Ropivacaina B Braun 10 mg ml soluzione iniettabile

Ropivacaina B Braun 10 mg ml soluzione iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ropivacaina B Braun 10 mg ml soluzione iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 24/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ropivacaina B Braun 10 mg ml soluzione iniettabile: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Ropivacaina B. Braun 10 mg/ml soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

1 ml di soluzione iniettabile contiene 10 mg di ropivacaina cloridrato (equivalente a ropivacaina cloridrato monoidrato).

1 fiala da 10 ml o 20 ml di soluzione iniettabile contiene 100 mg o 200 mg di ropivacaina cloridrato equivalente a ropivacaina cloridrato monoidrato.

Eccipienti con effetti noti:

Ropivacaina B. Braun 10 mg/ml soluzione iniettabile contiene 2,7 mg/ml di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione iniettabile

Soluzione limpida e incolore con pH 4 – 6 e osmolalità 270 – 320 mOsmol/kg

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Il medicinale è indicato negli adulti e nei bambini di età superiore ai 12 anni per: Anestesia chirurgica:

blocchi epidurali in chirurgia, compreso parto cesareo blocchi dei nervi maggiori

blocchi del campo chirurgico

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Ropivacaina cloridrato deve essere utilizzata soltanto da medici esperti in anestesia regionale o sotto la loro supervisione.

In generale, l’anestesia chirurgica (es. per somministrazione epidurale) richiede l’uso di concentrazioni e dosaggi più elevati. Si consiglia l’utilizzo di una concentrazione di ropivacaina cloridrato 10 mg/ml per anestesie epidurali in interventi chirurgici ove sia richiesto un blocco motorio completo. Sono consigliati concentrazioni e dosaggi più bassi per l’analgesia (es. per somministrazione epidurale per il controllo del dolore acuto).

Posologia

Adulti e adolescenti sopra i 12 anni di età

La tabella seguente è una guida ai dosaggi consigliati nei più comuni blocchi. La dose da somministrare dovrebbe essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace. La dose da somministrare deve essere scelta anche basandosi sull’esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato fisico del paziente.

Concentrazione di ropivacaina cloridrato Volume Dose di
ropivacaina cloridrato
Inizio attività Durata
mg/ml ml mg minuti ore
ANESTESIA CHIRURGICA
Somministrazione epidurale lombare
Chirurgia 7,5
10,0
15-25
15-20
113-188
150-200
10-20
10-20
3-5
4-6
Parto cesareo 7,5 15-20 113-1501) 10-20 3-5
Somministrazione epidurale toracica
Per stabilire il blocco per controllare il dolore post- operatorio 7,5 5-15 (in
base al livello dell’iniezi one)
38-113 10-20 n/a2)
Blocco dei nervi maggiori*
Blocco del plesso brachiale 7,5 30-40 225-3003) 10-25 6-10
Blocco del campo chirurgico (es.
blocchi dei nervi minori e infiltrazioni)
7,5 1-30 7,5-225 1-15 2-6
* La dose per il blocco dei nervi maggiori deve essere adattata in accordo alla sede di somministrazione e alle condizioni del paziente.
I blocchi dei plessi interscalenico e sopraclavicolare brachiale possono essere associati ad una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato, vedere paragrafo 4.4.

Si somministri una dose iniziale di circa 100 mg (13 ml-14 ml) di ropivacaina cloridrato per 3- 5 minuti. Se necessario, si possono somministrare due ulteriori dosi pari complessivamente a 50 mg.

n/a = non applicabile

Può essere consigliata una dose solo per il blocco del plesso brachiale. Per gli altri tipi di blocco dei nervi maggiori, possono essere richieste dosi più basse.

Nel blocco epidurale in chirurgia, sono state utilizzate e ben tollerate dosi singole fino a 250 mg di ropivacaina cloridrato.

