruppo placebo.

Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a metformina vs. sulfanilurea, l’incidenza di ipoglicemia è risultata maggiore nel gruppo trattato con sulfanilurea (27%) rispetto a ertugliflozin (rispettivamente 5,6% e 8,2% per ertugliflozin 5 mg e 15 mg).

Nei pazienti con danno renale moderato trattati con insuline, SU o meglitinidi come terapia di base, la frequenza di ipoglicemia documentata è stata pari rispettivamente a 36%, 27% e 36% per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.5).

Chetoacidosi diabetica (ertugliflozin)

In tutto il programma clinico relativo a ertugliflozin, è stata rilevata chetoacidosi su 3 dei

3.409 pazienti trattati con ertugliflozin (0,1%) e nello 0,0% dei pazienti trattati con terapia di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della creatininemia/riduzione della velocità di filtrazione glomerulare ed eventi a carico dei reni (ertugliflozin)

In generale, gli iniziali aumenti della creatinina media e le riduzioni dell’eGFR media nei pazienti trattati con ertugliflozin sono risultati transitori con la continuazione del trattamento. I pazienti con danno renale moderato al basale presentavano variazioni medie maggiori che non ritornavano ai livelli basali alla settimana 26; tali variazioni si sono risolte dopo la sospensione del trattamento.

Nei pazienti trattati con ertugliflozin possono verificarsi reazioni avverse a carico dei reni (ad es., danno renale acuto, danno renale, insufficienza prerenale acuta), in particolare nei pazienti con danno renale moderato, in cui l’incidenza delle reazioni avverse a carico dei reni è stata pari rispettivamente a 2,5%, 1,3% e 0,6% con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

Infezioni micotiche genitali (ertugliflozin)

In tre studi clinici controllati con placebo, si sono verificate infezioni micotiche a carico dei genitali femminili (ad es., candidosi genitali, infezioni genitali fungine, infezioni vaginali, vulvite, candidosi vulvovaginali, infezioni micotiche vulvovaginali, vulvovaginiti) rispettivamente nel 9,1%, 12% e 3,0% delle donne trattate con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nelle donne, la sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,6% delle pazienti trattate con ertugliflozin e nello 0% delle pazienti trattate con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Negli stessi studi, le infezioni micotiche a carico dei genitali maschili (ad es., balanite da candida, balanopostite, infezioni genitali, infezioni genitali fungine) si sono verificate rispettivamente nel 3,7%, 4,2% e 0,4% degli uomini trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Le infezioni micotiche a carico dei genitali maschili si sono verificate più comunemente nei maschi non circoncisi. Negli uomini, la sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,2% dei pazienti trattati con ertugliflozin e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Sono stati riportati rari casi di fimosi e sono state eseguite alcune circoncisioni (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio con Segluromet, utilizzare le abituali misure di supporto (ad es., rimozione del materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitoraggio clinico e trattamento di supporto) in base allo stato clinico del paziente.

Nei soggetti sani, ertugliflozin non ha mostrato alcuna tossicità con singole dosi orali fino a 300 mg e dosi multiple fino a 100 mg al giorno per 2 settimane. Non sono stati identificati potenziali segni e sintomi acuti di sovradosaggio. La rimozione di ertugliflozin per emodialisi non è stata studiata.

Metformina

Si sono verificati casi di sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l’ingestione di quantità superiori a 50 g. Nel 10% circa dei casi è stata riportata ipoglicemia, ma non è stata stabilita un’associazione causale con metformina cloridrato. Nel 32% circa dei casi di sovradosaggio di metformina è stata documentata acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). L’acidosi lattica rappresenta un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. La metformina è dializzabile con una clearance fino a 170 mL/min in buone condizioni emodinamiche. L’emodialisi, pertanto, può essere utile per l’eliminazione del farmaco accumulato in pazienti per cui si sospetti un sovradosaggio di metformina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD23

Meccanismo d’azione

Segluromet associa due agenti anti-iperglicemici con meccanismi d’azione complementari al fine di migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: ertugliflozin, un inibitore del SGLT2, e metformina cloridrato, appartenente alla classe delle biguanidi.

