Ramipril Id Ge
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ramipril Id Ge: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg / 12,5 mg compresse Ramipril e idroclorotiazide GERMED 5 mg / 25 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg / 12,5 mg compresse: ogni compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12, 5 mg di idroclorotiazide.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 5 mg / 25 mg compresse: ogni compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti:
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg / 12,5 mg compresse: lattosio monoidrato 64,5 mg.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 5 mg / 25 mg compresse: lattosio monoidrato 129 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg + 12,5 mg compresse: compresse da bianche a biancastre, a forma di capsula, non rivestite, piatte, 4 x 8 mm, con un’incisione su un lato. Sull’altro lato, in rilievo “12,5” .
La compressa non è fatta per essere divisa.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 5 mg + 25 mg compresse: compresse da bianche a biancastre, a forma di capsula, non rivestite, piatte, 5 x 10 mm, con un’incisione su un lato e con bordi su entrambi i lati. Sull’altro lato, in rilievo “25” .
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione.
Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con ramipril da solo o idroclorotiazide da sola.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Uso orale.
Si raccomanda che Ramipril e idroclorotiazide GERMED venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2).
Ramipril e idroclorotiazide GERMED deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato.
Adulti
La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa.
La somministrazione della associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è solitamente raccomandata dopo titolazione del dosaggio con uno dei componenti singoli.
Ramipril e Idroclorotiazide GERMED deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.
Popolazioni particolari
Pazienti trattati con diuretici
Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può verificare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento con Ramipril e idroclorotiazide GERMED.
Pazienti con funzionalità renale compromessa
Ramipril e idroclorotiazide G E R M E D è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina < 30ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con insufficienza renale possono richiedere dosi ridotte di Ramipril e idroclorotiazide GERMED. Pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della associazione fissa di rampiril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.
Pazienti con ridotta funzionalità epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, il trattamento con Ramipril e idroclorotiazide GERMED deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti anziani
La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati.
Pazienti pediatrici
Non è raccomandato l’uso di Ramipril e idroclorotiazide GERMED in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età in mancanza di dati sufficienti di sicurezza ed efficacia.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri ACE inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRA).
Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Grave insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non in trattamento dialitico.
Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che potrebbero peggiorare in seguito al trattamento con Ramipril e Idroclorotiazide GERMED (vedere paragrafo 4.4).
Grave insufficienza epatica, encefalopatia epatica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Popolazioni particolari
La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
– Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione
rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che
includa il monitoraggio della pressione per esempio in:
pazienti con ipertensione grave;
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);
pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante;
pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici);
pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;
durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.
In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere
attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico.
Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta
La fase iniziale del trattamento richiede un’attenta supervisione medica.
Iperaldosteronismo primario
L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiaziede viene usata in un
paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.
Pazienti anziani
Vedere paragrafo 4.2.
Pazienti con patologia epatica
Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia epatica.
Monitoraggio della funzione renale
La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della
funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di
rene.
Compromissione della funzionalità renale
In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono precipitare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3).
Sbilancio elettrolitico
Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica).
Benché con l’uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti in terapia
concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione.
Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. E’ stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesemia.
Iperkaliemia
Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso R a m i p r i l e I d r o c l o r o t i a z i d e G E R M E D . I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio o condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.
Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Encefalopatia epatica
In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Ipercalcemia
Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con i test per la funzionalità paratiroidea.
Angioedema
Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).
In caso di angioedema, Ramipril e idroclorotiazide GERMED deve essere interrotto.
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso Ramipril e idroclorotiazide GERMED è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril e idroclorotiazide GERMED.
Neutropenia/agranulocitosi
Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo.
Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia.
Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Differenze etniche
Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione con basso livello di renina.
Atleti
Idroclorotiazide può determinare positività ai test anti-doping.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidi.
Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare una gotta conclamata.
Tosse
Con l’uso degli ACE inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.