Nel parto cesareo non è documentato l’uso di ropivacaina cloridrato a concentrazioni superiori a 7,5 mg/ml. Dopo la somministrazione di 40 ml di ropivacaina cloridrato 7,5 mg/ml per il blocco del plesso brachiale, la concentrazione plasmatica massima di ropivacaina in alcuni pazienti raggiunge il livello di lieve tossicità del SNC. Non si raccomandano, quindi, dosi superiori a 40 ml di ropivacaina cloridrato 7,5 mg/ml (300 mg di ropivacaina).

Quando si effettuano blocchi prolungati, sia mediante infusione continua sia per somministrazione in boli ripetuti, deve essere considerato il possibile rischio di raggiungere concentrazioni plasmatiche tossiche o di indurre danno neuronale a livello locale. Dosi cumulative fino a 675 mg di ropivacaina cloridrato somministrate nell’arco di 24 ore per anestesia chirurgica e analgesia nel periodo post-operatorio sono state ben tollerate negli adulti, così come infusioni epidurali continue fino a 28 mg/h per 72 ore nel periodo post- operatorio. In un numero limitato di pazienti sono state somministrate dosi più alte fino a 800 mg/die con un numero relativamente basso di reazioni avverse.

Combinazione con oppioidi

Negli studi clinici è stata somministrata, per un periodo massimo di 72 ore, un’infusione epidurale di 2 mg/ml di ropivacaina cloridrato miscelata con fentanil 1-4 μg/ml per il controllo del dolore post-operatorio. La combinazione di ropivacaina e fentanil fornisce un migliore controllo del dolore, ma può causare effetti collaterali dovuti alla somministrazione dell’oppioide. La combinazione di ropivacaina e fentanil è stata studiata solo per ropivacaina cloridrato 2 mg/ml.

Modo di somministrazione

Per uso perineurale ed epidurale

Per evitare la somministrazione intravascolare, si raccomanda un’accurata aspirazione prima e durante l’iniezione. Quando deve essere iniettata una dose elevata, si consiglia di effettuare una dose test di 3-5 ml di lidocaina con adrenalina (epinefrina) (lidocaina 2% con adrenalina (epinefrina) 1:200.000). L’accidentale iniezione intravascolare può essere riconosciuta dal temporaneo aumento della frequenza cardiaca, mentre l’accidentale iniezione intratecale dai segni di blocco spinale.

Ropivacaina cloridrato deve essere iniettata lentamente o a dosi frazionate, alla velocità di 25-50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

La durata massima del blocco epidurale è di 3 giorni.

Popolazione pediatrica (0 – ≤12 anni di età)

L’uso di Ropivacaina 7,5 e 10 mg/ml può essere associato ad eventi tossici sistemici e centrali nei bambini. Le concentrazioni inferiori (2 mg/ml, 5 mg/ml) sono più adatte alla somministrazione a questa popolazione.

Per uso singolo. Le soluzioni non somministrate devono essere smaltite.

Occorre esaminare visivamente il medicinale prima della somministrazione. La soluzione deve essere somministrata soltanto se è limpida, priva di particolato e se il contenitore è intatto.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità alla ropivacaina, ad altri anestetici locali di tipo amidico o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Bisogna tenere in considerazione le controindicazioni generali dell’anestesia epidurale o regionale,

indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.

Anestesia endovenosa regionale.

Anestesia paracervicale ostetrica.

Ipovolemia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Le procedure di anestesia regionale devono essere effettuate sempre in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato. Devono essere a immediata disposizione gli strumenti e i farmaci necessari al monitoraggio e alla rianimazione di emergenza.

I pazienti sottoposti a blocco maggiore devono essere in condizioni ottimali e avere un catetere endovenoso inserito prima della procedura di blocco.

L’anestesista responsabile deve adottare le precauzioni adeguate per evitare un’iniezione intravascolare (vedere paragrafo 4.2), deve avere esperienza e conoscenze adeguate relativamente a diagnosi e trattamento degli effetti collaterali, alla tossicità sistemica e ad altre complicanze (vedere paragrafo 4.8 e 4.9) come un’iniezione subaracnoidea accidentale che può portare a un blocco spinale alto con apnea e ipotensione. Convulsioni possono verificarsi con maggiore frequenza dopo il blocco del plesso brachiale e il blocco epidurale. Verosimilmente ciò deriva da un’accidentale iniezione intravascolare o da un rapido assorbimento dal sito dell’iniezione.