Ertugliflozin

SGLT2 è il trasportatore principale responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Ertugliflozin è un inibitore reversibile, potente e selettivo del SGLT2. Inibendo l’SGLT2, ertugliflozin diminuisce il riassorbimento renale del glucosio filtrato e riduce la soglia renale per il glucosio, aumentando di conseguenza l’escrezione urinaria di glucosio.

Metformina

La metformina è un agente anti-iperglicemico in grado di migliorare la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2, riducendo sia i livelli plasmatici basali di glucosio sia quelli post- prandiali. I meccanismi d’azione farmacologica sono diversi da quelli delle altre classi di anti- iperglicemici orali. La metformina riduce la produzione epatica di glucosio, riduce l’assorbimento intestinale del glucosio e migliora la sensibilità all’insulina aumentando la captazione periferica di glucosio e il suo utilizzo. A differenza delle sulfaniluree, la metformina non determina ipoglicemia nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 e nei soggetti sani, salvo in circostanze particolari (vedere

paragrafo 4.5), e non causa iperinsulinemia. Nei soggetti trattati con metformina, la secrezione insulinica rimane invariata mentre i livelli di insulina a digiuno e la risposta insulinica plasmatica nell’arco della giornata possono effettivamente ridursi.

Effetti farmacodinamici

Ertugliflozin

Escrezione urinaria di glucosio e volume urinario

Sono stati osservati incrementi dose-dipendenti della quantità di glucosio escreto nelle urine in soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dosi singole e multiple di ertugliflozin. Il modello dose-risposta indica che ertugliflozin 5 mg ed ertugliflozin 15 mg determinano un’escrezione urinaria di glucosio (UGE) quasi massima nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, fornendo rispettivamente l’87% e il 96% di inibizione massima.

Efficacia e sicurezza clinica

Ertugliflozin in associazione con metformina

L’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con metformina sono state valutate in 4 studi clinici multicentrici di Fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e comparatore attivo, che hanno coinvolto 3.643 pazienti con diabete di tipo 2. Nei quattro studi, la distribuzione razziale variava come segue: razza bianca 66,2-80,3%, razza asiatica 10,6-20,3%, razza nera

1,9-10,3% e altre razze 4,5-7,4%. I pazienti ispanici o latini costituivano una percentuale della popolazione compresa tra il 15,6% e il 34,5% della popolazione. L’età media dei pazienti nei quattro studi variava da 55,1 a 59,1 anni (intervallo da 21 a 86 anni); una percentuale di pazienti compresa tra il 15,6% e il 29,9% aveva un’età ≥ 65 anni e una percentuale compresa tra lo 0,6% e il 3,8% aveva un’età ≥ 75 anni.

Ertugliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina

Un totale di 621 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia (≥ 1.500 mg/die) ha partecipato ad uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con metformina. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina.

Tabella 2: Risultati alla settimana 26 in uno studio controllato con placebo su ertugliflozin in associazione con metformina*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazioni rispetto al basale (media LS )
Differenza rispetto al placebo (media LS , IC 95%)
N = 207
8,1
-0,7
-0,7(-0,9; -0,5)
N = 205
8,1
-0,9
-0,9(-1,1; -0,7)
N = 209
8,2
-0,0
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% 73 (35,3)§ 82 (40,0)§ 33 (15,8)
Peso corporeo (kg)
Basale (media)
Variazione rispetto al basale (media LS )
Differenza rispetto al placebo (media LS , IC 95%)
N = 207
84,9
-3,0
-1,7(-2,2; -1,1)
N = 205
85,3
-2,9
-1,6(-2,2; -1,0)
N = 209
84,5
-1,3

* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.

† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia antiiperglicemica precedente (metformina in

monoterapia o metformina + altro agente anti-iperglicemico), eGFR al basale (continua), strato di randomizzazione per stato di menopausa (uomini, donne in premenopausa, donne in perimenopausa o in postmenopausa da < 3 anni, donne in postmenopausa da  3 anni), e interazione del tempo per trattamento.

p  0,001 rispetto al placebo.