Altri
Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale. E’ stata segnalata la possibilità di esacerbazione del lupus eritematoso sistemico.
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Associazioni controindicate
Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Precauzioni per l’uso
Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina):può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio.
Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici).
Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già incrementato della tossicità del litio con gli ACE inibitori. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio non è pertanto raccomandata.
Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della co- somministrazione si raccomanda un controllo della glicemia particolarmente stretto.
Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Ramipril e idroclorotiazide GERMED. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia.
Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide.
Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquerizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentato rischio di ipokaliemia.
Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (es. ipokaliemia, ipomagnesemia).
Metildopa: possibile emolisi.
Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali.
Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari.
Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: si può prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto si richiede uno stretto monitoraggio del calcio sierico.
Carbamazepina: rischio di iponatremia dovuto agli effetti additivi con idroclorotiazide.
Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi è il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare con l’uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati.
Penicillina: idroclorotiazide è escreta nel tubulo distale, e riduce l’escrezione di penicillina.
Chinino: idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinino.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di Ramipril e idroclorotiazide Germed non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine della gravidanza sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno uteroplacentare.
Allattamento
Ramipril e idroclorotiazide GERMED è controindicato durante l’allattamento al seno Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno ed è probabile che dosi terapeutiche somministrate a donne che allattano possano produrre effetti sul bambino
Non sono disponibili informazioni sufficienti riguardo l’uso del ramipril durante l’allattamento al seno, per cui sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza, specialmente quando si allattano neonati prematuri.
Idroclorotiazide è escreta nel latte materno. I diuretici tiazidici durante l’allattamento al seno possono diminuire o inibire completamente la produzione di latte.
Si potrebbero verificare ipersensibilità ai derivati della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibili gravi reazioni nei neonati dovute a ramipril e idroclorotiazide, tenuto conto dell’ importanza della terapia per la madre è
n ecessa r io valut a re se eontr.nu a re l’ allatta mento
o r. nte r ro m pere la tera pi.a.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in
cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).
Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.
04.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in associazione alla terapia con ACE inibitori, ramipril o idroclorotiazide: sintomi quali vertigini, debolezza generale, visione offuscata si sono verificati raramente con disturbi dello stato di coscienza (sincope).
Si è verificata ipotensione grave dopo l’inizio o l’aumento della terapia. Questo si verifica in particolar modo in alcuni gruppi a rischio (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi isolati di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto del miocardio, grave ipotensione con shock, attacchi ischemici transitori e emorragia cerebrale, e infarto cerebrale ischemico, per gli ACE inibitori in associazione a ipotensione.
Sono state utilizzate le seguenti terminologie per classificare il verificarsi di effetti indesiderati:
Molto comune(≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100 a <1/10)
Non comune (≥ 1/1000 a <1/100)
Raro (≥ 1/10.000 a <1/1000)
Molto raro (≥ 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
| FrequenzaClassificazione sistemica organica | Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
| Patologie cardiache | Angina pectoris, infarto del miocardio, aritmia, palpitazioni, tachicardia. | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Diminuzione dell’emoglobina, ematocrito, leucopenia, trombocitopenia. | Agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, anemia emolitica in pazienti con G-6-PDH. | ||
| Patologie del sistema nervoso | Vertigini, fatica, mal di testa, debolezza | Sonnolenza | Irrequietezza, disordini dell’olfatto, disturbi dell’equilibrio, parestesia | Attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale |
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite/blefarite* | Miopia transitoria, visione offuscata | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse, bronchite | Dispnea, sinusite, rinite, faringite, glossite, broncospasmo, polmonite interstiziale allergica | Edema angioneurotico con ostruzione fatale delle vie respiratorie ¹,edema polmonare causato ad ipersensibilità all’idroclorotiazide | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, dolore addominale, vomito, indigestione | Crampi epigastrici, sete, costipazione, diarrea, perdita di appetito | Secchezza delle fauci, vomito, disturbi del gusto, infiammazione delle membrane mucose della bocca e della lingua, sialadenite, glossite | Ileo, pancreatite (emorragica) |