Usare cautela per evitare di praticare iniezioni in aree infiammate. Rischio cardiovascolare

I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (es. amiodarone) devono essere attentamente controllati e deve essere preso in considerazione un monitoraggio ECG, perché gli effetti cardiaci possono essere additivi. Sono stati riportati rari casi di arresto cardiaco durante la somministrazione di ropivacaina cloridrato in anestesia epidurale o nel blocco dei nervi periferici, specialmente a seguito di una somministrazione intravascolare accidentale nei pazienti anziani e nei pazienti con concomitante patologia cardiaca. In alcuni casi, la rianimazione è stata difficile. In caso di arresto cardiaco, può essere necessario adottare misure di rianimazione protratta per aumentare le possibilità di successo.

Blocco a livello cervicale e della testa

Alcune procedure di anestesia locale, come le iniezioni nella regione cervicale e della testa, possono essere associate a una più elevata frequenza di gravi reazioni avverse, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.

Blocco a livello dei nervi maggiori periferici

Il blocco dei nervi maggiori periferici può comportare la somministrazione di un volume maggiore di anestetico locale in un’area altamente vascolarizzata, spesso in prossimità di grandi vasi sanguigni, dove esiste un aumentato rischio di iniezione intravascolare e/o di rapido assorbimento sistemico, che può portare a elevate concentrazioni plasmatiche.

Ipersensibilità

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di ipersensibilità crociata con altri anestetici di tipo amidico.

Ipovolemia

I pazienti con ipovolemia, dovuta a qualsiasi causa, possono essere soggetti ad improvvisa e grave ipotensione durante l’anestesia epidurale, indipendentemente dall’anestetico locale usato.

Pazienti in condizioni generali precarie

Sebbene l’anestesia regionale sia frequentemente indicata, i pazienti in condizioni generali precarie, a causa dell’età avanzata o di altri fattori di compromissione, quali blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, patologie epatiche in stadio avanzato o gravi alterazioni della funzionalità renale richiedono una speciale attenzione.

Pazienti con alterata funzionalità epatica e renale

La ropivacaina viene metabolizzata dal fegato e pertanto deve essere utilizzata con cautela in pazienti con grave insufficienza epatica; la somministrazione di dosi ripetute deve essere ridotta a causa del ritardo nell’eliminazione. Quando la ropivacaina è somministrata in dose singola o per trattamenti a breve termine nei pazienti con ridotta funzionalità renale, normalmente non è necessario modificarne la dose. L’acidosi e la diminuita concentrazione delle proteine plasmatiche, frequentemente osservate in pazienti con insufficienza renale cronica, possono aumentare il rischio di tossicità sistemica.

Porfiria acuta

La ropivacaina cloridrato soluzione iniettabile è verosimilmente porfirinogenica e nei pazienti con porfiria acuta deve essere prescritta soltanto quando non sono disponibili alternative più sicure. Si devono adottare precauzioni idonee in caso di pazienti vulnerabili, in accordo a quanto riportato nei testi standard di riferimento e/o consultandosi con esperti di questa malattia.

Eccipienti con azioni/effetti noti

Ropivacaina B. Braun 10 mg/ml soluzione iniettabile: questa specialità medicinale contiene 2,7 mg di sodio per ml.

Questo dato deve essere tenuto in considerazione dai pazienti in dieta controllata per il sodio.

Somministrazione prolungata

Una somministrazione prolunga di ropivacaina deve essere evitata nei pazienti trattati contemporaneamente con potenti inibitori di CYP1A2, quali fluvoxamina ed enoxacina (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ropivacaina 7,5 e 10 mg/ml nei bambini fino ai 12 anni inclusi non sono state ancora stabilite.

