Un cerotto transdermico è costituito da una pellicola di supporto trasparente leggermente opaca, una matrice adesiva contenente estradiolo ed un foglio protettivo che deve essere rimosso prima dell’uso.
La composizione dei 3 sistemi (Epiestrol 25 microgrammi, 50 microgrammi, 100 microgrammi) per unità di area è identica. I tre diversi dosaggi di EPIESTROL differiscono fra loro sia per quanto riguarda l’area della superficie sia per quanto riguarda la liberazione giornaliera in vivo del principio attivo.
Rappresentazione grafica:
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EPIESTROL
25
50
100
Superficie (area di rilascio)
9 cm2
18 cm2
36 cm2
Rilascio nominale giornaliero di estradiolo (in vivo):
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione. EPIESTROL 50, 100
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi (Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.
Il trattamento viene normalmente iniziato con 1 cerotto di EPIESTROL 50 da applicare due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di ormone. Il cerotto deve essere rimosso dopo 3 o 4 giorni e sostituito con un cerotto nuovo. EPIESTROL è disponibile in tre dosaggi:25, 50 e 100.
Il dosaggio deve essere adattato individualmente durante il trattamento in base all’efficacia o ai sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale). Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere usata la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile (vedere anche paragrafo 4.4).
Nel caso di effetti indesiderati o sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.
Non dovrebbe essere superata la dose massima di 100 µg al giorno.
Per la terapia di mantenimento si dovrebbe impiegare la dose minima efficace. EPIESTROL viene usato generalmente per un trattamento ciclico di 3 settimane (6 applicazioni) seguito da una settimana senza terapia. Durante questa settimana possono manifestarsi sanguinamenti vaginali.
Un trattamento continuo, non ciclico, è consigliabile in donne isterectomizzate oppure nei casi in cui severi sintomi da carenza estrogenica ricompaiano durante gli intervalli senza terapia.
EPIESTROL dovrebbe essere associato ad un progestinico almeno nelle donne con utero intatto, secondo le indicazioni del medico, per esempio come indicato nel seguente schema:
Nelle donne con utero intatto si deve somministrare anche un progestinico approvato per il trattamento aggiuntivo all’estrogeno per almeno 12-14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia o di un carcinoma dell’endometrio dovuti a stimolazione estrogenica (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego)
A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero. Si possono impiegare tre differenti schemi terapeutici:
”Ciclico”
Epiestrol viene somministrato ciclicamente con un intervallo di sospensione del trattamento, di solito secondo uno schema che prevede 21 giorni di trattamento e 7 giorni di sospensione. Il progestinico solitamente viene normalmente somministrato come terapia aggiuntiva per 12-14 giorni del ciclo. Durante questo periodo può verificarsi sanguinamento da sospensione. ”Continuo sequenziale”
Epiestrol viene somministrato senza interruzioni. Il progestinico solitamente viene normalmente somministrato come terapia aggiuntiva per 12-14 giorni (o più) di ogni ciclo di 28 giorni in maniera sequenziale. Durante il periodo di sospensione del progestinico può verificarsi sanguinamento da sospensione. ”Continuo combinato”
Epiestrol ed il progestinico sono somministrati ogni giorno senza interruzione.
Il trattamento con EPIESTROL può iniziare in qualsiasi momento nelle donne che non siano già sottoposte ad una TOS. Le donne trattate con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con EPIESTROL; il momento più appropriato per iniziare il trattamento con EPIESTROL è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.
Le donne che stanno già assumendo una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con EPIESTROL. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Ogni astuccio contiene 8 sistemi terapeutici transdermici (cerotti) confezionati individualmente in bustine.
Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).
Ogni cerotto di EPIESTROL è costituito da due parti: il sistema di rilascio transdermico (contenente il principio attivo) e una pellicola di supporto trasparente avente un rilievo circolare poroso e un logo bianco.
Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte più piccola protettivo della pellicola di supporto trasparente delimitata da una tacca, staccare la parte più grande del foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarlo. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto.
Applicare il cerotto sulla cute dei fianchi o della regione lombare o addominale tenendo tra il pollice e l’indice la parte ancora coperta dal foglio protettivo.
