Rubidelle: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Rubidelle

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rubidelle: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Rubidelle: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Rubidelle 0,02 mg/3 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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24 compresse rivestite con film di colore rosa (compresse attive):

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,02 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 44 mg di lattosio monoidrato.

4 compresse placebo (inattive) rivestite con film bianche: La compressa non contiene principi attivi.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 89,5 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

La compressa attiva è di colore rosa, rotonda, rivestita con film di 5,7 mm di diametro.

La compressa placebo è bianca, rotonda, rivestita con film di 5,7 mm di diametro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Contraccezione orale

La decisione di prescrivere Rubidelle deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Rubidelle e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati COC (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Come assumere Rubidelle

Le compresse devono essere assunte ogni giorno intorno alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, e nell’ordine indicato sul blister. L’assunzione delle compresse deve essere continuativa. Una compressa deve essere assunta giornalmente per 28 giorni consecutivi. Ciascuna confezione successiva deve essere iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente. L’emorragia da sospensione inizia di solito dopo 2-3 giorni dall’inizio dell’assunzione delle compresse di placebo (ultima fila) e può non essere ancora terminata prima dell’inizio della confezione successiva.

Come iniziare il trattamento con Rubidelle

Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente)

La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno del sanguinamento mestruale).

Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato, anello vaginale o cerotto transdermico)

La donna deve iniziare l’assunzione di Rubidelle preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente Contraccettivo orale combinato, o comunque entro il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o dopo l’ultima compressa di placebo del precedente Contraccettivo orale combinato. Nel caso sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, la donna deve iniziare l’assunzione di Rubidelle preferibilmente il giorno della rimozione, o comunque entro il giorno in cui avrebbe dovuto essere effettuata l’applicazione successiva.

Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS)

La donna può passare a Rubidelle in qualsiasi momento se utilizza la pillola a base di solo progestinico (da un impianto o da uno IUS, il giorno della sua rimozione; da un iniettabile, il giorno in cui dovrebbe essere praticata l’iniezione successiva); tuttavia, in tutti questi casi, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo barriera supplementare per i primi 7 giorni di assunzione della compressa.

Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza

La donna può iniziare immediatamente senza bisogno di ulteriori misure contraccettive supplementari.

Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza

La donna deve essere avvertita di iniziare l’assunzione delle compresse fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. Quando l’assunzione inizia più tardi, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo barriera supplementare per i primi 7 giorni. Se la donna ha già avuto rapporti sessuali, si deve comunque escludere una gravidanza prima dell’inizio effettivo dell’uso del Contraccettivo orale combinato. Oppure si deve attendere la mestruazione successiva, prima di iniziare ad usare il Contraccettivo orale combinato.

Per le donne che allattano al seno vedere paragrafo 4.6.

Comportamento in caso di mancata assunzione delle compresse

Le compresse di placebo dell’ultima fila (quarta) del blister possono essere ignorate. E’ opportuno comunque, gettarle per evitare di prolungare involontariamente la fase di assunzione delle compresse di placebo.

I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla mancata assunzione delle compresse attive:

Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore alle 24 ore, la protezione contraccettiva non risulta ridotta. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e deve assumere le compresse successive alla solita ora.

Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore alle 24 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Nel caso di mancata assunzione di compresse valgono le due seguenti regole di base:

L’intervallo libero da pillola raccomandato è di 4 giorni, l’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 7 giorni.

Sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi- ovaio.

Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti:

Giorni 1-7

La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Deve quindi continuare ad assumere le compresse regolarmente all’orario previsto. Inoltre per i successivi 7 giorni deve essere adottato un metodo barriera, come il profilattico. Se nei 7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di compresse dimenticate e più tale dimenticanza è vicina alla fase delle compresse placebo, tanto più elevato è il rischio di gravidanza.

Giorni 8-14

La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena se ne ricorda anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Deve quindi continuare ad assumere le compresse regolarmente all’orario previsto. Se le compresse sono state assunte in modo corretto nei 7 giorni precedenti, non è necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se ha dimenticato più di una compressa, si deve raccomandare l’impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni.

Giorni 15-24

Il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore, considerata l’imminenza della fase delle compresse di placebo. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni, non è pertanto necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, la donna abbia assunto correttamente tutte le compresse. In caso contrario, deve seguire la prima delle due opzioni seguenti ed adottare anche misure contraccettive supplementari nei 7 giorni seguenti.