I neonati potrebbero necessitare di particolare attenzione a causa dei percorsi metabolici immaturi. Le maggiori variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina osservate negli studi clinici nei neonati suggeriscono un aumento del rischio di tossicità sistemica in questo gruppo di età.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

La ropivacaina cloridrato deve essere somministrata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo amidico, per esempio, determinati antiaritmici, come la lidocaina e la mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi.

L’uso contemporaneo di ropivacaina cloridrato con anestetici generali oppure oppioidi potrebbe determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effetti (indesiderati). Non sono stati eseguiti studi di interazione specifici con ropivacaina e antiaritmici di classe III (es. amiodarone), ma si raccomanda cautela (vedere paragrafo 4.4).

Il citocromo P450 (CYP) 1A2 è coinvolto nella formazione del principale metabolita della ropivacaina, 3- idrossi-ropivacaina. In vivo, la clearance plasmatica di ropivacaina viene ridotta fino al 77% durante la somministrazione contemporanea di fluvoxamina, un potente inibitore selettivo di CYP1A2. Di conseguenza, potenti inibitori di CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, possono interagire con ropivacaina cloridrato se utilizzati in concomitanza a una sua somministrazione prolungata. La somministrazione prolunga di ropivacaina deve essere evitata nei pazienti trattati contemporaneamente con potenti inibitori di CYP1A2 (vedere paragrafo 4.4).

In vivo, la clearance plasmatica di ropivacaina viene ridotta del 15% durante la somministrazione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore selettivo di CYP3A4. Tuttavia, l’inibizione di questo isoenzima non sembra avere rilevanza clinica.

In vitro, la ropivacaina è un inibitore competitivo di CYP2D6, ma alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in clinica non sembra inibire questo isoenzima.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

za

Fatta eccezione per la somministrazione epidurale in ostetricia, non sono disponibili dati sufficienti sull’utilizzo di ropivacaina nelle donne in gravidanza. Le sperimentazioni condotte sull’animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non sono disponibili dati sull’escrezione di ropivacaina nel latte materno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati eseguiti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In base alla dose, gli anestetici locali possono avere un lieve effetto sulla concentrazione e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del SNC e possono influire temporaneamente in modo negativo sulla locomozione e la vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

i

Il profilo delle reazioni avverse causate da ropivacaina cloridrato è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo amidico a lunga durata di azione.

Le reazioni avverse dovrebbero essere distinte dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco del nervo, es. ipotensione e bradicardia durante il blocco spinale/epidurale.

La percentuale di pazienti in cui si attendono reazioni avverse varia in base alla via di somministrazione di ropivacaina cloridrato. Reazioni sistemiche e locali di ropivacaina cloridrato si verificano solitamente a causa di sovradosaggio, rapido assorbimento o iniezione intravascolare accidentale.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate, nausea e ipotensione, sono molto frequenti durante l’anestesia e gli interventi chirurgici in generale e non è possibile distinguere tra quelle causate dalla situazione clinica rispetto a quelle imputabili al farmaco o al blocco.

Tabella delle reazioni avverse

Molto comune (≥ 1/10) Comune ( 1/100, <1/10)

Non comune ( 1/1.000, < 1/100) Raro ( 1/10.000, < 1/1.000)

Molto raro (< 1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono state classificate in base alla frequenza, in ordine decrescente.

Classificazione per sistemi e organi

Disturbi del sistema immunitario

raro

reazione anafilattica

Disturbi psichiatrici non comune

ansia

Patologie del sistema nervoso

comune

parestesia, capogiro, cefalea

non comune

sintomi di tossicità a livello del SNC (convulsioni, attacchi di grande male, crisi convulsive, cefalea lieve, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, disartria, spasmo muscolare, ipoestesia)*

Patologie dell’occhio non comune

disturbi visivi

Patologie dell’orecchio e del labirinto

non comune

iperacusia, tinnito

Patologie cardiache comune

bradicardia, tachicardia

raro

arresto cardiaco, aritmia

Patologie vascolari molto comune ipotensione comune

ipotensione (bambini), ipertensione

non comune

sincope

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

non comune

dispnea

Patologie gastrointestinali molto comune

nausea, vomito (bambini)

comune

vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

raro

angioedema, orticaria

comune

lombalgia, rigidità

Patologie renali e urinarie comune

ritenzione urinaria

Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione

comune

aumento della temperatura corporea

non comune

ipotermia

* Questi sintomi si manifestano solitamente a seguito di accidentale iniezione intravascolare, in caso di sovradosaggio o di rapido assorbimento (vedere paragrafo 4.9).