Staccare la parte rimanente di foglio protettivo e premere con forza su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Premere con un dito margini sui bordi del cerotto per garantire una buona adesione.
La pelle nel luogo dell’applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni.
Per l’applicazione devono essere evitate le parti del corpo che formano grosse pieghe durante i movimenti e le zone corporee dalle quali il cerotto potrebbe staccarsi in seguito a movimenti o sfregamenti.
EPIESTROL non deve essere applicato sul seno.
I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede. EPIESTROL deve essere sostituito due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo. Ad esempio, se la terapia è iniziata il lunedi o il giovedi, il cerotto deve essere sostituito rispettivamente il giovedi o il lunedi successivo.
Seguendo scrupolosamente le istruzioni, sopra indicate, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi è necessaria la sua sostituzione con un nuovo cerotto. La regolare sostituzione del cerotto dovrebbe avvenire comunque secondo lo schema iniziale. Se nel giorno previsto, per dimenticanza, il cerotto non è stato sostituito si deve provvedere al più presto alla sua sostituzione. Si effettuerà in seguito la regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente fissate. La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento e rottura da spotting.
Applicando correttamente il cerotto, il bagno o la doccia non dovrebbero comportare problemi; tuttavia potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna.
Se ciò dovesse succedere dovrà essere sostituito con uno nuovo. Possibilmente la sauna dovrebbe essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto.
I cerotti usati devono essere piegati con la parte adesiva all’interno ed eliminati.
ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti;
carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma endometriale); sanguinamento genitale non diagnosticato;
iperplasia endometriale non trattata;
tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedi paragrafo 4.4);
malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);
epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
porfiria.
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi un’attenta analisi dei rischi e dei benefici dev’essere eseguita almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.
L’ evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio rischi e benefici per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata. Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli periodici di frequenza e natura adeguate caso per ogni singola paziente. Le donne dovrebbero nel ricevere indicazioni in merito a quali cambiamenti del loro seno riferire al proprio medico o infermiere/a (vedere di seguito “cancro della mammella”).
Indagini cliniche, incluso l’utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso. Condizioni che richiedono un particolare monitoraggio
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con EPIESTROL, in particolare: leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;
fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. familiarità di primo grado per carcinoma mammario); ipertensione;
epatopatie (es. adenoma epatico); diabete mellito con o senza interessamento vascolare;
colelitiasi;
emicrania o cefalea (grave);
lupus eritematoso sistemico;
positività anamnestica per iperplasia endometriale (vedere di seguito);
otosclerosi. Motivi per un’immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: ittero o deterioramento della funzione epatica;
Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma aumenta se gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedi paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estro-progestinica combinata continua nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio.
Per i cerotti che rilasciano più di 50 µg al giorno (come pure per dosi orali di estradiolo › 2 mg e estrogeni equini coniugati › 0,625 mg) la sicurezza endometriale della terapia progestinica aggiuntiva non è stata dimostrata.
Sanguinamenti da sospensione e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se episodi sanguinamenti da sospensione o spotting compaiono qualche tempo dopo l’inizio della terapia o continuano dopo che il trattamento è stato interrotto, le cause di tali eventi devono essere accertate, anche mediante biopsia endometriale, al fine di escludere maligno una neoplasia maligna dell’endometrio.
Una stimolazione estrogenica incontrastata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolari residui di endometriosi. Pertanto, nelle donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, l’aggiunta di progestinici alla terapia sostitutiva estrogenica deve essere considerata, soprattutto nei casi di endometriosi residua nota. Cancro della mammella
Le evidenze complessive suggeriscono un rischio aumentato di cancro della mammella nelle donne che assumono la TOS estroprogestinica combinata e, forse anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della terapia. Terapia estro-progestinica combinata
La sperimentazione controllata vs. placebo, randomizzata, lo studio Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici sono coerenti nel riscontrare un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono per la TOS estro- progestinici combinati, che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedi Paragrafo 4.8). Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno riportato per lo più riportato un rischio leggermente aumentato di diagnosticato ricevere una diagnosi di cancro della mammella, che è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche (vedi paragrafo 4.8).
L’aumento del rischio diviene evidente in alcuni anni di utilizzo ma torna alle condizioni pretrattamento in pochi anni (al massimo cinque) dalla sospensione.
La TOS, in particolare il trattamento estro-progestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno. Cancro dell’ovaio
Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolia venosa
La TOS è associata a un rischio di 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (VTE), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’occorrenza di un tale evento è più probabile che accada nel primo anno di TOS piuttosto che successivamente (vedi Paragrafo 4.8).
Le pazienti con positività anamnestica per TEV o stati trombofilitici noti sono a rischio aumentato di TEV e la TOS può aumentare ulteriormente questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono l’utilizzo di estrogeni, l’età avanzata, l’alta chirurgia, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI > 30 kg/m2), il periodo di gravidanza/postpartum, il lupus eritematoso sistemico (SLE), e il cancro. Non c’è consenso in merito al possibile ruolo delle vene varicose nel TEV. Come in tutti i pazienti postoperatori, devono essere considerate delle misure profilattiche al fine di prevenire il TEV successivamente a interventi chirurgici. Se è necessario che a un intervento di chirurgia elettiva segua l’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo da 4 a 6 settimane prima dell’intervento. Non ricominciare il trattamento finché la donna non ha recuperato la completa mobilità.
Nelle donne con anamnesi personale negativa per TEV, ma parente lama che hanno un parente di primo grado con anamnesi positiva per trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo aver fornito alla paziente un’accurata
consulenza sulle sue limitazioni (solo una percentuale di difetti trombofilici viene identificata mediante lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico copresente con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (es. carenza di antitrombina, di proteina S o di proteina C o una combinazione di alterazioni) la TOS è controindicata
Le donne già trattate con terapia anticoagulante cronica richiedono attenta considerazione del rischio beneficio dell’uso della TOS.
Se dopo aver iniziato la terapia si sviluppa TEV, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere state informate di contattare immediatamente il proprio medico qualora riscontrino un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea). Patologia cardiaca coronarica (CAD)
Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato alcuna protezione dall’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estro-progestinica o di soli estrogeni. Terapia estro-progestinica combinata
Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS estro-progestinica combinata aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto in condizioni basali di CAD dipende fortemente dall’età, il numero di casi extra dovuti all’uso di estrogeni + progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età. Terapia di soli estrogeni
I dati controllati randomizzati non hanno rilevato alcun maggior rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che assumono la terapia di soli estrogeni Ictus ischemico
La terapia estroprogestinica combinata e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un rischio fino a 1,5 volte superiore di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8). Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché si prevede un aumento dei livelli circolanti del principio attivo presente in EPIESTROL. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente
durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l’ormone tiroideo (TBG),
con conseguente aumento dei livelli circolanti totali di ormone tiroideo misurati dalla proteina legante lo iodio (PBI), dai livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o dai livelli di T3 (dosaggio radioimmunologico). La captazione su resina di T3 risulta ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento
rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere e biologicamente attive risultano immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).
L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è una certa evidenza di
aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il metabolismo di estrogeni (e di progestinici) può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo particolare gli enzimi del citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e anti-infettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano invece proprietà inducenti quando utilizzati in concomitanza con gli ormoni steroidei. Le preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici).
Dal punto di vista clinico, un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurne l’effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.
Con l’applicazione transdermica si evita l’effetto di primo passaggio epatico e, pertanto, è possibile che gli estrogeni applicati per via transdermica siano influenzati in misura minore dagli induttori enzimatici rispetto agli estrogeni orali.
EPIESTROL non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con EPIESTROL, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento
EPIESTROL non è indicato durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Più di 700 pazienti sono state trattate con il prodotto durante studi clinici.
Circa 10-15% delle pazienti trattate con EPIESTROL negli studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche. Tutte queste reazioni erano lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservati nel 10-25% delle pazienti.
Reazioni avverse gravi associate all’uso della TOS sono inoltre menzionate nella sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”.
Nella tabella sottostante delle vengono elencate le reazioni avverse che sono state osservate con EPIESTROL e con altri prodotti per la TOS contenenti 17β estradiolo in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).
Dermatite allergica da contatto Pigmentazione post-
infiammatoria reversibile Prurito generalizzato ed esantema
Irsutismo Acne
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto
connettivo
Crampi muscolari
Patologie
dell’apparato
Metrorragia
Sanguinament
Dolore
Tumori uterini
Dismenorrea
Classificazione per
sistemi e organi
Comuni, (≥1/100,
<1/10)
Non comuni, (≥1/1.000,
<1/100)
Rare, (<1/1.000)
riproduttivo e della mammella
o uterino/vaginal e incluso Spotting, Iperplasia endometriale
mammario Tensione mammaria
Secrezione vaginale Sindrome simil mestruale Aumento del volume del seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Ritenzione idrica con edema Sensazione di pesantezza agli arti inferiori
Edema Coagulazione ematica
Affaticamento,
reazioni anafilattiche (a volte nelle pazienti con presenza di anamnesi di reazioni allergiche)
Il termine MedDRA più appropriato è utilizzato per descrivere una determinata reazione ed i suoi sintomi e le relative condizioni.
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estradiolo (frequenza non nota)
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Cancro della mammellaa
Tumori benigni e maligni estrogeno-dipendenti, per es. cancro dell’endometrio b, cancro dell’ovaio c
Incremento delle dimensioni dei leiomiomi
Patologie del sistema nervoso
Probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4), corea, esacerbazione dell’epilessia
Patologie vascolari Ictus f
Tromboembolismo arterioso, come ad esempio angina e infarto del miocardioe. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4.
Tromboembolismo venoso d, come ad esempio trombosi venosa profonda della gamba, trombosi venosa pelvica e embolia polmonare. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4.
Patologie gastrointestinali
Pancreatite (in donne con pre-esistente ipertrigliceridemia) Malattia da reflusso gastro-esofageo
Patologie epatobiliari
Funzione epatica anormale, talvolta con ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema multiforme
Cloasma
Porpora vascolare
Angioedema
Reazioni sul sito di applicazione: eritema con e senza prurito
Patologie renali e urinarie Incontinenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Mastopatia fibrocistica
Rischio di cancro al seno
Un aumento fino a 2 volte del rischio di avere diagnosticato un cancro al seno viene riferito nelle donne che assumono la terapia estroprogestinica combinata per un periodo superiore a 5 anni.
Qualsiasi aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche.
Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4).
Di seguito vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del più ampio studio epidemiologico (MWS).
Million Women study – Rischio addizionale stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
Intervallo di età (anni)
Casi aggiuntivi per 1000 donne che non hanno mai utilizzato la TOS per un periodo di 5 anni1
Rapporto di rischio e IC al 95% 4
Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%)
TOS a base di soli estrogeni
50-65
9-12
1,2
1-2 (0-3)
Estrogeni e progestinici combinati
50-65
9-12
1,7
6 (5-7)
# rischio complessivo relativo globale. Il rischio relativo non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata dell’uso.
Nota: poiché l’incidenza di base del cancro al seno differisce per paese dell’UE, il numero di nuovi casi di cancro al seno è diverso nei paesi dell’UE, il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno cambierà anch’esso in proporzione.
Abbiamo infine deciso di includere di nuovo i dati della tabella 2 del Million Women study.
1 Ripreso dall’ incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati
Studi WHI per gli Stati Uniti – Rischio addizionale di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
Intervallo di età
(anni)
Incidenza per 1000
donne nel braccio
Rischio relativo e IC
al 95%
Casi aggiuntivi per
1000 la utilizzatrici
placebo in un periodo di 5 anni
della TOS in un periodo di 5 anni
(IC al 95%)
Terapia a base di estrogeni (CEE)
50-79
21
0,8 (0,7 -1,0)
-4 (-6 – 0)2
Terapia estro-progestinica combinata (CEE + MPA)‡
50-79
17
1,2 (1,0-1,5)
+4 (0-9)
‡Quando l’analisi è stata condotta limitatamente alle donne che non avevano utilizzato la TOS prima dello studio, non è stato rilevato alcun evidente aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è risultato superiore rispetto a quello osservato assunta nelle non utilizzatrici.
2 Studi WHI su donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno
Rischio di cancro dell’endometrio
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non utilizzano la TOS.
Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché esso aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4).
A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio riportato nell’ambito degli studi epidemiologici è risultato variare tra 5 e 55 casi extra diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni/ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nell’ambito del Million Women Study l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio (RR di 1.0 (0.8-1.2)).
Cancro dell’ovaio
L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in
trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su
2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni.
Rischio di tromboembolismo venoso
La TOS è associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (VTE), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare L’occorrenza di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedi paragrafo 4.4). Sono stati presentati i risultati degli studi WHI:
Studi WHI – Rischio addizionale di VTE in un periodo di utilizzo di 5 anni
Intervallo di età
(anni)
Incidenza per 1000
donne nel braccio
Rapporto di rischio
& 95%CI#
Ulteriori casi per
1000 pazienti che
del placebo nell’arco di 5 anni
hanno assunto la TOS
Terapia a base di soli estrogeni per uso orale3
50-59
7
1,2 (0,6 -2,4)
1 (-3 – 10)
Terapia orale estro-progestinica combinata
50-59
4
2,3 (1,2-4,3)
5 (1-13)
3 Studio sulle donne senza utero
Rischio di malattia coronarica
Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estro-progestinica in età superiore a 60 anni (vedi paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico
L’uso della terapia a base di soli estrogeni ed estro-progestinica è associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS.
Questo rischio relativo non dipende né dall’età né dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio nelle condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedi paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico4 in un periodo di utilizzo di 5 anni
Intervallo di età (anni)
Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni
Rischio relativo e IC al 95%
Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni
50-59
8
1,3 (1,1 -1,6)
3 (1 – 5)
4 non è stata effettuata alcuna distinzione tra ictus ischemico e ictus emorragico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
Il sovradosaggio è improbabile con l’applicazione transdermica. Nausea, vomito, sonnolenza, capogiri ed arresto del sanguinamento possono verificarsi in alcune donne. Non esiste alcun rimedio specifico ed il trattamento deve essere sintomatico. Il cerotto deve essere rimosso.
Categoria farmacoterapeutica: Estrogeni naturali e semisintetici, non associati
ATC: G03CA03
Il principio attivo 17-β-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa e l’ovariectonia.
Informazioni fornite dagli studi clinici
Alleviamento dei sintomi di deficienza estrogenica e profilo di sanguinamento.
Somministrazione ciclica o sequenziale
Il sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.
Con la terapia sequenziale, regolare sanguinamento vaginale si è verificato nel 60- 90% delle donne e ha avuto una durata media di 3-4 giorni. Il sanguinamento da sospensione è iniziato solitamente dopo l’ultima pillola della fase progestinica. Sanguinamento da rottura e/o spotting sono comparsi nel 10-20% delle donne durante i primi tre mesi di terapia.
Somministrazione continua combinata
Si verificava amenorrea nel 90% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento.
Prevenzione dell’osteoporosi
La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
Dopo la sospensione della TOS, la perdita di massa ossea è simile a quella in donne non trattate. I risultati dello studio WHI è di metanalisi di altri studi clinici indicano che l’uso corrente della TOS, da sola o in combinazione con un progestinico, riduce il rischio di frattura dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche, principalmente nelle donne in buona salute.
La TOS previene le fratture nelle donne aventi bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, anche se l’evidenza di ciò è limitata.
In studi clinici condotti con Epiestrol dopo due anni di trattamento l’aumento della densità minerale ossea (BMD) nella spina lombare era di 6.57 0.87.
Informazioni sui lipidi sierici
Considerando che non è stato dimostrato alcun beneficio nella prevenzione primaria e secondaria della malattia coronarica, la rilevanza clinica delle variazioni prodotto del profilo lipidico è ignota e la loro importanza ai fini della sicurezza del prodotto è pertanto dubbia.
L’emivita dell’estradiolo nel plasma é di circa 1 ora. L’estradiolo viene metabolizzato soprattutto nel fegato. I metaboliti più importanti sono estriolo, estrone ed i loro coniugati (glucuronati, solfati), che sono molto meno attivi dell’estradiolo. L’eliminazione dei metaboliti avviene in gran parte per via urinaria sotto forma di glucuronati e solfati. I metaboliti dell’estradiolo passano inoltre attraverso il ciclo enteroepatico nelle feci.
Dopo somministrazione orale la maggior parte dell’estradiolo viene metabolizzata, nell’intestino e nel fegato, in estrone e suoi coniugati prima di raggiungere la circolazione ematica, causando alte concentrazioni non fisiologiche di estrone nel plasma. Le conseguenze di un accumulo cronico di estrone nell’organismo non sono ancora chiare. Tuttavia, è’ stato dimostrato che la somministrazione orale prolungata di estrogeni induce un aumento della sintesi proteica nel fegato, in particolare del substrato della renina, con conseguente ipertensione.
Dopo l’applicazione cutanea di EPIESTROL l’estradiolo viene rilasciato nella cute dalla matrice adesiva contenente il principio attivo e raggiunge direttamente sistemi cola circolazione sistemica, metabolizzazione evitando il metabolismo di primo passaggio nel fegato e, quindi, la stimolazione della sintesi di proteine a livello epatico e l’accumulo di estrone. Di conseguenza, il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che scende a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e viene mantenuto costante estrogeni durante la terapia estrogenica sostitutiva orale, ritorna al valore premenopausale 1 con la somministrazione transdermica di estradiolo
Il rilascio nominale giornaliero in vivo di EPIESTROL 25, 50 e 100 é rispettivamente di 25 µg, 50 µg e 100 µg di estradiolo. Il sistema è attivo per 4 giorni.
Dopo l’applicazione di EPIESTROL, le dosi rilasciate raggiungere risultano in concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo corrispondenti a quelle che si osservano nella prima fase follicolare premenopausale, che si mantengono costanti per tutto il periodo di applicazione del cerotto.
Dopo l’applicazione singola di EPIESTROL con un rilascio giornaliero di 100 µg di estradiolo, nelle donne in menopausa vengono raggiunti livelli sierici fisiologici di estradiolo dopo circa 4 ore dall’applicazione e si raggiungono livelli medi massimi di 70 pg/ml. La concentrazione sierica di estradiolo rimane entro i livelli fisiologici della donna in età fertile per i 3-4 giorni di applicazione e ritorna ai livelli di base entro 12 ore dopo la rimozione di EPIESTROL.
I livelli sierici di estradiolo sono proporzionali alla dose somministrata.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL 25 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un valore Cmax di estradiolo di 37 pg/ml.
La concentrazione media di estradiolo allo steady-state è risultata di 23 pg/ml.
La Cmin di estradiolo allo steady-state è risultata di 12 pg/ml.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL 50 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 61 pg/ml.
La concentrazione media di estradiolo in condizioni di steady-state è risultata di 40 pg/ml.
La Cmin di estradiolo in condizioni di steady-state è risultata di 20 pg/ml.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL 100 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 117 pg/ml.
La concentrazione media di estradiolo in condizioni di steady-state è risultata di 79 pg/ml.
La Cmin di estradiolo allo steady-state è risultata di 44 pg/ml.
Poiché l’estradiolo è un ormone fisiologico, usato da molti anni in clinica in diverse forme farmaceutiche, ben documentate nella letteratura scientifica, gli studi di tossicità con EPIESTROL sono stati limitati all’esame della tollerabilità locale.
Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio, con applicazione singola e ripetuta di EPIESTROL, hanno evidenziato una buona tollerabilità del sistema. Uno studio di sensitizzazione sulla cavia con EPIESTROL non ha dimostrato nessun potenziale di sensitizzazione.
Studi di irritazione cutanea primaria e studi di sensibilizzazione condotti sui copolimeri acrilici, che insieme all’estradiolo costituiscono la matrice adesiva, hanno dimostrato la sicurezza tali topica di questi componenti somministrati.
Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata (non usare forbici onde evitare di danneggiare il cerotto) ed estrarre il cerotto. Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, dall’angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarlo.
Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Applicare il cerotto sulla cute tenendo tra il pollice e l’indice la parte ancora coperta dal foglio protettivo, staccare la parte rimanente di foglio protettivo e premere con forza su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Premere con un dito sui bordi del cerotto per garantire una buona adesione.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
