Panatrix
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Panatrix: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
PANATRIX 1 G / 3,5 ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE PER USO INTRAMUSCOLARE
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
PANATRIX 1 g / 3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare
Un flacone di polvere contiene:
Principio attivo: ceftriaxone bisodico 3,5 H20 1,193 g pari a ceftriaxone 1 g;
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Polvere per soluzione per infusione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Di uso elettivo e specifico in infezioni batteriche gravi di accertata o presunta origine da Gram-negativi difficili” o da flora mista con presenza di Gram-negativi resistenti ai più comuni antibiotici.
In particolare il prodotto trova indicazione, nelle suddette infezioni, in pazienti defedati e/o immunodepressi. Profilassi delle infezioni chirurgiche.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renale del paziente.
Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell’intervallo raccomandato.
Adulti e bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg)
| Dosaggio di ceftriaxone* | Frequenza del trattamento** | Indicazioni |
| 1-2 g | Una volta al giorno | Polmonite acquisita in comunità |
| Esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva | ||
| Infezioni intraddominali | ||
| Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) | ||
| 2 g | Una volta al giorno | Polmonite acquisita in ospedale |
| Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli | ||
| Infezioni delle ossa e delle articolazioni | ||
| 2-4 g | Una volta al giorno | Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica |
| Endocardite batterica | ||
| Meningite batterica |
* Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell’intervallo di dose raccomandato.
**Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).
Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici:
Otite media acuta
Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Panatrix 1-2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, Panatrix può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 1-2 g per 3 giorni.
Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico
2 g in singola somministrazione preoperatoria.
Gonorrea
500 mg somministrati come dose singola intramuscolare.
Sifilide
Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.
Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III])
2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.
Popolazione pediatrica
Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg)
Ai bambini di peso corporeo pari o superiore a 50 kg deve essere somministrato il dosaggio abituale degli adulti.
| Dosaggio di ceftriaxone* | Frequenza del trattamento** | Indicazioni |
| 50-80 mg/kg | Una volta al giorno | Infezioni intraddominali |
| Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) | ||
| Polmonite acquisita in comunità | ||
| Polmonite acquisita in ospedale | ||
| 50-100 mg/kg (max 4 g) | Una volta al giorno | Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli |
| Infezioni delle ossa e delle articolazioni | ||
| Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica | ||
| 80-100 mg/kg (max 4 g) | Una volta al giorno | Meningite batterica |
| 100 mg/kg (max 4 g) | Una volta al giorno | Endocardite batterica |
* Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell’intervallo di dose raccomandato.
**Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).
Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici:
Otite media acuta
Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Panatrix 50 mg/kg.
Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, Panatrix può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 50 mg/kg per 3 giorni.
Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 50-80 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria.
Sifilide
Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.
Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III])
50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.
Neonati da 0 a 14 giorni di vita
Panatrix è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).
| Dosaggio di ceftriaxone* | Frequenza del trattamento | Indicazioni |
| 20-50 mg/kg | Una volta al giorno | Infezioni intraddominali |
| Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli | ||
| Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) | ||
| Polmonite acquisita in comunità | ||
| Polmonite acquisita in ospedale | ||
| Infezioni delle ossa e delle articolazioni | ||
| Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica | ||
| 50 mg/kg | Una volta al giorno | Meningite batterica |
| Endocardite batterica |
* Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell’intervallo di dose raccomandato. Non si deve eccedere la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.
Indicazioni per i neonati di 0-14 giorni di vita che necessitano di specifici schemi posologici:
Otite media acuta
Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Panatrix 50 mg/kg.
Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 20-50 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria.
Sifilide
La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.
La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48-72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.
Pazienti anziani
1 dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalità renale ed epatica sia soddisfacente.
Pazienti con alterazione della funzionalità epatica
Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessità di correggere la dose, a condizione che la funzionalità renale non sia compromessa.
Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con alterazione della funzionalità renale
Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) il dosaggio di ceftriaxone non deve superare i 2 g al giorno.
Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia.
Pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica e renale
Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia.
Modo di somministrazione
Panatrix può essere somministrato tramite iniezione intramuscolare profonda Le iniezioni intramuscolari devono essere somministrate in profondità in un muscolo sufficientemente grande e non si deve iniettare più di 1 g nella stessa sede.
Poichè si utilizza la lidocaina come solvente, la soluzione risultante non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa (vedere paragrafo 4.3). Si devono tenere in considerazione le informazioni riportate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina.
Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3).
Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti prima dell’intervento chirurgico.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
PANATRIX è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota agli antibiotici beta-lattamici. Ipersensibilità alle cefalosporine o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Nei pazienti ipersensibili alla penicillina deve essere presa in considerazione la possibilità di reazioni allergiche crociate.
Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.
I neonati iperbilirubinemici e i prematuri non devono essere trattati con ceftriaxone. Studi in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spostare la bilirubina dai suoi siti di legame all’albumina plasmatica ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina.
Trattamento con calcio, a causa del rischio di formazione di precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone nei nati a termine (vedere sez. 4.4, 4.5 e 4.8).
Il ceftriaxone è inoltre controindicato nei:
• neonati prematuri fino ad una età corretta di 41 settimane (settimane di gestazione + settimane di vita);
• neonati a termine (fino a 28 giorni di età):
– con ittero o presenza di ipoalbuminemia o acidosi dato che queste sono condizioni nelle quali la bilirubina potrebbe essere alterata
– se dovessero richiedere (o si pensa che possano richiedere) un trattamento IV con calcio o con infusioni che contengono calcio a causa del rischio di precipitazione del ceftriaxone con il calcio (vedere sez. 4.4, 4.8 e 6.2).
Quando si utilizza la lidocaina come solvente, se ne devono escludere le controindicazioni prima di somministrare l’iniezione intramuscolare di ceftriaxone.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Come per altre cefalosporine, non può essere escluso lo shock anafilattico, anche in presenza di un’accurata anamnesi del paziente.
Ogni grammo di PANATRIX contiene 3,6 x mmol di sodio. Da tenere in considerazione nei pazienti che osservano una dieta a basso contenuto di sodio.
Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compreso PANATRIX, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da una lieve diarrea a una colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la normale flora del colon, provocando la crescita eccesiva di C. difficile.
C. difficile produce tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. I ceppi di C. difficile produttori di ipertossina provocano un aumento di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e potrebbero richiedere una colectomia. La CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l’uso di antibiotici. È necessaria un’accurata anamnesi medica, poiché sono stati riportati casi di CDAD verificatisi oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.
Se la CDAD è sospettata o confermata, potrebbe essere necessario interrompere l’uso di antibiotici non direttamente in opposizione a C. difficile. A seconda delle indicazioni cliniche, devono essere istituti una gestione adeguata dei liquidi e degli elettroliti, l’integrazione di proteine, il trattamento antibiotico di C. difficile e la valutazione chirurgica.
Come con altri agenti antibatterici, potrebbero verificarsi superinfezioni con microrganismi non-sensibili. Nelle ecografie della cistifellea sono state individuate ombre che sono state scambiate per calcoli biliari, in genere in seguito alla somministrazione di dosi superiori a quelle standard raccomandate. Queste ombre sono tuttavia precipitati di calcio-ceftriaxone, che scompaiono al termine o con la sospensione della terapia con PANATRIX. Raramente questi risultati sono stati associati a sintomi. Nei casi sintomatici si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica. Nei casi sintomatici l’interruzione del trattamento con PANATRIX deve essere a discrezione del medico.
PANATRIX viene eliminato per il 56% circa attraverso le urine e per il restante 44% attraverso la bile in forma microbiologicamente attiva. Nelle feci è presente prevalentemente in forma inattiva. In caso di ridotta funzionalità renale è eliminato in quota più elevata per via biliare, con le feci. Poiché anche in tale circostanza il tempo di emivita risulta solo leggermente aumentato, nella maggior parte dei casi non è necessario ridurre la posologia di PANATRIX, a condizione che la funzionalità epatica sia normale. Solo in presenza di una gravissima insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 10 ml/min) la dose di mantenimento ogni 24 ore dovrà essere ridotta alla metà rispetto alla dose abituale.
Al pari di altre cefalosporine, è stato dimostrato che il ceftriaxone può parzialmente interferire con i siti di legame della bilirubina con l’albumina plasmatica. Le cefalosporine di terza generazione, come altre betalattamine, possono indurre resistenza microbica e tale evenienza è maggiore verso organismi opportunisti specialmente Enterobacteriaceae e Pseudomonas, in soggetti immunodepressi e probabilmente, associando tra loro più betalattamine.
Come per qualsiasi terapia antibiotica, in caso di trattamenti prolungati si dovranno effettuare regolari controlli della crasi ematica.
In casi estremamente rari, in pazienti trattati con dosi elevate, l’ultrasuonografia della cistifellea ha messo in evidenza reperti interpretabili come ispessimento della bile. Tale condizione è prontamente regredita all’interruzione o al termine della terapia. Anche se questi riscontri dovessero essere sintomatici, si raccomanda un trattamento puramente conservativo.
Sono state segnalate in corso di trattamento con cefalosporine, positività dei test di Coombs (talora false).
Prima di iniziare la terapia con PANATRIX, dovrebbe essere svolta un’indagine accurata per stabilire se il paziente ha manifestato in passato fenomeni di ipersensibilità alle cefalosporine, penicilline ed altri farmaci.
Il prodotto deve essere somministrato con cautela in pazienti allergici alla penicillina poiché sono descritti casi di ipersensibilità crociata fra penicilline e cefalosporine. A causa dell’immaturità delle funzioni organiche, i prematuri non dovrebbero essere trattati con dosi di PANATRIX superiori a 50 mg/Kg/die.
Come per gli altri antibiotici l’impiego protratto può favorire lo sviluppo di batteri resistenti ed in caso di superinfezione occorre adottare le misure più appropriate.
Reazioni acute di ipersensibilità possono richiedere l’uso di adrenalina ed altre misure di emergenza. Le preparazioni contenenti lidocaina non devono essere somministrate per via endovenosa ed a pazienti allergici a questo anestetico locale. Se si evidenziano segni di infezione, il microrganismo responsabile dovrebbe essere isolato ed una opportuna terapia, basata sui test di sensibilità, dovrebbe venire adottata.
Analisi su campioni raccolti prima dell’inizio della terapia dovrebbero venire effettuate per determinare la sensibilità a ceftriaxone del microrganismo responsabile. La terapia con PANATRIX può essere comunque iniziata in attesa dei risultati di queste analisi; ed il trattamento dovrebbe comunque essere, se il caso, successivamente modificato secondo i risultati delle analisi. Prima di impiegare PANATRIX in associazione ad altri antibiotici dovrebbero essere attentamente rilette le istruzioni per l’uso degli altri farmaci per conoscerne eventuali controindicazioni, avvertenze, precauzioni e reazioni indesiderate.
La funzionalità renale dovrebbe essere controllata attentamente.
Coliti pseudomembranose sono state riportate a seguito dell’uso di cefalosporine (o altri antibiotici a largo spettro); è importante considerare questa diagnosi in pazienti che manifestino diarrea dopo l’uso di antibiotico.
Interazioni con altri prodotti contenenti calcio
Sono stati descritti casi di reazione fatale con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni nei nati prematuri e nei neonati a termine di età inferiore ad 1 mese. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in tempi diversi e attraverso differenti linee di somministrazione endovenosa. Tra i dati scientifici disponibili non esistono segnalazioni di precipitazioni intravascolari confermate nei pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di precipitazione di calcìo-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età.
Nei pazienti di qualsiasi età PANATRIX non deve essere miscelato o somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, anche attraverso diverse linee di infusioni o in differenti siti di infusione. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza, uno dopo l’altro, purché vengano utilizzate linee di infusione in siti diversi oppure se, tra un’infusione e l’altra, le linee di infusione vengono sostituite o lavate a fondo con una soluzione fisiologica salina, per evitare precipitazioni. Nei pazienti che richiedono l’infusione continua con soluzioni per TPN contenenti calcio, gli operatori sanitari possono prendere in considerazione l’uso di trattamenti antibatterici alternativi, che non comportano un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è considerato necessario nei pazienti che necessitano di alimentazione continua, le soluzioni per TPN e ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, purché attraverso linee di infusione diverse e in siti differenti. In alternativa è possibile interrompere l’infusione di soluzione per TPN, per il periodo di infusione di ceftriaxone, osservando l’accorgimento di lavare le linee di infusione tra una somministrazione e l’altra (vedere i paragrafi 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2).
Nei pazienti trattati con PANATRIX sono stati raramente osservati casi di pancreatite, forse dovuti a ostruzione biliare. La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per esempio prima della terapia principale, di una malattia grave e della nutrizione parenterale totale. Non può essere escluso il ruolo scatenate o concomitante della precipitazione biliare correlata a PANATRIX.
Nei casi di insufficienza renale ed epatica grave, il dosaggio deve essere ridotto in base alle raccomandazioni fornite.
La sicurezza e l’efficacia di PANATRIX nei neonati, negli infanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi descritti al paragrafo Dosaggio e somministrazione. Gli studi clinici hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può rimuovere la bilirubina dall’albumina sierica.
PANATRIX non deve essere usato nei neonati (in particolare quelli prematuri) a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina.
Durante il trattamento prolungato deve essere eseguita a intervalli regolari la conta ematica completa.
Se lidocaina viene usata come diluente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate solo per iniezione intramuscolare.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La contemporanea somministrazione di alte dosi di PANATRIX con diuretici ad elevata attività (es. furosemide) a forti dosaggi non ha sinora evidenziato disturbi della funzionalità renale. Non c’è alcuna evidenza che PANATRIX aumenti la tossicità renale degli aminoglicosidi. L’ingestione di alcool successiva alla somministrazione di PANATRIX non dà effetti simili a quelli del disulfiram; il ceftriaxone, infatti, non contiene il gruppo N-metiltiotetrazolico ritenuto responsabile sia della possibile intolleranza all’alcool sia delle manifestazioni emorragiche verificatesi con altre cefalosporine. L’eliminazione di PANATRIX non è modificata dal probenecid.
In uno studio in vitro con la combinazione di cloramfenicolo e ceftriaxone sono stati osservati effetti antagonisti.
È stato dimostrato in condizioni sperimentali sinergismo d’azione tra PANATRIX e aminoglicosidi nei confronti di molti germi Gram-negativi. Il potenziamento di attività di tali associazioni, sebbene non sempre predicibile, dovrà essere tenuto in considerazione in tutte quelle infezioni gravi, resistenti ad altri trattamenti, dovute ad organismi quali Pseudomonas aeruginosa. A causa di incompatibilità fisiche i due farmaci vanno somministrati separatamente alle dosi raccomandate.
PANATRIX non deve essere aggiunto a soluzioni che contengono calcio, quali le soluzioni Hartmann e Ringer (vedere sez. 4.3, 4.4 e 4.8).
Non utilizzare diluenti contenenti calcio, come la soluzione Ringer o la soluzione Hartmann, per ricostituire PANATRIX fiale o per diluire ulteriormente una fiala ricostituita per somministrazione e.v., poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando PANATRIX viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione e.v. PANATRIX non deve essere somministrato contemporaneamente con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni continue contenenti calcio, come quelle usate per la nutrizione parenterale attraverso una linea a Y. Tuttavia, nei pazienti che non siano neonati, PANATRIX e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza, uno dopo l’altro, purché tra un’infusione e l’altra le linee vengono lavate a fondo con un liquido compatibile. Studi in vitro effettuati con plasma dì adulti e plasma di neonati proveniente dal cordone ombelicale hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato dì precipitazione di calcio-ceftriaxone.
Sulla base dei rapporti presenti in letteratura, ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e gli aminoglicosidi.
In rari casi nei pazienti trattati con PANATRIX il test di Coombs può produrre falsi positivi. PANATRIX, come altri antibiotici, può causare falsi positivi nei test per la galattosemia.
Parimenti, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono produrre risultati falsi positivi. Per questo motivo la determinazione dei livelli di glucosio nelle urine durante la terapia con PANATRIX deve essere effettuata in modo enzimatico.
Ceftriaxone può compromettere l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali. Durante il trattamento e nel mese successivo al trattamento è pertanto consigliabile adottare misure contraccettive supplementari (non ormonali).
04.6 Gravidanza e allattamento
Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. La sua sicurezza durante la gravidanza umana non è stata stabilita. Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato alcuna prova di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità, né effetti negativi sulla fertilità maschile o femminile, sul parto o sullo sviluppo perinatale e postnatale. Nei primati non è stata osservata embriotossicità o teratogenicità.
Basse concentrazioni di ceftriaxone vengono escreti nel latte materno umano. Si deve pertanto procedere con cautela quando si somministra PANATRIX a donne che allattano al seno.
Nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento e nella primissima infanzia, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché talvolta PANATRIX induce capogiri, la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere compromessa.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, rash e aumento degli enzimi epatici.
I dati utilizzati per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici.
Per la classificazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100 – < 1/10)
Non comune (≥ 1/1000 – < 1/100)
Raro (≥ 1/10000 – < 1/1000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Raro | Non notaa |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione fungina ai genitali | Colite pseudomembranosab | Superinfezionib | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Eosinofilia, Leucopenia, Trombocitopenia | Granulocitopenia, Anemia, Coagulopatia | Anemia emoliticab , Agranulocitosi | |
| Disturbi del sistema immunitario | Shock anafilattico, Reazione anafilattica, Reazione anafilattoide, Ipersensibilitàb | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, Capogiri | Convulsioni | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Broncospasmo | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarreab , Feci molli | Nausea, Vomito | Pancreatiteb Stomatite, Glossite | |
| Patologie epatobiliari | Aumento degli enzimi epatici | Formazione di precipitato nella colecistib , Kernittero | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | Prurito | Orticaria | Sindrome di Stevens-Johnsonb , Necrolisi epidermica tossicab , Eritema multiforme, Pustolosi esantematica acuta generalizzata |
| Patologie renali e urinarie | Ematuria, Glicosuria | Oliguria, Formazione di precipitato nei reni (reversibile) | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Flebite, Dolore nel sito di iniezione, Piressia | Edema, Brividi | ||
| Esami diagnostici | Aumento della creatininemia | Risultati falsi positivi al test di Coombsb, Risultati falsi positivi al test della galattosemiab , Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosiob |
a Sulla base delle segnalazioni post-commercializzazione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza, che viene pertanto definita "Non nota".
b Vedere paragrafo 4.4.
Infezioni ed infestazioni
Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessario somministrare un’adeguata terapia a base di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo 4.4).
Precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone
Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. > 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile interrompendo l’assunzione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4).
È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione.
Codice ATC: J01DD04.
Meccanismo d’azione
Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte della cellula batterica.
Resistenza
La resistenza batterica a ceftriaxone potrebbe essere dovuta a uno o più dei seguenti meccanismi:
• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, incluse le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), carbapenemasi ed enzimi AmpC che potrebbero essere indotti o stabilmente de-repressi in alcune specie batteriche aerobiche Gram-negative
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per ceftriaxone
• impermeabilità della membrana esterna negli organismi Gram-negativi
• pompe di efflusso batteriche.
Valori soglia delle analisi di sensibilità
I valori soglia relativi alla minima concentrazione inibente (MIC), stabiliti dall’EUCAST (Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica), sono i seguenti:
| Agente patogeno | Test di diluizione (MIC, mg/l) | |
| Sensibile | Resistente | |
| Enterobatteriacee | ≤ 1 | > 2 |
| Staphylococcus spp. | a. | a. |
| Streptococcus spp. (Gruppi A, B, C e G) | b. | b. |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0,5c. | > 2 |
| Streptococchi del gruppo viridans | ≤0,5 | >0,5 |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0,12c. | > 0,12 |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | > 2 |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,12 | > 0,12 |
| Neisseria meningitidis | ≤ 0,12 c. | > 0,12 |
| Non correlato alla specie | ≤ 1d. | > 2 |
a. La sensibilità è stata dedotta in base alla sensibilità alla cefoxitina.
b. La sensibilità è stata dedotta in base alla sensibilità alla penicillina.
c. Gli isolati con una MIC di ceftriaxone superiore alla soglia di sensibilità sono rari e, quando si
incontrano, devono essere sottoposti a una nuova analisi; in caso di conferma, devono essere invitati a un laboratorio di riferimento.
d. I valori soglia sono relativi a una dose endovenosa giornaliera di 1 g x 1 e a una dose elevata, pari
almeno a 2 g x 1.
Efficacia clinica verso patogeni specifici
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti.
| Specie comunemente sensibili |
| Aerobi Gram-positivi: |
| Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£ |
| Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina)£ |
| Streptococcus pyogenes (Gruppo A) |
| Streptococcus agalactiae (Gruppo B) |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococchi del gruppo viridans |
| Aerobi Gram-negativi: |
| Borrelia burgdorferi |
| Haemophilus influenzae |
| Haemophilus para-influenzae |
| Moraxella catarrhalis |
| Neisseria gonorrhoea |
| Neisseria meningitidis |
| Proteus mirabilis |
| Providencia spp. |
| Trep Treponema pallidum |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Aerobi Gram-positivi: |
| Staphylococcus epidermidis |
| Staphylococcus haemolyticus |
| Staphylococcus hominis |
| Aerobi Gram-negativi: |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli% |
| Klebsiella pneumoniae% |
| Klebsiella oxytoca% |
| Morganella morganii |
| Proteus vulgaris |
| Serratia marcescens |
| Anaerobi: |
| Bacteroides spp. |
| Fusobacterium spp. |
| Peptostreptococcus spp. |
| Clostridium perfringens |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| Aerobi Gram-positivi: |
| Enterococcus spp. |
| Listeria monocytogenes |
| Aerobi Gram-negativi: |
| Acinetobacter baumannii |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Anaerobi: |
| Clostridium difficile |
| Altri: |
| Chlamydia spp. |
| Chlamydophila spp. |
| Mycoplasma spp. |
| Legionella spp. |
| Ureaplasma urealyticum |
£Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a ceftriaxone.
grado di resistenza > 50% in almeno una regione.
Ceppi produttori di ESBL sono sempre resistenti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Iniettato per via i.m. o e.v. il ceftriaxone diffonde rapidamente dal plasma ai tessuti raggiungendo picchi plasmatici pari a circa 150 mcg/ml dopo 1 g e.v. e a 100 mcg/ml dopo 1 g i.m. Il tempo di emivita è pari a 6-11 ore nel plasma e a 10-11 ore nei tessuti.
Il ceftriaxone diffonde facilmente nei seguenti fluidi o tessuti: mucosa dell’orecchio medio, liquido dell’orecchio medio nei bambini, mucosa nasale, tonsilla, polmone e secreto bronchiale, liquido pleurico, liquido ascitico, liquido sinoviale, tessuto osseo spongioso e compatto, liquido periprotesico nel tessuto osseo, muscolo scheletrico, miocardio, pericardio, tessuto adiposo, bile e parete della colecisti, rene corticale e midollare, urina, prostata, utero, ovaio, tuba, vagina.
Penetra anche attraverso la barriera ematoencefalica, raggiungendo concentrazioni multiple delle CMI per i batteri più frequentemente isolati dal liquor di pazienti con meningi infiammate. Le concentrazioni medie di distribuzione di ceftriaxone dopo una dose parenterale singola in questi distretti sono mostrati nella Tabella 1.
Tabella 1
| Tessuto | Dose di Ceftriaxone | Tempo di prelievo dopo la somministrazione (h) e concentrazioni tissutali medie in mcg/ml, mg/l o mcg/g | ||||
| Liquor | 50-100 mg/kg e.v. | 4h | 12h | 24h | ||
| 18,3 | 8,5 | 2,8 | ||||
| Orecchio medio | 1g i.m. | mucosa | 3-4h | 6h | 12h | 24h |
| 5,6 | 4,2 | 3,3 | 0,7 | |||
| 50 mg/kg i.m. | liquido (bambini) | 1,5h | 5,4h | 15,6h | 24h | |
| 5,6 | 12,7 | 33,3 | 35,0 | |||
| Mucosa nasale | 1g i.m. | 3-4h | 6h | 12h | 24h | |
| 19,7 | 15,3 | 8,0 | 3,6 | |||
| Tonsilla | 1g i.m. | 3-4h | 6h | 12h | 24h | |
| 9,2 | 6,3 | 3,8 | 3,3 | |||
| Cuore | 2g e.v. | 1-4h | 5-12h | 13-16h | 17-24h | |
| miocardio | 34,3 | 10,8 | 4,4 | 6,8 | ||
| pericardio | 21,4 | 13,6 | 2,2 | 5,0 | ||
| Polmone | 1g i.m. | 3-3,5h | 4,5-5h | 12h | 24h | |
| 11,6 | 8,1 | 6,6 | 2,1 | |||
| Secreto bronchiale | 1g i.m. | 2h | 6h | 12h | 24h | |
| 1° giorno | 1,65 | 1 | 0,51 | 0,18 | ||
| 7° giorno | 2 | 1,5 | 0,80 | 0,35 | ||
| Liquido pleurico | 1g e.v. | 1h | 4h | 8h | 24h | |
| 1,76 | 7,88 | 7,15 | 5,84 | |||
| Liquido ascitico | 1g e.v. | 2h | 4h | 12h | 24h | |
| 20 | 22 | 26 | 12 | |||
| Liquido sinoviale | 1g e.v. | 2h | 8h | 12h | 24h | |
| 98,7 | 53 | 40 | 14 | |||
| Tessuto osseo | 2g e.v. | 2h | 4h | 12h | 24h | |
| in toto | 35,8 | 36,2 | 8,3 | |||
| spongioso | 19,3 | 16,9 | 11,2 | 5,6 | ||
| compatto | 6,5 | 3,1 | 3,3 | 2,2 | ||
| liquido periprotesico | 66,1 | 26,7 | ||||
| Muscolo scheletrico | 2g e.v. | 1-4h | 5-12h | 13-16h | 17-24h | |
| 21,7 | 5,2 | 3,8 | 2,9 | |||
| Tessuto adiposo | 2g e.v. | 1-4h | 5-12h | 13-16h | 17-24h | |
| 39 | 7,5 | 3,9 | 7,6 | |||
| Rene | 2g e.v. | 1h | 12h | 24h | ||
| corticale | 78,8 | 38,5 | 12,3 | |||
| midollare | 91 | 42 | 10,8 | |||
| Urina | 0-2h | 4-8h | 8-12h | 12-24 | ||
| 1g e.v. | 855,5 | 508,3 | 356,9 | 151,5 | ||
| 1g i.m. | 486,9 | 743,1 | 419,9 | 202,1 | ||
| Prostata | 2g e.v. | 1h | 4-5h | 16h | 24h | |
| 28,6 | 45,9 | 12,2 | 6,9 | |||
| Apparato genitale femminile | 1g i.m. | 1h | 4h | 12h | 24h | |
| vagina | 39,7 | 14,7 | 0,9 | |||
| utero | 42,8 | 18,3 | 3,6 | 1,2 | ||
| tuba | 39,2 | 20,4 | 2,4 | 0,7 | ||
| ovaio | 38,4 | 15,9 | 2,2 | 0,7 | ||
Il farmaco non viene metabolizzato nell’organismo e viene quindi eliminato in forma attiva dal rene e dal fegato nella misura del 56% e 44% circa rispettivamente. L’eliminazione renale del ceftriaxone avviene per filtrazione glomerulare, mentre la secrezione tubulare non sembra avere rilevanza. Nelle feci è presente prevalentemente in forma inattiva.
Farmacocinetica in particolari situazioni cliniche
Nella prima settimana di vita, l’80% della dose è escreta nelle urine; nel primo mese questo valore scende a livelli simili a quelli degli adulti. Nei neonati di età inferiore agli 8 giorni l’emivita di eliminazione media è generalmente due o tre volte più lunga di quella dei giovani adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi tossicologici hanno evidenziato una DL50pari a 1840-3000 mg/Kg (dopo somministrazione e.v.) nel ratto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
la fiala solvente contiene lidocaina cloridrato.
06.2 Incompatibilità
Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con o aggiunte ad altri agenti. In particolare, i diluenti che contengono calcio (per esempio la soluzione Ringer o la soluzione Hartmann) non devono essere usate per ricostituire ceftriaxone fiale o per diluire ulteriormente una fiala ricostituita per la somministrazione e.v., poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato o somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio (vedere i paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8).
06.3 Periodo di validità
Scadenza della confezione integra correttamente conservata: 3 anni
Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25°C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in vetro (più eventuale fiala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fissato con ghiera metallica, e sovratappo in materiale plastico. Il flacone è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglio illustrativo.
PANATRIX 1 g / 3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 3,5 ml
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Laboratorio Prodotti Farmaceutici BONISCONTRO E GAZZONE S.r.l. Via Pavia, 6 – 20136 Milano
Concessionario di vendita
BIOETHICAL Srl – Piazza Mazzini 2 – 41100 Modena
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
PANATRIX 1 g / 3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:
1 flacone di polvere + 1 fiala solvente AIC n. 036015030
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Ottobre 2004
10.0 Data di revisione del testo
19 Maggio 2010