Nei bambini, gli eventi avversi di rilevanza clinica più comuni che sono stati riportati sono vomito, nausea, prurito e ritenzione urinaria.

Reazioni avverse correlate alla classe di appartenenza

Complicanze neurologiche

Indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato, sono state associate all’anestesia regionale neuropatie e alterazioni del midollo spinale (es. sindrome dell’arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che in rari casi possono causare sequele permanenti.

Blocco totale spinale

Si può verificare il blocco spinale totale quando una dose epidurale viene accidentalmente somministrata per via intratecale.

Popolazione pediatrica:

Si stima che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelli riscontrati negli adulti, eccetto per l’ipotensione che si verifica più raramente nei bambini (< 1 su 10) e il vomito che si verifica più spesso nei bambini (> 1 su 10).

Nei bambini può essere difficile rilevare segni precoci di tossicità da anestetico locale, poiché non sempre sono in grado di riferirli verbalmente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

Tossicità acuta sistemica

Le reazioni sistemiche tossiche coinvolgono principalmente il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema cardiovascolare. Queste reazioni sono causate da un’alta concentrazione ematica di anestetico locale, che può essere provocata da iniezione intravascolare (accidentale), sovradosaggio o assorbimento eccezionalmente rapido da un’area altamente vascolarizzata (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache dipendono prevalentemente dal farmaco, sia in termini qualitativi sia quantitativi.

L’accidentale iniezione intravascolare di anestetici locali può causare immediate reazioni di tossicità sistemica (che possono durare da pochi secondi ad alcuni minuti). Nei casi di sovradosaggio il picco di concentrazione plasmatica potrebbe non essere raggiunto per una o due ore, in relazione al sito di iniezione, e pertanto i segni di tossicità potrebbero essere ritardati.

Nei bambini può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità da anestetico locale quando il blocco viene eseguito durante l’ anestesia generale.

Sistema nervoso centrale

La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente con sintomi e segni di gravità crescente. Inizialmente, si rilevano sintomi quali disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, capogiri, cefalea lieve, ronzio e parestesia. Gli effetti più gravi sono disartria, rigidità e spasmo muscolare e possono precedere l’instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere confusi con malattie neurologiche di base. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive tonico-cloniche (grande male), che possono durare da pochi secondi ad alcuni minuti. Durante le convulsioni, a causa dell’aumentata attività muscolare e di un’interferenza con la respirazione, possono rapidamente insorgere ipossia e ipercapnia. Nei casi gravi si può manifestare anche apnea. L’acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali.

Il recupero del paziente è conseguente alla ridistribuzione dell’anestetico locale nel sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco.

Tossicità cardiovascolare

La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia e anche arresto cardiaco. Nei volontari, l’infusione endovenosa di ropivacaina ha indotto segni della diminuzione della conduttività e contrattilità.

Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non abbia ricevuto un anestetico generale o sia stato pesantemente sedato con prodotti medicinali, come benzodiazepine o barbiturici.

Trattamento della tossicità acuta

Devono essere a immediata disposizione gli strumenti e i farmaci necessari al monitoraggio e alla rianimazione di emergenza. La somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente sospesa se compaiono sintomi di tossicità sistemica acuta.

In caso di convulsioni si dovrà mantenere l’ossigenazione e la circolazione. Quando necessario, si deve somministrare un anticonvulsivante.