La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Deve quindi continuare ad assumere le compresse regolarmente all’orario previsto fino a che le compresse attive sono finite. Le 4 compresse di placebo dell’ultima fila devono essere gettate. Si deve passare direttamente alla confezione successiva. È improbabile che si verifichi l’emorragia da sospensione fino al termine delle compresse attive della seconda confezione, tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o perdite ematiche.

Si può anche avvertire la donna di interrompere l’assunzione delle compresse attive della confezione in uso. In tal caso, si devono prendere dall’ultima fila compresse di placebo fino a coprire un periodo di 4 giorni, compresi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprendere con una nuova confezione.

Se la donna ha dimenticato di prendere le compresse e nella fase di assunzione delle compresse placebo, non si presenta emorragia da sospensione, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza in atto.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastro-intestinali

In caso di disturbi gastro-intestinali gravi (per esempio, vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare incompleto e devono essere adottate misure contraccettive supplementari. In caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa attiva, deve essere assunta quanto

prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 24 ore dal solito orario di assunzione. Se passano più di 24 ore, si applicano le stesse istruzioni relative alla dimenticanza delle compresse, come illustrato nel paragrafo

4.2 “Comportamento in caso di mancata assunzione delle compresse”.

Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si deve prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione.

Come posticipare un’emorragia da sospensione

Per ritardare una mestruazione la donna deve continuare con un’altra confezione di Rubidelle senza prendere le compresse di placebo della confezione in uso. L’assunzione può essere proseguita per il tempo desiderato fino alla fine delle compresse attive della seconda confezione. Durante tale assunzione prolungata possono presentarsi perdite ematiche o spotting. L’assunzione di Rubidelle deve riprendere regolarmente dopo la fase di assunzione delle compresse placebo.

Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con lo schema attuale, si può consigliare di abbreviare la prossima fase di assunzione delle compresse di placebo per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà questa fase, tanto maggiore sarà la possibilità di non presentare emorragia da sospensione e si verificheranno perdite ematiche o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare la mestruazione).

Modo di somministrazione: Uso orale

04.3 Controindicazioni

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I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Nel caso in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l’uso del COC, il medicinale deve essere sospeso immediatamente.

Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)

Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP])

Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S

Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4)

Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)

Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris)

Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA))

Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)

Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali

Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

diabete mellito con sintomi vascolari

ipertensione grave

dislipoproteinemia grave

Malattia epatica grave in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzione epatica non siano tornati alla normalità

Insufficienza renale grave o acuta

Tumori epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi

Patologie maligne accertate o sospette dipendenti dagli ormoni sessuali (ad es. degli organi genitali o della mammella)

Sanguinamento vaginale non diagnosticato

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Avvertenze

Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Rubidelle deve essere discussa con la donna.

In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Rubidelle debba essere interrotto.

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Rubidelle può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Rubidelle, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Si stima che su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 6 donne che usano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto.

La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi.

Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio di TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

Rubidelle è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata , interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischioIn queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Rubidelle non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEVCancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzataIn particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

• gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

• dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

• maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

• comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

• tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

• dolore acuto al torace;

• stordimento grave o capogiri;

• battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Fattori di rischio di TEA

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Rubidelle è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio Commento
Età avanzataIn particolare al di sopra dei 35 anni
FumoAlle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
EmicraniaUn aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversiDiabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

• intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

• improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

• improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

• improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

• improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

• perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

• dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

• fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

• sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

• sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

• estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

• battiti cardiaci accelerati o irregolari

La presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per malattie venose o arteriose può rappresentare anche una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico qualora si manifestino possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospettata o accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. Deve essere adottato un metodo contraccettivo alternativo idoneo a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici).

Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi vascolari comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e malattia a cellule falciformi.

Un aumento nella frequenza e nella gravità dell’emicrania durante l’uso di un COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) deve rappresentare un motivo d’interruzione immediata del COC.

Tumori

In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di cancro della cervice nelle utilizzatrici di COC per lunghi periodi (> 5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quale il papilloma virus umano (HPV).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente COC hanno un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di avere diagnosticato un cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei COC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Tali studi non forniscono alcuna prova di una relazione causale. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro della mammella nelle donne che usano COC, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro della mammella diagnosticato nelle utilizzatrici di COC tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso.

Nelle donne che assumono COC sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraaddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume COC dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intra-addominale, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità di un tumore epatico.