§ p < 0,001 rispetto al placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

Studio fattoriale su ertugliflozin e sitagliptin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina Un totale di 1.233 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a uno studio clinico randomizzato , in doppio cieco, multicentrico, con controllo attivo, della durata di 26 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin 5 mg o 15 mg in associazione con sitagliptin 100 mg rispetto ai singoli componenti. I pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia (≥ 1.500 mg/die) sono stati randomizzati a uno di cinque bracci di trattamento attivo: ertugliflozin 5 mg o 15 mg, sitagliptin 100 mg, oppure sitagliptin 100 mg in associazione con ertugliflozin 5 mg o 15 mg, somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina (vedere Tabella 3).

Tabella 3: Risultati alla settimana 26 di uno studio fattoriale con ertugliflozin e sitagliptin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina, rispetto ai singoli componenti in monoterapia*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Sitagliptin 100 mg Ertugliflozin 5 mg + Sitagliptin 100 mg Ertugliflozin 15 mg
+ Sitagliptin 100 mg
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazione rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto a Sitagliptin Ertugliflozin 5 mg
Ertugliflozin 15 mg (media LS, IC 95%)
N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244
8,6 8,6 8,5 8,6 8,6
-1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5
-0,4(-0,6; -0,3) -0,5(-0,6; -0,3)
-0,5(-0,6; -0,3)
-0,4(-0,6; -0,3)
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127§ (52,3) 120§ (49,2)
Peso corporeo (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244
Basale (media) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5
Variazione rispetto al basale (media -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9
LS)
Differenza rispetto a sitagliptin -1,8(-2,5; -1,2) -2,3(-2,9; -1,6)
(media LS, IC 95%)

* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.

† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, eGFR al basale e interazione del tempo per trattamento.

‡ p < 0,001 rispetto al gruppo di controllo.

§ p < 0,001 rispetto alla dose corrispondente di ertugliflozin o sitagliptin (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

Ertugliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina e sitagliptin

Un totale di 463 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina (≥ 1.500 mg/die) e sitagliptin 100 mg una volta al giorno ha partecipato a uno studio clinico

randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina e sitagliptin (vedere Tabella 4).

Tabella 4: Risultati alla settimana 26 di uno studio su ertugliflozin come terapia aggiuntiva in associazione con metformina e sitagliptin*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo
HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153
Basale (media) 8,1 8,0 8,0
Variazione rispetto al basale (media LS) -0,8 -0,9 -0,1
Differenza rispetto al placebo (media LS, IC 95%) -0,7(-0,9; -0,5) -0,8(-0,9; -0,6)
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% 50 (32,1) 61 (39,9) 26 (17,0)
Peso corporeo (kg) N = 156 N = 153 N = 153
Basale (media) 87,6 86,6 86,5
Variazione rispetto al basale (media LS) -3,3 -3,0 -1,3
Differenza rispetto al placebo (media LS, IC 95%) -2,0(-2,6; -1,4) -1,7(-2,3; -1,1)

* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.

Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia anti-iperglicemica precedente.

p  0,001 rispetto al placebo.

Studio con controllo attivo su ertugliflozin vs. glimepiride come terapia di associazione aggiuntiva a metformina

Un totale di 1.326 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia ha partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con comparatore attivo, della durata di 52 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con metformina. Questi pazienti, che ricevevano metformina in monoterapia

(≥ 1.500 mg/die), sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o glimepiride somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina. La somministrazione di glimepiride è stata iniziata alla dose di 1 mg/die, con titolazione fino a una dose massima di 6 o 8 mg/die (in funzione della dose massima approvata nei singoli paesi) o fino alla dose massima tollerata o con riduzione della dose per evitare o gestire l’ipoglicemia. La dose giornaliera media di glimepiride era di 3,0 mg (vedere Tabella 5).

Tabella 5: Risultati alla settimana 52 di uno studio con controllo attivo volto a confrontare ertugliflozin e glimepiride come terapia aggiuntiva in pazienti non adeguatamente controllati con metformina*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Glimepiride
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazione rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto a glimepiride (media LS, IC 95%)
N = 448
7,8
-0,6
0,2 (0,1; 0,3)
N = 440
7,8
-0,6
0,1(-0,0; 0,2)
N = 437
7,8
-0,7
Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5)
Peso corporeo (kg)
Basale (media)
Variazione rispetto al basale (media LS)
Differenza rispetto a glimepiride (media LS, IC 95%)
N = 448
87,9
-3,0
-3,9 (-4,4; -3,4)
N = 440
85,6
-3,4
-4,3§ (-4,8; -3,8)
N = 437
86,8
0,9

* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.

Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia anti-iperglicemica precedente (monoterapia o duplice terapia), eGFR al basale (continua) e interazione del tempo per trattamento. Il tempo era trattato come una variabile categoriale.

‡ La non inferiorità è dichiarata quando il margine superiore dell’intervallo di confidenza (IC) bidirezionale al 95% per la

differenza tra le medie è inferiore allo 0,3%.

§ p < 0,001 rispetto a glimepiride.

Glicemia plasmatica a digiuno

In tre studi controllati con placebo, ertugliflozin ha determinato riduzioni statisticamente significative della FPG. Per ertugliflozin 5 mg e 15 mg, le riduzioni della FPG corrette per il placebo sono state pari rispettivamente a 1,92 e 2,44 mmol/L per il medicinale come monoterapia, 1,48 e 2,12 mmol/L per il medicinale come terapia aggiuntiva a metformina e 1,40 e 1,74 mmol/L per il medicinale come terapia aggiuntiva a metformina e sitagliptin.

L’associazione ertugliflozin e sitagliptin con terapia di base con metformina ha determinato riduzioni significativamente maggiori dell’FPG rispetto a sitagliptin o ertugliflozin da soli. L’associazione ertugliflozin 5 mg o 15 mg con sitagliptin ha determinato riduzioni incrementali dell’FPG rispettivamente di 0,46 e 0,65 mmol/L rispetto a ertugliflozin da solo o di 1,02 e 1,28 mmol/L rispetto a sitagliptin da solo.

Efficacia in pazienti con HbA1c ≥ 9% al basale

Nello studio su ertugliflozin in associazione con metformina in pazienti con HbA1c basale tra 7,0 e 10,5%, le riduzioni dell’HbA1c corrette per il placebo nel sottogruppo di pazienti con HbA1c basale

≥ 9% sono state pari rispettivamente all’1,31% e all’1,43% con ertugliflozin 5 mg e 15 mg.

Nello studio su pazienti non adeguatamente controllati con metformina e HbA1c basale pari a

7,5-11,0%, nel sottogruppo di pazienti con HbA1c basale ≥ 10%, l’associazione di ertugliflozin 5 mg o 15 mg con sitagliptin ha fornito riduzioni dell’HbA1c pari rispettivamente al 2,35% e al 2,66%, rispetto al 2,10%, all’1,30% e all’1,82% associati rispettivamente a ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e sitagliptin da soli.

Pressione arteriosa

Come terapia aggiuntiva alla metformina, ertugliflozin 5 mg e 15 mg hanno dato luogo a riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica (SBP, systolic blood pressure) corrette per il placebo di, rispettivamente, 3,7 mmHg e 4,5 mmHg. Come terapia aggiuntiva a metformina e sitagliptin, ertugliflozin 5 mg e 15 mg hanno dato luogo a riduzioni statisticamente significative della SBP corrette per il placebo di, rispettivamente, 2,9 mmHg e 3,9 mmHg.

In uno studio di 52 settimane con controllo attivo vs. glimepiride, le riduzioni dal basale della SBP sono state di 2,2 mmHg per ertugliflozin 5 mg, e di 3,8 mmHg per ertugliflozin 15 mg, mentre i soggetti trattati con glimepiride hanno avuto un incremento della SBP dal basale di 1,0 mmHg.

Analisi di sottogruppi

Nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con ertugliflozin in associazione con metformina, sono state osservate riduzioni clinicamente significative di HbA1c nei sottogruppi definiti in base a età, sesso, razza, etnia, regione geografica, BMI basale, HbA1c basale e durata del diabete mellito di tipo 2.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Segluromet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete di

tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Segluromet

Segluromet ha mostrato di essere bioequivalente alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di ertugliflozin e metformina in compresse.

Ertugliflozin

Introduzione generale

La farmacocinetica di ertugliflozin è risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. L’AUC e la Cmax plasmatiche medie allo stato stazionario erano pari rispettivamente a

398 ng∙h/mL e 81 ng/mL con ertugliflozin 5 mg una volta al giorno, e a 1.193 ng∙h/mL e 268 ng/mL con ertugliflozin 15 mg una volta al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4-6 giorni di somministrazione di ertugliflozin una volta al giorno. Ertugliflozin non presenta effetti farmacocinetici dipendenti dal tempo e si accumula nel plasma fino al 10-40% dopo somministrazioni multiple.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di singole dosi orali da 5 mg e 15 mg di ertugliflozin, le concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediano) di ertugliflozin vengono raggiunte 1 ora dopo la dose in condizioni di digiuno. La Cmax e l’AUC plasmatiche di ertugliflozin aumentano in modo proporzionale alla dose a seguito di singole dosi da 0,5 mg a 300 mg e a seguito di dosi multiple da 1 mg a 100 mg. La biodisponibilità orale assoluta di ertugliflozin dopo la somministrazione di una dose da 15 mg è pari a circa il 100%.

La somministrazione di ertugliflozin con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie riduce la Cmax di ertugliflozin del 29% e prolunga il Tmax di 1 ora, ma non altera l’AUC rispetto a quanto riscontrato in condizioni di digiuno. L’effetto osservato con il cibo sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto ertugliflozin può essere somministrato con o senza cibo. Negli studi clinici di Fase 3, ertugliflozin è stato somministrato indipendentemente dai pasti.

Gli effetti di un pasto ad alto contenuto di grassi sulla farmacocinetica di ertugliflozin e metformina somministrati in forma di Segluromet compresse sono paragonabili a quelli documentati con le singole compresse. Il cibo non ha prodotto alcun effetto significativo sull’AUCinf di ertugliflozin o metformina, ma ha ridotto la Cmax media di ertugliflozin del 41% circa e la Cmax di metformina del

29% circa rispetto ai valori in condizioni di digiuno.

Ertugliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di ertugliflozin allo stato stazionario dopo una somministrazione endovenosa è di 86 L. Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche è del 93,6% ed è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di ertuglifozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica o danno renale . Il rapporto di concentrazione sangue/plasma di ertugliflozin è 0,66.

In vitro ertugliflozin non è un substrato dei trasportatori di anioni organici (OAT1, OAT3), dei trasportatori di cationi organici (OCT1, OCT2) o dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP1B1, OATP1B3).

Biotrasformazione

Il meccanismo primario di clearance di ertugliflozin è il metabolismo. La principale via metabolica di ertugliflozin è la O-glucuronidazione mediata da UGT1A9 e UGT2B7 a due glucuronidi farmacologicamente inattivi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il metabolismo (ossidativo) mediato da CYP di ertugliflozin è minimo (12%).

Eliminazione

La clearance plasmatica sistemica media dopo una dose endovenosa da 100 µg era pari a 11 L/h. L’emivita di eliminazione media nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale nella norma, è stata stimata essere di 17 ore in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. In seguito alla somministrazione di una soluzione orale di [14C]-ertugliflozin a soggetti sani, circa il 41% e il 50% della radioattività correlata al farmaco è stata eliminata rispettivamente nelle feci e nelle urine. Solo l’1,5% della dose somministrata è stata escreta come ertugliflozin immodificato nelle urine e il 34%

come ertugliflozin immodificato nelle feci, probabilmente a causa dell’escrezione biliare dei metaboliti glucuronidi e della successiva idrolisi al progenitore.

Popolazioni speciali

Danno renale

In uno studio di farmacologia clinica di Fase 1 condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e danno renale lieve, moderato o severo (determinato in base all’eGFR), dopo la somministrazione di una singola dose di ertugliflozin da 15 mg, si sono verificati incrementi medi dell’AUC di ertugliflozin

≤ 1,7 volte rispetto a quanto osservato nei soggetti con funzionalità renale nella norma. Tali aumenti della AUC di ertugliflozin non sono considerati clinicamente rilevanti. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nei valori di Cmax di ertugliflozin tra i diversi gruppi definiti in base alla funzionalità renale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore diminuiva all’aumentare della severità del danno renale (vedere paragrafo 4.4). Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con danno renale.

Compromissione epatica

La compromissione epatica moderata (in base alla classificazione di Child-Pugh) non ha determinato un aumento dell’esposizione a ertugliflozin. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma, l’AUC di ertugliflozin è risultata diminuita di circa il 13% e la Cmax diminuita di circa il 21%. Tale diminuzione dell’esposizione a ertugliflozin non è considerata clinicamente significativa. Non vi è alcuna esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh C (severa). Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi su ertugliflozin in pazienti pediatrici.

Effetti di età, peso corporeo, genere e razza

Stando alle analisi farmacocinetiche di popolazione, l’età, il peso corporeo, il genere e la razza non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ertugliflozin.

Interazioni farmacologiche

Valutazione di ertugliflozin in vitro

Negli studi in vitro, ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito né inattivato i CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 o 3A4 e non hanno indotto i CYP 1A2, 2B6 o 3A4. Ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito l’attività degli UGT 1A6, 1A9 o 2B7 in vitro. Ertugliflozin si è dimostrato un debole inibitore degli UGT 1A1 e 1A4 in vitro a concentrazioni più elevate che non sono clinicamente rilevanti.I glucuronidi di ertugliflozin non hanno avuto alcun effetto su tali isoforme. Nel complesso, è poco probabile che ertugliflozin influenzi la farmacocinetica di farmaci somministrati in concomitanza ed eliminati da questi enzimi.

Ertugliflozin o i relativi glucuronidi non inibiscono in maniera significativa i trasportatori della P-gp, OCT2, OAT1 o OAT3 né i polipeptidi di trasporto OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti in vitro. Nel complesso, è poco probabile che ertugliflozin influenzi la farmacocinetica di farmaci substrati di questi trasportatori somministrati in concomitanza.

Metformina

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg somministrata in condizioni di digiuno è di circa il 50-60%. Studi con singole dosi orali di metformina cloridrato in compresse da 500 mg a 1.500 mg, e da 850 mg a 2.550 mg, indicano l’assenza di una proporzionalità dose-dipendente all’aumentare delle dosi, riconducibile a un diminuito assorbimento più che a un’alterazione nell’eliminazione. Alle dosi cliniche usuali e con gli schemi posologici abitualmente utilizzati per metformina cloridrato in compresse, le concentrazioni plasmatiche di metformina allo

stato stazionario vengono raggiunte nell’arco di 24-48 ore e sono generalmente < 1 µg/mL. Negli studi clinici controllati su metformina, i livelli plasmatici massimi di metformina non superavano i 5 µg/mL, anche alle dosi massime.

Il cibo riduce l’entità dell’assorbimento di metformina e lo ritarda leggermente, come indicato dal valore medio della concentrazione plasmatica di picco (Cmax), inferiore del 40% circa, dall’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) inferiore del 25%, e dal tempo alla concentrazione

plasmatica di picco (Tmax) aumentato di 35 minuti, dopo la somministrazione di una singola compressa da 850 mg di metformina insieme al cibo, rispetto alla somministrazione di una compressa con il medesimo dosaggio a digiuno. La rilevanza clinica di tali riduzioni non è nota.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (V/F) di metformina dopo la somministrazione di dosi orali singole di metformina cloridrato in compresse da 850 mg era in media di 654 ± 358 L. La metformina si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche. La metformina si distribuisce negli eritrociti.

Biotrasformazione

La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La clearance renale è di circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina, espressione del fatto che la secrezione tubulare costituisce la principale via di eliminazione di metformina. A seguito della somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un’emivita di eliminazione plasmatica di circa 6,2 ore.

Popolazioni speciali

Danno renale

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta, si prolunga l’emivita plasmatica ed ematica di metformina e si riduce la clearance renale proporzionalmente alla riduzione dell’eGFR (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su metformina in pazienti con insufficienza epatica.

Effetti di età, peso corporeo, genere e razza

Dati limitati ottenuti da studi controllati di farmacocinetica sull’uso di metformina in soggetti anziani sani suggeriscono una riduzione della clearance plasmatica totale di metformina, un prolungamento dell’emivita e un aumento della Cmax rispetto ai soggetti giovani in buona salute. Sulla base di tali dati, pare che la variazione del profilo farmacocinetico di metformina con l’avanzare dell’età sia principalmente riconducibile a un cambiamento della funzionalità renale.

I parametri farmacocinetici di metformina non hanno evidenziato differenze significative tra i soggetti normali e i pazienti con diabete di tipo 2 nelle analisi di genere. Analogamente, in studi clinici controllati condotti su pazienti affetti da diabete di tipo 2, l’effetto anti-iperglicemizzante di metformina è risultato comparabile nell’uomo e nella donna.

Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici di metformina in base alla razza. In studi clinici controllati su metformina condotti su pazienti affetti da diabete di tipo 2, l’effetto anti- iperglicemizzante è risultato comparabile nei soggetti bianchi (n=249), nei soggetti neri (n=51) e negli ispanici (n=24).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Tossicità generale

Ertugliflozin

Sono stati condotti studi di tossicità orale a dosi ripetute su topi, ratti e cani rispettivamente fino a 13, 26 e 39 settimane. I segni di tossicità considerati avversi sono stati in genere osservati a esposizioni superiori o uguali a 77 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 15 mg/die. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi farmacologici relativi alla perdita di glucosio nelle urine, compresi la diminuzione del peso e del grasso corporeo, l’aumento dell’assunzione di cibo, la diarrea, la disidratazione, la diminuzione del glucosio sierico e l’aumento di altri parametri sierici che riflettono incrementi del metabolismo proteico, gluconeogenesi e squilibri elettrolitici, oltre a variazioni urinarie come poliuria, glicosuria e calciuria. Le variazioni microscopiche correlate a glicosuria e/o calciuria osservate solo

nei roditori includevano dilatazione dei tubuli renali, ipertrofia della zona glomerulare del surrene (ratti) e aumento dell’osso trabecolare (ratti). Ad eccezione dell’emesi, nei cani non sono stati rilevati effetti avversi di tossicità a 379 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla MRHD di 15 mg/die.

Cancerogenesi

Ertugliflozin

Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui topi, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 5, 15 e 40 mg/kg/die. Non sono emerse evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin a dosi fino a 40 mg/kg/die (circa 41 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die in base all’AUC). Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui ratti, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 1,5, 5 e

15 mg/kg/die. Le evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin includevano una maggiore incidenza di feocromocitoma benigno della midollare del surrene nei ratti maschi a 15 mg/kg/die. Tale dato è stato attribuito al malassorbimento dei carboidrati che ha determinato un’alterazione dell’omeostasi del calcio e non è stato considerato rilevante in termini di rischio per l’uomo. Il livello di dose senza effetto osservabile (NOEL) per la neoplasia era pari a 5 mg/kg/die (circa 16 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die).

Metformina

Studi di cancerogenicità a lungo termine sono stati condotti sui ratti (periodo di somministrazione di 104 settimane) e sui topi (periodo di somministrazione di 91 settimane) a dosi inferiori o uguali a 900 mg/kg/die e 1.500 mg/kg/die, rispettivamente. Entrambe queste dosi equivalgono a circa quattro

volte la dose quotidiana massima raccomandata nell’uomo di 2.000 mg secondo confronti basati sulla superficie corporea. Non sono emerse evidenze di cancerogenicità con metformina nei topi maschi né nei topi femmina. Analogamente, non è stato osservato alcun potenziale tumorigeno con metformina nei ratti maschi. È stata tuttavia riscontrata un’incidenza aumentata di polipi stromali benigni dell’utero nelle femmine di ratto trattate con 900 mg/kg/die.

Mutagenesi

Ertugliflozin

Ertugliflozin non è risultato mutageno o clastogeno con o senza attivazione metabolica nei test di retromutazione microbica, nei test citogenetici in vitro (linfociti umani) e nei test dei micronuclei in vivo sul ratto.

Metformina

Non è emersa evidenza di un potenziale mutageno di metformina nei seguenti test in vitro: test di Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule di linfoma murine) o test delle aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Anche i risultati del test dei micronuclei in vivo sul topo sono stati negativi.

Tossicologia riproduttiva

Ertugliflozin

Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale nel ratto, ertugliflozin è stato somministrato a ratti maschi e femmine a dosi di 5, 25 e 250 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità a 250 mg/kg/die (circa 386 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di

15 mg/die in base alla AUC). In ratti e conigli, a livelli di esposizione materna pari rispettivamente a 239 e 1.069 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC, ertugliflozin non influenzava negativamente gli esiti evolutivi. Nel ratto, con l’esposizione materna a una dose tossica (250 mg/kg/die), sono stati osservati una minore vitalità fetale e una maggiore incidenza di malformazioni viscerali, in corrispondenza di esposizioni materne pari a 510 volte la massima dose clinica di 15 mg/die.

Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale è stata osservata una diminuzione della crescita e dello sviluppo post-natale nei ratti che avevano ricevuto ertugliflozin dal 6° giorno di gestazione al 21° giorno di allattamento a dosi ≥ 100 mg/kg/die (stimate pari a 239 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC). La maturazione sessuale era ritardata in entrambi i sessi a 250 mg/kg/die (stimata pari a 620 volte la MRHD a 15 mg/die, in base alla AUC).

La somministrazione di ertugliflozin a giovani esemplari di ratto dal 21° giorno post-natale (PND) al 90°PND, un periodo di sviluppo renale corrispondente alla fine del secondo e del terzo trimestre di gravidanza nell’uomo, ha determinato un aumento del peso dei reni, dilatazione della pelvi e dei tubuli renali e mineralizzazione dei tubuli renali, a un’esposizione pari a 13 volte la massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC. Gli effetti sulle ossa (riduzione della lunghezza del femore, aumento del tessuto osseo trabecolare del femore), così come gli effetti di ritardo della pubertà, sono stati osservati a un’esposizione pari a 817 volte la MRHD di 15 mg/die in base all’AUC. Gli effetti renali e ossei non si sono risolti completamente dopo un periodo di recupero di un 1 mese.

Metformina

La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata alterata dalla somministrazione di metformina a dosi fino a 600 mg/kg/die, corrispondenti a circa tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo secondo confronti basati sulla superficie corporea. La metformina non ha prodotto effetti avversi sugli esiti dello sviluppo quando somministrata a ratti e conigli a dosi fino a 600 mg/kg/die.

Ciò rappresenta un’esposizione pari a circa 2 e 6 volte l’esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo di 2.000 mg secondo confronti basati sulla superficie corporea rispettivamente nel ratto e nel coniglio. La determinazione delle concentrazioni fetali ha dimostrato un parziale effetto barriera della placenta nei confronti di metformina.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Povidone K29-32 (E1201) Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone (E1202)

Sodio laurilsolfato (E487) Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film e Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (E463) Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172) Cera carnauba (E903)

Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film e Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (E463) Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172) Cera carnauba (E903)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in Al/PVC/PA/Al.

Confezioni da 14, 28, 56, 60, 168 e 180 compresse rivestite con film in blister non perforati e confezioni multiple contenenti 196 (4 confezioni da 49) compresse rivestite con film in blister non perforati.

Confezioni da 30×1 compresse rivestite con film in blister perforati divisibili per dose unitaria. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film EU/1/18/1265/001

EU/1/18/1265/002 EU/1/18/1265/003 EU/1/18/1265/004 EU/1/18/1265/005 EU/1/18/1265/006 EU/1/18/1265/007 EU/1/18/1265/029

Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film EU/1/18/1265/008

EU/1/18/1265/009 EU/1/18/1265/010 EU/1/18/1265/011 EU/1/18/1265/012 EU/1/18/1265/013 EU/1/18/1265/014 EU/1/18/1265/030

Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film EU/1/18/1265/015

EU/1/18/1265/016 EU/1/18/1265/017 EU/1/18/1265/018 EU/1/18/1265/019 EU/1/18/1265/020 EU/1/18/1265/021 EU/1/18/1265/031

Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film EU/1/18/1265/022

EU/1/18/1265/023 EU/1/18/1265/024 EU/1/18/1265/025 EU/1/18/1265/026 EU/1/18/1265/027 EU/1/18/1265/028 EU/1/18/1265/032

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 23 marzo 2018

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 02/10/2018

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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