In caso di evidente depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia), si deve prendere in considerazione il trattamento con fluidi endovenosi, farmaci vasopressori, cronotropi e/o inotropi.

In caso di arresto circolatorio, deve essere immediatamente effettuata la rianimazione cardiopolmonare. Per un esito positivo, è necessario eseguire misure di rianimazione prolungate.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: anestetici, anestetici locali, amidi codice ATC: N01BB09

La ropivacaina è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione, che presenta sia effetti anestetici sia analgesici. A dosi elevate, la ropivacaina produce anestesia chirurgica, mentre dosaggi più bassi inducono un blocco sensitivo con limitato e non progressivo blocco motorio.

Il meccanismo di azione è ascrivibile a una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni di sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l’aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale.

La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata di azione. L’inizio dell’attività e la durata dell’efficacia anestetica a livello locale, dipendono dal sito di somministrazione e dal dosaggio e non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore [es. adrenalina (epinefrina)]. Per i dettagli riguardanti l’inizio dell’attività e la durata dell’azione di ropivacaina si rimanda alla tabella del paragrafo “Posologia e modo di somministrazione”.

In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a dosi basse. Alla dose massima tollerata si sono manifestati i sintomi attesi a carico del SNC. Gli studi clinici condotti con questo farmaco indicano un buon margine di sicurezza, se usato in maniera adeguata alle dosi raccomandate.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma enantiomera levogira pura. È altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale, ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina.

La concentrazione plasmatica di ropivacaina dipende dal dosaggio, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione. La ropivacaina segue una cinetica lineare e la Cmax è proporzionale alla dose.

La ropivacaina mostra nell’adulto un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell’ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nell’eliminazione della ropivacaina e questo spiega perché l’emivita apparente di eliminazione dopo la somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa.

La ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell’ordine di 440 ml/min, una clearance renale di 1 ml/min, un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri ed un’emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione ev. La ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,4 e nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina α1-acida con una frazione non legata pari a circa il 6%.

Durante l’infusione continua epidurale e interscalenica è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile a un aumento post-operatorio della glicoproteina α1-acida.

Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, cioè farmacologicamente attiva, sono state di molto inferiori a quelle della concentrazione plasmatica totale.

La ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica da intermedio a basso, pertanto la sua velocità di eliminazione dipende dalla concentrazione plasmatica non legata. Negli studi clinici condotti nei bambini e negli adulti, è stato osservato un aumento post-operatorio della AAG che porta alla riduzione della frazione non legata, dovuta a un aumentato legame con le proteine che determina una diminuzione della clearance totale e un aumento della concentrazione plasmatica totale. La clearance di ropivacaina non legata rimane immodificata, come dimostrato dalle concentrazioni stabili non legate durante l’infusione post-operatoria. Si

tratta della concentrazione plasmatica non legata correlata alla tossicità e agli effetti farmacodinamici sistemici.

La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l’equilibrio fra la frazione legata con quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado di legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quello osservabile nella madre; questo determina nel feto concentrazioni plasmatiche totali inferiori rispetto alla madre.

La ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa, l’86% della dose viene eliminata nelle urine e di questa solo circa l’1% è correlato al farmaco immodificato. Il maggior metabolita è la 3-idrossi-ropivacaina, che per circa il 37% viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L’escrezione urinaria di 4-idrossi-ropivacaina, del metabolita N-dealchilato e di 4-idrossi-dealchilato è pari all’1-3%. La 3-idrossi-ropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni determinabili solo nel plasma.

Il quadro metabolico è risultato molto simile nei bambini al di sopra di 1 anno. Non ci sono evidenze di una racemizzazione in vivo di ropivacaina.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di ropivacaina è stata caratterizzata mediante l’analisi dei dati di farmacocinetica di una popolazione formata da 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni. La clearance della frazione di ropivacaina non legata, del metabolita PPX e il volume di distribuzione di ropivacaina non legata sono in funzione sia del peso corporeo, sia dell’età, fino a quando la funzionalità epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzionalità della clearance della frazione non legata di ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del metabolita di PPX entro 1 anno ed il volume di distribuzione di ropivacaina non legata entro i 2 anni. Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipende esclusivamente dal peso corporeo. Poiché PPX ha un’emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l’infusione epidurale.