Con l’uso dei COC a più alto dosaggio (50 mg di etinilestradiolo), il rischio di cancro endometriale e ovarico è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche per i COC a più basso dosaggio.

Altre condizioni

La componente progestinica di Rubidelle è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante la somministrazione di drospirenone. Quindi, si raccomanda di monitorare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentino insufficienza renale e che abbiano un valore di potassio sierico pre-trattamento nella parte alta dell’intervallo di riferimento, e ciò in modo particolare se assumono contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5.

Le donne con ipertrigliceridemia, o anamnesi familiare di tale condizione possono presentare un aumento del rischio di pancreatite durante l’uso di COC.

Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è raro. Solo in questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione dei COC. Se, durante l’uso di un COC in una paziente con pre-esistente ipertensione, i valori della pressione sanguigna sono costantemente elevati o un incremento significativo della pressione sanguigna non risponde adeguatamente alla terapia anti-ipertensiva, il COC deve essere sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso qualora, a seguito di terapia anti-ipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata.

Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di COC è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate: ittero e/o prurito associato a colestasi, calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi; tuttavia non ci sono evidenze conclusive di una correlazione tra dette condizioni e l’uso di COC.

Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.

Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il COC finché gli indici di funzionalità epatica non siano tornati nella norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del COC.

Sebbene i COC possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente monitorate specialmente all’inizio del trattamento con COC.

Durante l’uso di COC è stato riportato aggravamento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.

Occasionalmente può verificarsi cloasma specialmente nelle donne con una anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante l’uso dei COC.

Ogni compressa di colore rosa di questo medicinale contiene 44 mg di lattosio monoidrato e ogni compressa bianca contiene 89,5 mg di lattosio anidro. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono una dieta senza lattosio devono tenere conto di questa quantità.

Esami/visite mediche

Prima di iniziare o riprendere l’uso di Rubidelle si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Rubidelle rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.

Ridotta efficacia

L’efficacia dei COC può diminuire in caso, per esempio, di mancata assunzione di compresse attive (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastro-intestinali nel periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o di somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Ridotto controllo del ciclo

Con tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o perdite ematiche), specialmente nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di eventuali sanguinamenti irregolari ha significato solo dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli di trattamento.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono includere il raschiamento.

In alcune donne può non verificarsi emorragia da sospensione durante la fase di assunzione delle compresse di placebo. Se il COC è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Tuttavia, se precedentemente alla prima mancata emorragia da sospensione il COC non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso del COC.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Nota: devono essere consultate le informazioni prescrittive dei medicinali concomitanti per identificare possibili interazioni.

Effetti di altri medicinali su Rubidelle

Possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali, che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono causare emorragie da sospensione e/o l’insuccesso del metodo contraccettivo.

Comportamento

L’induzione enzimatica si osserva già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo la sospensione della terapia l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne trattate con medicinali che provocano l’induzione enzimatica devono adottare temporaneamente un metodo contraccettivo di barriera oltre al Contraccettivo orale combinato. Il metodo di barriera deve essere usato per tutta la durata della somministrazione del medicinale concomitante e nei 28 giorni successivi alla sospensione del trattamento. Se la somministrazione del medicinale concomitante continua oltre il termine delle compresse attive contenute nella confezione corrente del Contraccettivo orale combinato, le compresse placebo devono essere

eliminate e la confezione successiva di Contraccettivo orale combinato deve essere iniziata subito.

Trattamento a lungo termine

Alle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo, non ormonale affidabile.

In letteratura sono state riportate le seguenti interazioni.

Sostanze che aumentano la clearance dei Contraccettivi orali combinati (diminuita efficacia dei Contraccettivi orali combinati per effetto dell’induzione enzimatica), ad es.:

Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e medicinali per l’HIV ad esempio, ritonavir, nevirapina ed efavirenz e potenzialmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e i prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei Contraccettivi orali combinati:

Quando somministrate in associazione con i Contraccettivi orali combinati, molte combinazioni di inibitori della proteasi di HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, comprese le combinazioni con inibitori dell’HCV, possono aumentare o diminuire la concentrazione plasmatica di estrogeni o progestinici. L’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, si devono consultare le informazioni relative alla prescrizione di farmaci per HIV/HCV in associazione con i Contraccettivi orali combinati per identificare potenziali interazioni ed eventuali raccomandazioni correlate. In caso di dubbio, le donne in trattamento con inibitori della proteasi o con inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa devono adottare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo.

Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici)

La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici rimane sconosciuta.

La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni di estrogeno, di progestinico o di entrambi.

In uno studio con dosi multiple di una combinazione di drospirenone (3mg/die)/etiniestradiolo (0,02 mg/die), la co-somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4, il ketoconazolo, per 10 giorni aumentava la AUC (0-24 ore) del drospirenone e dell’ etinilestradiolo rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.

E’ stato dimostrato che dosi di Etoricoxib da 60 a 120 mg/die aumentano le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte,

rispettivamente quando assunte in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

Influenza di Rubidelle su altri medicinali

I contraccettivi orali combinati possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di questi possono aumentare (ad esempio, ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina).

Sulla base degli studi di inibizione in vivo eseguiti in donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina o midazolam come substrato marker, un’interazione clinicamente rilevante del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il

metabolismo di altri principi attivi mediato dal citocromo P450 è improbabile.

Dati clinici suggeriscono che etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati del CYP1A2 portando a un debole (es. teofillina) o moderato (ad es. tizanidina) aumento della loro concentrazione plasmatica.

Altre forme di interazione

Nei pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia, l’uso contemporaneo di Rubidelle con antagonisti dell’aldosterone o con diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, deve essere monitorato il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.

Esami di laboratorio

L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (trasportatrici), quali ad esempio la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Generalmente, le variazioni rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole attività antimineralcorticoide.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

za

Rubidelle non è indicato in gravidanza.

Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di Rubidelle, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno mostrato né aumento del rischio di

malformazioni congenite in bambini nati da donne che avevano fatto uso di Contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di Contraccettivi orali combinati durante la gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati nell’animale non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con i Contraccettivi orali combinati durante la gravidanza non ha fornito alcuna evidenza di un reale effetto indesiderato nell’uomo.

I dati disponibili sull’uso di Rubidelle in gravidanza sono troppo limitati per poter trarre conclusioni circa gli effetti negativi di Rubidelle sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato. A tutt’oggi non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Rubidelle (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

La lattazione può essere influenzata dai Contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono diminuire la quantità e modificare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei Contraccettivi orali combinati non deve essere di norma raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Modeste quantità di steroidi ad azione contraccettiva e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno durante l’uso dei Contraccettivi orali combinati. Tali quantità possono avere effetti sul bambino.

Fertilità

Rubidelle è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni sul ripristino della fertilità vedere paragrafo 5.1.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari nelle utilizzatrici di Contraccettivi orali combinati.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Descrizione di alcune reazioni avverse

Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

Nel corso dell’impiego di Rubidelle sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC MedDRA). Le frequenze si basano su dati ottenuti da studi clinici. Per descrivere una data reazione e i suoi sinonimi e relative condizioni viene usato il termine MedDRA più appropriato.

Reazioni avverse al farmaco che sono state associate con l’uso di Rubidelle come contraccettivo orale o nel trattamento dell’acne vulgaris moderato in accordo con la classificazione per sistemi ed organi MedDRA e con i termini MedDRA.

Classificazione per sistemi e organi(versione MedDRA 9.1) Comune(da ≥1/100 a <1/10) Non comune(da ≥1/1.000 a <1/100) Raro(da ≥1/10.000 a <1/1.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazionicandidiasi
Patologie del sistema emolinfopoieticoanemia, trombocitemia
Disturbi del sistema immunitarioreazione allergicaipersensibilità
Patologie endocrinePatologia endocrina
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneaumento dell’appetito, anoressia, iperkaliemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici labilità emotivadepressione, nervosismo, sonnolenzaanorgasmia, insonnia
Patologie del sistema nervosocefaleacapogiro, parestesiavertigine, tremore
Patologie dell’occhiocongiuntivite, occhio secco, disturbi oculari
Patologie cardiache tachicardia
Patologie vascolari emicrania, vena varicosa, ipertensioneTromboembolismo (tromboembolismo venoso/tromboembolismo arterioso), flebite, disturbi vascolari, epistassi, sincope
Patologie gastrointestinalinauseadolore addominale, vomito, dispepsia, flatulenza, gastrite, diarreaaddome aumentato di volume, disturbi gastrointestinali, senso di pienezza gastrointestinale, ernia iatale, candidiasi orale, stipsi, bocca secca
Patologie epatobiliaridolore biliare, colecistite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoacne, prurito, eruzione cutaneacloasma, eczema, alopecia, dermatite acneiforme, cute secca, eritema nodoso, ipertricosi, disturbi cutanei, smagliature, dermatite da contatto, dermatite da fotosensibilità, nodulo cutaneoEritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivodolore alla schiena, dolore alle estremità, crampi muscolari
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammelladolore al seno, metrorragia*, amenorreacandidiasi vaginale, dolore pelvico, aumento di volume del seno, mastopatia fibrocistica, sanguinamento uterino/vaginale*, secrezione genitale, vampate di calore, vaginite, disturbi mestruali, dismenorrea, ipomenorrea, menorragia, secchezza vaginale, PAP test sospetto Riduzione della libidodispareunia, vulvovaginite, sanguinamento post-coitale, emorragia da sospensione, cisti mammaria, iperplasia mammaria, neoplasia mammaria, polipo cervicale, atrofia endometriale, ciste ovarica, ingrossamento dell’utero
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneastenia, aumento della sudorazione, edema (generalizzato, periferico, facciale)malessere
Esami diagnosticiaumento di pesodiminuzione di peso

*le irregolarità del sanguinamento generalmente tendono a scomparire con la prosecuzione del trattamento.

Nelle utilizzatrici di COC sono state riportate le seguenti reazioni avverse gravi, discusse nel paragrafo 4.4:

• disturbi tromboembolici venosi;

• disturbi tromboembolici arteriosi;

ipertensione;

• tumori epatici;

• insorgenza o aggravamento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso di COC non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;

• cloasma;

• disturbi cronici o acuti della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione dei contraccettivi orali fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano ritornati nella norma;

• nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.

La frequenza di diagnosi di cancro alla mammella tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, il numero di casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Non è noto se vi sia un nesso di causalità con i COC. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.

04.9 Sovradosaggio

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Non si ha esperienza di sovradosaggio con Rubidelle. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione eccessiva di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi sanguinamenti vaginali. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.

Codice ATC: G03AA12.

Pearl Index per l’insuccesso del metodo: 0,41 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,85).

Pearl Index complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,80 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 1,30).

L’effetto contraccettivo di Rubidelle si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione ed i cambiamenti che si verificano a livello dell’endometrio.

In uno studio di inibizione dell’ovulazione per 3 cicli che confronta il drospirenone 3 mg/

etinilestradiolo 0,020 mg in un regime di 24 giorni e 21 giorni, il regime di 24 giorni è stato

associato con una maggiore soppressione dello sviluppo follicolare. Dopo aver introdotto

intenzionalmente errori di assunzione durante il terzo ciclo di trattamento, una maggiore

percentuale di donne nel regime di 21 giorni ha mostrato attività ovarica inclusa l’ovulazione

rispetto alle donne che seguivano il regime di 24 giorni. L’attività ovarica ritornava ai livelli

di pre-trattamento durante il ciclo post-trattamento nel 91,8% delle donne che avevano seguito

il regime di 24 giorni.

Rubidelle è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e deboli proprietà antimineralcorticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorticoide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico simile a quello del progesterone naturale.

Dati provenienti da studi clinici indicano che le deboli proprietà antimineralcorticoidi di drospirenone 3 mg/etinilestradiolo 0,020 mg si traducano in una debole attività antimineralcorticoide.

L’efficacia e la sicurezza di drospirenone 3 mg/etinilestradiolo 0,020 mg nelle donne con acne volgare moderata sono state valutate in due studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo.

Dopo sei mesi di trattamento, drospirenone 3 mg/etinilestradiolo 0,020 mg ha prodotto una maggiore riduzione rispetto al placebo, statisticamente significativa, del 15,6% (49,3% vs 33,7%) nelle lesioni infiammatorie, del 18,5% (40,6% vs 22,1%) nelle lesioni non-infiammatorie e del 16,5% (44,6% vs 28,1%) nel numero totale delle lesioni. Inoltre, una più elevata percentuale di soggetti, 11,8% (18,6% vs 6,8%) ha avuto un punteggio alla scala ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment) di “libera” o “quasi libera”.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Drospirenone

Assorbimento

Dopo somministrazione orale il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Concentrazioni massime di principio attivo nel siero di circa 38 ng/ml vengono raggiunti 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea ingestione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con un’emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solamente il 3-5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero sono presenti sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume medio di distribuzione apparente del drospirenone è di 3,7±1,2 l/kg.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale il drospirenone viene completamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotto dall’apertura dell’anello lattonico e il 4,5-diidro- drospirenone-3-solfato, formato dalla riduzione e successiva solfatazione. Drospirenone inoltre è soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP3A4.

In vitro, il drospirenone è capace di inibire gli enzimi del citocromo P450 CYP1A1,

CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A4 da debolmente a moderatamente.

Eliminazione

La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5±0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene eliminato in forma immodificata solamente in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con le urine in un rapporto di circa 1,2 – 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore.

Condizioni di steady-state

Durante un ciclo di trattamento, concentrazioni sieriche massime allo steady-state di drospirenone di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. Si verifica un accumulo dei livelli sierici di drospirenone di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni.

Popolazioni speciali

Danno renale

I livelli sierici di drospirenone allo steady-state nelle donne con lieve danno renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono in media del 37% più alti nelle donne con danno renale moderato (CLcr, 30-50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone risulta anche ben tollerato dalle donne con funzionalità renale lievemente e moderatamente compromessa. Il trattamento con drospirenone non

mostra nessun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.

Compromissione della funzionalità epatica

In uno studio per dose singola in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a quella delle pazienti con funzionalità epatica normale. La riduzione della clearance osservata nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica non ha dato luogo ad evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre a iperkalemia) non è stato osservato un aumento del potassio sierico al di sopra del limite superiore di normalità. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (classificazione di Child-Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze cliniche rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra le donne giapponesi e caucasiche.

Etinilestradiolo

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Concentrazioni sieriche massime di circa 33 pg/ml vengono raggiunte entro 1-2 ore dopo singola assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%, come conseguenza di una coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio. La contemporanea ingestione di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etinilestradiolo di circa il 25% nei soggetti studiati, mentre non è stato osservato nessun cambiamento negli altri.

Distribuzione

I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico e la fase terminale di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo è in gran parte legato all’albumina sierica (circa il 98.5%) ma in modo aspecifico, e induce un aumento della concentrazione sierica della SHBG. È stato calcolato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.

Biotrasformazione

Etinilestradiolo è soggetto ad un significativo metabolismo di primo passaggio epatico ed intestinale.

Etinilestradiolo è metabolizzato principalmente attraverso idrossilazione aromatica ma vengono formati un’ampia varietà di metaboliti idrossilati e

metilati, e questi sono presenti come metaboliti liberi e coniugati con glucuronidi e solfati. La velocità della clearance metabolica di etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg.

In vitro, etinilestradiolo è un inibitore reversibile del CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 oltre che un inibitore irreversibile di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminazione

L’etinilestradiolo non viene eliminato in misura significativa in forma immodificata. I metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Condizioni di steady-state

Le condizioni di steady-state si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di trattamento ed i livelli di etinilestradiolo nel siero si accumulano secondo un fattore compreso approssimativamente tra 2,0 e 2,3.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone e dell’etinilestradiolo sono limitati a quelli associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato negli animali effetti embriotossici e fetotossici che sono considerati specie-specifici. Ad esposizioni superiori a quelle che si verificano nelle utilizzatrici di drospirenone 3 mg/etinilestradiolo 0,020 mg, si sono osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Compressa rivestita con film attiva (rosa):

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Amido (di mais) pregelatinizzato

Povidone K-30 (E1201) o Croscarmellosa sodica o Polisorbato 80

Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Alcol polivinilico

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

Ossido di ferro giallo (E172) o Ossido di ferro rosso (E172) o Ossido di ferro nero (E172)

Compressa rivestita con film placebo (bianca):

Nucleo della compressa:

Lattosio anidro

Povidone K-30 (E1201)

Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Alcol polivinilico

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister PVC/PVDC-Al da trasparente a leggermente opaco. Ogni blister contiene 24 compresse attive rivestite con film di colore rosa e 4 compresse placebo rivestite con film di colore bianco.

Confezioni:

1 x 28 compresse rivestite con film 3 x 28 compresse rivestite con film 6 x 28 compresse rivestite con film 13 x 28 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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041347016 – “0,02 MG/3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 1 X 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

041347028 – “0,02 MG/3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 3 X 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

041347030 – “0,02 MG/3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 6 X 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

041347042 – “0,02 MG/3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 13 X 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 22/02/2013

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Rubidelle – 28 Cpr 3 mg+0,02 mg (Drospirenone+etinilestradiolo)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: G03AA12 AIC: 041347016 Prezzo: 13,5 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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