| Patologie renali e urinarie | Proteinuria | Deterioramento della funzionalità renale, aumentato azoto ureico nel sangue (BUN), urea nel sangue, e creatinina sierica, disidratazione | Insufficienza renale (acuta), nefrosi, nefrite interstiziale, oliguria | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo ³ | Reazioni allergiche come eruzione cutanea | Fotosensibilità, prurito, orticaria | Vampate, diaforesi, edema angioneurotico | Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica reazioni cutanee psoriasiformi o pemfigoidi, lupus eritematoso, alopecia*, peggioramento della psoriasi, onicolisi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico | Crampi muscolari, mialgia, artralgia, debolezza muscolare, artrite | Paresi | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia, iperuricemia,con aumento dell’urea e della creatinina, iperglicemia, gotta | Iperkaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, ipercloremia, ipercalcemia | Disturbi dell’equilibrio dei liquidi ed elettrolitico (in particolar modo in pazienti con malattia renale preesistente), ipocloremia, alcalosi metabolica | Trigliceridi elevati, ipercolesterolemia, aumento dell’amilasi, peggioramento del diabete |
| Patologie vascolari | ipotensione | Malattia tromboembolica, sincope | Attacchi ischemici transitori, ictus, peggioramento della sindrome di Raynaud, disordini alle vene, infiammazioni venose, trombosi, emboli | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Tinnito | Reazioni anafilattiche, edema angioneurotico¹ | ||
| Patologie epatobiliari | Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina | Ittero col estatico/ittero, epatite, ittero ², colecistite (in caso di preesistente calcolosi biliare), necrosi epatica | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Libido diminuita | Impotenza | ||
| Disturbi psichiatrici | Apatia, nervosismo | Ansia, confusione, depressione, disturbi del sonno |
Incidenza aumentata di edema angioneurotico in persone nere, gli ACE inibitori sono stati associati all’insorgenza di edema angioneurotico compresi viso e tessuto orofaringeo in un gruppo minore di pazienti
Il monitoraggio medico del paziente è richiesto quando si verificano ittero o enzimi epatici elevati.
In caso di gravi reazioni cutanee è necessario contattare il medico immediatamente.
È stato segnalato un insieme di sintomi associato a uno o più dei seguenti sintomi:
Febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, test ANA per gli anticorpi antinucleo positivo, aumentata sedimentazione dei globuli rossi (ESR), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
04.9 Sovradosaggio
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale, aritmia cardiaca, alterazioni della coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali, paresi, e ileo paralitico.
In pazienti predisposti (ad esempio iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta.
I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ramipril e diuretici; codice A.T.C.: C09BA05 Meccanismo d’azione.
Ramipril
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro- Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è diminuita. Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, la modifica delle resistenze vascolari renali come pure una ridotta risposta a noradrenalina e angiotensina II.
Effetti farmacodinamici. Ramipril
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose
periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3- 4 settimane.
È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione
arteriosa.
Idroclorotiazide
Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco dell’effetto si verifica a circa 4 ore, mentre l’azione perdura per circa 6-12 ore.
L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo l’interruzione della terapia.
L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione, delle resistenze vascolari renali e dell’attività reninica plasmatica.
Somministrazione concomitante di ramipril-idroclorotiazide
Negli studi clinici, l’associazione ha portato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti somministrato da solo. Presumibilmente attraverso il
blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi diuretici. L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica e Metabolismo Ramipril
Assorbimento
Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero
urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.
Metabolismo
Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)
L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a
quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)
In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.
Idroclorotiazide
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide è assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide è raggiunto entro 1,5 – 5 ore.
Distribuzione
Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è del 40%.
Metabolismo
Idroclorotiazide ha un metabolismo epatico trascurabile.
Eliminazione
Idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: fra il 50 e il 70% di una singola dose orale è eliminato entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è 5-6 ore.
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)
L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)
In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non è modificata significativamente. La farmacocinetica di idroclorotiazide non è stata studiata in pazienti con scompenso cardiaco.
Ramipril e idroclorotiazide
La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiaizde non modifica la loro biodisponibilità. Il prodotto di associazione può essere considerato bioequivalente ai prodotti contenenti i componenti singoli.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a
10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni nel bilancio degli elettroliti.
Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associazione poiché gli studi con i componenti singoli non hanno mostrato rischi.
Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che l’associazione è leggermente più tossica di ciascuno dei singoli componenti ma nessuno studio ha mostrato un effetto teratogeno
dell’associazione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Amido di mais pregelatinizzato Sodio stearil fumarato
Sodio bicarbonato Lattosio monoidrato Sodio croscarmellosa
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
18 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30° C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister Al/Al: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 compresse
Contenitore di PP con essiccante e tappo in PE: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 compresse E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Germed Pharma S.p.A.
Via Cesare Cantù 11, 20092 Cinisello Balsamo (MI) Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Ramipril e Idroclorotiazide GERMED 2,5 mg/12,5 mg compresse:
AIC 038170027/M in blister AL/AL
AIC 038170116/M in contenitore PP
Ramipril e Idroclorotiazide GERMED 5 mg/25 mg compresse:
AIC 038170205/M in blister AL/AL
AIC 038170294/m in contenitore PP
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
18 Dicembre 2007 – GU 302 del 31.12.2007
10.0 Data di revisione del testo
Marzo 2009
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Ramipril id ge – 14 Cpr 5+25 mg (Ramipril+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09BA05 AIC: 038170205 Prezzo: 2,38 Ditta: Germed Pharma Srl
Ramipril id ge – 14 Cpr2,5+12,5 mg (Ramipril+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09BA05 AIC: 038170027 Prezzo: 1,74 Ditta: Germed Pharma Srl
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Avedar – 14 Cpr 5 mg+25 mg
- Herzaplus compresse – 14 Cpr 5 mg+25 mg
- Idroquark – 14 Cpr 5+25 mg
- Ivrex – 14 Cpr 5 mg+25 mg
- Kruplus 2 5 mg e 12 5 mg cp 14 cp divisibili – 14 Cpr 5 mg+25 mg
- Norazide – 14 Cpr 5 mg+25 mg
- Ramipril e idroclorotiazide doc generici compresse – 14 Cpr 2,5+12,5
- Ramipril e idroclorotiazide epifarma – 14 Cpr 5 mg+25 mg
- Ramipril e idroclorotiazide fg compresse – 14 Cpr2,5+12,5
- Ramipril e idroclorotiazide mylan generics compresse – 14 Cpr2,5+12,5 mg
- Ramipril e idroclorotiazide pensa – 14 Cpr 2,5+12,5
- Ramipril e idroclorotiazide pharmeg compresse – 14 Cpr 5 mg+25 mg
- Ramipril E Idroclorotiazide Ranbaxy 2 5 mge12 5 mg cp 14 cp – 14 Cpr 2,5+12,5
- Ramipril e idroclorotiazide sanofi-aventis – 14 Cpr 2,5+12,5
- Ramipril idroclorotiazide actavis 2,5 mg/12,5 mg compresse – 14 Cpr 5 mg+25 mg
- Ramipril idroclorotiazide eurogenerici – 14 Cpr 5+25 mg
- Ramipril idroclorotiazide germed – 14 Cpr2,5+12,5 mg
- Ramipril idroclorotiazide hexal – 14 Cpr 2,5+12,5
- Ramipril idroclorotiazide ipso pharma compresse – 14 Cpr 5 mg+25 mg
- Ramipril idroclorotiazide ratiopharm – 14 Cpr 5+25 mg
- Ramipril idroclorotiazide sandoz compresse – 14 Cpr 5+25 mg
- Triatec compresse – 14 Cpr 2,5+12,5 mg
- Uniprildiur – 14 Cpr 5 mg+25 mg