La clearance di ropivacaina non legata (Clu) per età superiori a 6 mesi ha raggiunto i valori all’interno del range degli adulti. I valori di clearance totale di ropivacaina (CL) riportati nella tabella seguente sono quelli non influenzati dall’aumento post-operatorio della AAG.

Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dall’analisi di una popolazione pediatrica

Età Peso corporeoa Club Vuc CLd t1/2
e
t1/2ppx
Gruppo kg (l/h/kg) (l/kg) (l/h/kg) (h) (h)
Neonati 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3
1 mese 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7
6 mesi 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5
1 anno 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6
4 anni 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1
10 anni 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8

f

a Peso corporeo mediano per fascia di età dal database dell’OMS.

b Clearance di ropivacaina non legata

c Volume di distribuzione di ropivacaina non legata

d Clearance totale di ropivacaina e Emivita terminale di ropivacaina f Emivita terminale di PPX

La media della massima concentrazione plasmatica non legata simulata (Cumax) dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati e il tempo Cumax (tmax) diminuisce con l’aumentare dell’età. La media delle concentrazioni plasmatiche non legate simulate al termine di 72 ore di infusione epidurale

continua alla dose raccomandata ha evidenziato livelli maggiori nei neonati rispetto ai lattanti e ai bambini (vedere paragrafo 4.4).

Media e range di Cumax non legata simulata dopo un singolo blocco caudale

x

Gruppo di età Dose Cuma

a

tmax

b

Cumax

c

(mg/kg) (mg/l) (h) (mg/l)
0-1 mese 2,00 0,0582 2,00 0,05-0,08 (n=5)
1-6 mesi 2,00 0,0375 1,50 0,02-0,09 (n=18)
6-12 mesi 2,00 0,0283 1,00 0,01-0,05 (n=9)
1-10 anni 2,00 0,0221 0,50 0,01-0,05 (n=60)

a Concentrazione plasmatica massima non legata

b Tempo di concentrazione plasmatica massima non legata

c Concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata

A 6 mesi di vita, il break point per il cambio della dose raccomandata per l’infusione epidurale continua, la clearance di ropivacaina non legata e del metabolita non legato PPX raggiunge rispettivamente il 34% e il 71% dei valori maturi. L’esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, cioè è correlata all’immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia, quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita.

Le simulazioni sulla somma delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nell’analisi della popolazione, indicano che per un singolo blocco caudale la dose raccomandata deve essere aumentata di un fattore di 2,7 nel gruppo dei più giovani e di un fattore di 7,4 nel gruppo da 1 a 10 anni, in modo tale che la predittività del limite superiore di intervallo di confidenza del 90% raggiunga la soglia della tossicità sistemica. I fattori di corrispondenza per l’infusione epidurale continua sono rispettivamente 1,8 e 3,8.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In base agli studi farmacologici convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità di dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani a parte quelli attesi in base all’azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (es. segni a carico del SNC, comprese convulsioni e cardiotossicità).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Sodio cloruro

Acido cloridrico 0,36% (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido 0,4% (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri.

06.3 Periodo di validità

Indice

30 mesi

Periodo di validità dopo la prima apertura:

dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura precluda il rischio di contaminazione microbiologica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non congelare.

Per la conservazione dopo l’apertura, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Fiale in polietilene (LDPE) da 10 ml e 20 ml in confezioni da 20

Le fiale in LDPE sono specificamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer Lock e Luer Fit.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

B. Braun Melsungen AG Carl Braun Strasse 1 34212 Melsungen Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

20 fiale in LDPE da 10 ml A.I.C. n. 040406070

20 fiale in LDPE da 20 ml A.I.C. n. 040406086

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

<Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>

<Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice