Rixathon – Rituximab: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Rixathon

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rixathon: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Rixathon: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Rixathon 100 mg concentrato per soluzione per infusione Rixathon 500 mg concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Rixathon 100 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino da 10 ml contiene 100 mg di rituximab.

Rixathon 500 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino da 50 ml contiene 500 mg di rituximab.

Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.

Eccipiente con effetti noti

Questo medicinale contiene fino a 23,06 mmol (o 530,1 mg) di sodio per dose. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido limpido, da incolore a leggermente giallastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Rixathon è indicato negli adulti per le seguenti indicazioni: Linfoma non-Hodgkin (LNH)

Rixathon è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.

La terapia di mantenimento con Rixathon è indicata per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare che rispondono a terapia di induzione.

Rixathon in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.

Rixathon è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo,

diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Rixathon in associazione a chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata e recidivata/refrattaria. Sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e la sicurezza per pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, incluso rituximab, o per pazienti refrattari a un trattamento precedente con rituximab più chemioterapia.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni. Artrite reumatoide

Rixathon in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF, tumour necrosis factor).

Rituximab ha mostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X e di migliorare le funzioni fisiche, quando somministrato in associazione a metotressato.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Rixathon in associazione con glucocorticoidi è indicato per l’induzione della remissione nei pazienti adulti con granulomatosi con poliangite (di Wegener) (GPA, granulomatosis with polyangiitis) e poliangite microscopica (MPA, microscopic polyangiitis) attiva di grado severo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Rixathon deve essere somministrato sotto lo stretto controllo di un operatore sanitario esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione (vedere paragrafo 4.4).

La premedicazione con un farmaco antipiretico ed un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina, deve sempre essere effettuata prima di ogni somministrazione di Rixathon.

In pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica la premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se Rixathon non è somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi. In pazienti affetti da artrite reumatoide la premedicazione con 100 mg di metilprednisolone per via endovenosa deve essere completata

30 minuti prima dell’infusione di Rixathon, al fine di ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni correlate all’infusione (IRR, infusion related reactions).

In pazienti affetti da granulomatosi con poliangite (di Wegener) o poliangite microscopica è raccomandata la somministrazione di metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1.000 mg/die da 1 a 3 giorni prima della prima infusione di Rixathon (l’ultima dose di metilprednisolone può essere somministrata nello stesso giorno della prima infusione di Rixathon). Questa deve essere seguita da prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die (non si devono superare gli 80 mg/die e la riduzione a scalare della dose deve avvenire quanto più rapidamente possibile sulla base della necessità clinica) durante e dopo il trattamento con Rixathon.

Posologia

È importante controllare l’etichetta del medicinale al fine di garantire la somministrazione al paziente della formulazione appropriata come prescritto.

Linfoma non-Hodgkin

Linfoma non-Hodgkin follicolare

Terapia di associazione

La dose raccomandata di Rixathon in associazione con chemioterapia per il trattamento di induzione di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati o con recidiva/refrattari è di 375 mg/m2

di superficie corporea per ciclo, fino a 8 cicli.

Rixathon deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo somministrazione endovenosa della componente glucocorticoidea della chemioterapia, se applicabile.

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare precedentemente non trattato

La dose raccomandata di Rixathon usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati che hanno risposto al trattamento di induzione è: 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni due mesi (iniziando 2 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Linfoma follicolare recidivato/refrattario

La dose raccomandata di Rixathon usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare recidivato/refrattario che hanno risposto al trattamento di induzione è di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi (iniziando 3 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Monoterapia

Linfoma follicolare recidivato/refrattario

La dose raccomandata di Rixathon in monoterapia usata come trattamento di induzione per pazienti adulti con linfoma follicolare allo stadio III-IV che sono chemioresistenti o che sono alla seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane.

Per il ritrattamento con Rixathon in monoterapia per pazienti che hanno risposto al precedente trattamento con rituximab in monoterapia per linfoma follicolare recidivato/refrattario, la dose raccomandata è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

Rixathon deve essere usato in associazione a chemioterapia CHOP. Il dosaggio raccomandato è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8 cicli dopo infusione endovenosa della componente glucocorticoidea del CHOP. Non sono ancora state stabilite la sicurezza e l’efficacia di rituximab in associazione ad altre chemioterapie nel linfoma

non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B. Aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Rixathon. Quando Rixathon è somministrato in associazione con chemioterapia, si devono applicare le riduzioni standard del dosaggio per i medicinali chemioterapici.

Leucemia linfatica cronica

Per i pazienti con LLC si raccomanda la profilassi con adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici con inizio 48 ore prima dell’inizio della terapia per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Per i pazienti con LLC la cui conta dei linfociti è > 25 × 10 9/l si raccomanda di

somministrare prednisone/prednisolone 100 mg per via endovenosa immediatamente prima dell’infusione di Rixathon per diminuire la percentuale e la gravità delle reazioni acute da infusione e/o la sindrome da rilascio di citochine.

Il dosaggio raccomandato di Rixathon in associazione a chemioterapia in pazienti precedentemente non trattati e in recidiva/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea somministrato il giorno 0 del primo ciclo di trattamento seguito da 500 mg/m2 di superficie corporea somministrato il giorno 1 di ogni ciclo successivo per 6 cicli totali. La chemioterapia deve essere somministrata dopo infusione di Rixathon.

Artrite reumatoide

Ai pazienti in terapia con Rixathon deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente con ogni infusione.

Un ciclo di Rixathon consiste di due infusioni endovenose da 1.000 mg ciascuna. Il dosaggio raccomandato di Rixathon è di 1.000 mg per infusione endovenosa, seguita da una seconda infusione endovenosa di 1.000 mg due settimane dopo.

La necessità di ulteriori trattamenti deve essere valutata 24 settimane dopo il ciclo precedente. Il ritrattamento deve essere effettuato in quel momento se l’attività residua della malattia rimane, altrimenti il ritrattamento deve essere ritardato fino a quando l’attività della malattia ricompare.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica di solito è raggiunta entro un periodo compreso tra 16 e 24 settimane di un ciclo iniziale di trattamento. Nei pazienti nei quali non si evidenzia un beneficio terapeutico entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente riconsiderato se continuare la terapia.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Ai pazienti trattati con Rixathon deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione.

Il dosaggio raccomandato di Rixathon per la terapia d’induzione della remissione della granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (4 infusioni totali).

Per i pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, durante e successivamente il trattamento con Rixathon, è raccomandata la profilassi per la polmonite da Pneumocystis jiroveci, (PCP, Pneumocystis jiroveci pneumonia), come appropriato.

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di rituximab nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti anziani (di età > 65 anni). Modo di somministrazione

Rixathon è per uso endovenoso. La soluzione di Rixathon preparata deve essere somministrata per infusione endovenosa tramite deflussore dedicato. Non deve essere somministrata come push o bolo endovenoso.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza della sindrome da rilascio di

citochine (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che sviluppano reazioni severe, soprattutto severa dispnea, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l’infusione. I pazienti con linfoma non-Hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l’effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace. In tutti i pazienti, l’infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace. A questo punto l’infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta a non meno della metà rispetto a quella precedentemente adottata. Qualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse reazioni avverse severe, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente considerata caso per caso.

Le reazioni lievi o moderate correlate all’infusione (IRR) (vedere paragrafo 4.8) generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione. Quando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata.

Prima infusione

La velocità di infusione iniziale raccomandata è 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti, può essere aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Successive infusioni

Per tutte le indicazioni

Le successive dosi di Rixathon possono essere somministrate con una velocità di infusione iniziale di 100 mg/h e aumentate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Solo per l’artrite reumatoide

Schema alternativo per la somministrazione più rapida delle infusioni successive

Se con la prima o le successive infusioni somministrate alla dose di 1.000 mg di Rixathon secondo lo schema infusionale standard i pazienti non hanno manifestato una reazione grave correlata all’infusione, la seconda infusione e quelle successive possono essere somministrate a una velocità maggiore, alla stessa concentrazione delle infusioni precedenti (4 mg/ml per un volume di 250 ml). Iniziare l’infusione a una velocità di 250 mg/h per i primi 30 minuti e in seguito di 600 mg/h per i successivi 90 minuti. Se l’infusione più rapida risulta ben tollerata, è possibile impiegare il medesimo schema infusionale per la somministrazione delle infusioni successive.

L’infusione più rapida non deve essere somministrata a pazienti affetti da malattie cardiovascolari clinicamente significative, aritmie comprese, o che in passato hanno manifestato gravi reazioni all’infusione di rituximab o di una qualsiasi terapia biologica precedente.

04.3 Controindicazioni

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Controindicazioni all’uso nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine di origine murina o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive, severe (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di severa immunocompromissione.

Controindicazioni all’uso nell’artrite reumatoide, nella granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine di origine murina o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive, severe (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di severa immunocompromissione.

Scompenso cardiaco severo (classe IV New York Heart Association) o malattia cardiaca severa e non controllata (vedere paragrafo 4.4 per altre patologìe cardìache).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere registrato chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

A tutti i pazienti in terapia con Rixathon per l’artrite reumatoide, la granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione. La scheda di allerta contiene importanti informazioni di sicurezza per i pazienti riguardo il rischio potenzialmente aumentato di infezioni, compresa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy).

Casi fatali molto rari di PML sono stati riportati in seguito all’utilizzo di rituximab. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per qualsiasi sintomo neurologico nuovo o in peggioramento o per segni che possono essere suggestivi di PML. In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. Il medico deve valutare il paziente per determinare se i sintomi sono indicativi di disfunzione neurologica e, se così fosse, se questi sintomi sono possibilmente suggestivi di PML. Deve essere richiesta una consulenza neurologica se clinicamente indicata.

In caso di dubbio, deve essere presa in considerazione un’ulteriore valutazione, che includa esami quali la RMN preferibilmente con contrasto, l’esame del liquido cerebrospinale (CSF) per valutare il DNA del virus JC e ripetute valutazioni neurologiche.

Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi suggestivi di PML che il paziente può non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Occorre inoltre consigliare al paziente di informare il proprio partner o chi si prende cura di lui riguardo il trattamento, poiché essi possono notare sintomi dei quali il paziente non è consapevole.

Se un paziente sviluppa PML, la somministrazione di Rixathon deve essere interrotta in maniera permanente.

A seguito di ricostituzione del sistema immunitario nei pazienti immunocompromessi con PML, si sono notati stabilizzazione o miglioramento. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la sospensione della terapia con rituximab possano portare ad una stabilizzazione o ad un miglioramento simili.

Linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Reazioni correlate all’infusione

Rituximab è associato a reazioni correlate all’infusione, a loro volta potenzialmente correlate al rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può risultare clinicamente indistinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo insieme di reazioni, che include sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale e reazioni anafilattiche e di ipersensibilità, è descritto di seguito.

Durante l’uso successivo alla commercializzazione di rituximab in formulazione endovenosa sono state segnalate reazioni correlate all’infusione severe e con esito fatale, la cui insorgenza si è verificata in un intervallo di tempo compreso tra 30 minuti e 2 ore dopo l’inizio della prima infusione endovenosa di rituximab. Tali reazioni sono state caratterizzate da eventi polmonari e in alcuni casi hanno compreso rapida lisi tumorale e caratteristiche della sindrome da lisi tumorale oltre a febbre, brividi, tremito, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome da rilascio di citochine severa è caratterizzata da dispnea severa, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di lattato deidrogenasi (LDH) e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l’infiltrazione interstiziale polmonare o l’edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con storia clinica di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di avere un esito clinico sfavorevole e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano una sindrome da rilascio di citochine severa deve essere immediatamente sospesa l’infusione (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione polmonare.

L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi di una sindrome da rilascio di citochine severa.

I pazienti con elevato carico tumorale o con elevato numero (≥ 25 x 109/l) di cellule maligne circolanti come i pazienti con LLC, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente severa, devono essere trattati con estrema cautela. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In tali pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta o una suddivisione della dose in due giorni durante il primo ciclo e in ogni ciclo successivo se la conta dei linfociti è ancora > 25 x 109/l.

Nel 77 % dei pazienti trattati con rituximab sono state osservate reazioni avverse di ogni tipo correlate all’infusione (compresa la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da ipotensione e broncospasmo nel 10 % dei pazienti) (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono generalmente reversibili con l’interruzione dell’infusione di rituximab e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline per via endovenosa o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni severe vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.

In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità vere si verificano tipicamente entro minuti dall’inizio dell’infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di rituximab, i prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.

Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Durante la somministrazione di rituximab si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di Rixathon.

Disordini cardiaci

Nei pazienti trattati con rituximab si sono verificati casi di angina pectoris, aritmie cardiache, come flutter e fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con storia clinica di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.

Tossicità ematologiche

Sebbene rituximab non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 × 109/l e/o con conta delle

piastrine < 75 × 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. Rituximab è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.

Durante la terapia con Rixathon deve essere eseguita regolarmente la conta ematica completa, inclusa la conta dei neutrofili e delle piastrine.

Infezioni

Infezioni severe, anche fatali, possono verificarsi durante la terapia con rituximab (vedere paragrafo 4.8). Rixathon non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive severe (ad esempio tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3).

I medici devono essere cauti quando prendono in considerazione l’uso di Rixathon in pazienti con storia di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni di base che possono ulteriormente predisporre i pazienti a infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8).

Casi di riattivazione di epatite B sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto rituximab incluse segnalazioni di epatite fulminante ad esito fatale. La maggior parte di questi soggetti riceveva anche chemioterapia citotossica. Informazioni limitate provenienti da uno studio in pazienti con LLC recidivata/refrattaria suggeriscono che il trattamento con rituximab può anche peggiorare l’esito di infezioni di epatite B primarie. Lo screening per il virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Rixathon e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb. Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva da epatite B non devono essere trattati con Rixathon. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati riportati durante l’uso successivo alla commercializzazione di rituximab nel LNH e nella LLC (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche.

Immunizzazione

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi, in seguito alla terapia con rituximab, non è stata studiata per pazienti con LNH e LLC e non si raccomanda la vaccinazione con vaccini con virus vivo. I pazienti trattati con Rixathon possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio non randomizzato, pazienti con LNH a basso grado recidivato che hanno ricevuto rituximab in monoterapia quando confrontati con controlli sani non trattati hanno avuto una più bassa percentuale di risposte alla vaccinazione con antigeni di richiamo del tetano (16 % rispetto a 81 %) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % rispetto a 76 % quando valutati per un aumento nel titolo anticorpale > 2 volte). Per pazienti con LLC sono prevedibili risultati simili considerando le similitudini tra le due patologie, tuttavia ciò non è stato valutato mediante studi clinici.

La media dei titoli anticorpali pre-terapeutici contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) è stata mantenuta per almeno 6 mesi dopo il trattamento con rituximab.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, se si sospetta una correlazione a rituximab, il trattamento deve essere interrotto permanentemente.

Artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Popolazioni con artrite reumatoide naïve al metotressato (MTX)

L’uso di rituximab non è raccomandato nei pazienti naïve al MTX dal momento che non è stato stabilito un rapporto rischio-beneficio favorevole.

Reazioni correlate all’infusione

Rituximab è associato a reazioni correlate all’infusione (IRR), che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La premedicazione con medicinali analgesici/antipiretici ed un medicinale antistaminico deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di Rixathon. In pazienti con artrite reumatoide la premedicazione con glucocorticoidi deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di Rixathon al fine di ridurre la frequenza e la severità delle IRR (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8).

Sono stati riportati casi gravi di IRR severe con esito fatale in pazienti con artrite reumatoide nella fase post-marketing. Nel trattamento dell’artrite reumatoide la maggior parte delle reazioni correlate all’infusione negli studi clinici era di intensità lieve-moderata. I sintomi più comuni erano reazioni allergiche come cefalea, prurito, irritazione alla gola, arrossamenti, rash, orticaria, ipertensione e piressia. In generale, la proporzione di pazienti che manifestavano una qualche reazione all’infusione era più alta dopo la prima infusione che dopo la seconda in qualsiasi ciclo di trattamento. L’incidenza di IRR diminuiva nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni riportate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità dell’infusione o l’interruzione della somministrazione di rituximab e la somministrazione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina per via endovenosa o broncodilatatori, e glucocorticoidi, se necessario. Monitorare attentamente i pazienti con condizioni cardiache preesistenti e quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari. In funzione della severità delle IRR e all’intervento necessario, interrompere temporaneamente o in maniera permanente la somministrazione di Rixathon. Nella maggior parte dei casi, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50 % (per esempio da 100 mg/h a

50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti.

Medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di Rixathon.

Non ci sono dati relativi alla sicurezza di rituximab nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca severa e non controllata. Nei pazienti trattati con rituximab, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l’angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come flutter e fibrillazione atriale. Pertanto, nei pazienti con storia clinica di cardiopatia e in quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari prima del trattamento con Rixathon deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione. Durante l’infusione di rituximab si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di Rixathon.

Le IRR per i pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica sono risultate simili a quelle osservate nei pazienti con artrite reumatoide negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Disordini cardiaci

Nei pazienti trattati con rituximab si sono verificati casi di angina pectoris, aritmie cardiache, come flutter e fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con storia clinica di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati (vedere “Reazìonì correlate all’ìnfusìone”, sopra).

Infezioni

Sulla base del meccanismo d’azione di rituximab e della conoscenza che le cellule B svolgono un ruolo importante nel mantenimento della normale risposta immune, i pazienti hanno un incremento del rischio di infezioni in seguito alla terapia con rituximab (vedere paragrafo 5.1). Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con rituximab (vedere paragrafo 4.8). Rixathon non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva severa (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti severamente immunocompromessi (ad es. laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). I medici devono essere cauti nel considerare l’impiego di rituximab nei pazienti con storia clinica di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a infezioni gravi ad es. ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i livelli di immunoglobuline siano determinati prima dell’inizio del trattamento con Rixathon.

I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con Rixathon devono essere prontamente valutati e adeguatamente trattati. Prima di iniziare un ciclo successivo di trattamento con Rixathon, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni.

Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ad esito fatale sono stati riportati in seguito all’impiego di rituximab per il trattamento dell’artrite reumatoide e di patologie autoimmuni inclusi il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite.

Infezione da epatite B

Casi di riattivazione dell’epatite B, inclusi quelli a esito fatale, sono stati riportati nei pazienti affetti da artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto rituximab.

Lo screening per il virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con Rixathon e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb.

Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva di epatite B non devono essere trattati con rituximab. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Neutropenia ad insorgenza tardiva

Misurare i neutrofili prima di ciascun ciclo di Rixathon e ad intervalli regolari fino a 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento e in caso di segni o sintomi di infezione (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, se si sospetta una correlazione a Rixathon, il trattamento deve essere interrotto permanentemente.

Immunizzazione

I medici devono rivedere lo status delle vaccinazioni del paziente e seguire le linee guida vigenti per l’immunizzazione prima della terapia con Rixathon. La vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di Rixathon.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi seguente alla terapia con rituximab non è

stata studiata. Perciò la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante la terapia con Rixathon o durante il periodo di deplezione delle cellule B periferiche.

I pazienti trattati con Rixathon possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque, le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio randomizzato, pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab e metotressato hanno avuto percentuali di risposta sovrapponibili a quelle dei pazienti che hanno ricevuto solo metotressato agli antigeni di richiamo del tetano (39 % rispetto a 42 %), ridotte percentuali al vaccino polisaccaride del pneumococco (43 % rispetto a 82 % ad almeno 2 sierotipi di anticorpi anti-pneumococco) e ai neoantigeni KLH (47 % rispetto a 93 %), quando dati 6 mesi dopo rituximab. Se vengono richieste vaccinazioni con virus non vivo durante la terapia con rituximab, queste devono essere completate almeno 4 settimane prima dell’inizio del successivo ciclo di rituximab.

Nell’esperienza complessiva di trattamenti ripetuti di rituximab in un anno nell’ambito dell’artrite reumatoide, le percentuali di pazienti con titoli anticorpali positivi contro S. pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e tossina tetanica sono state generalmente simili alle percentuali al basale.

Impiego concomitante/sequenziale di altri DMARD nel trattamento dell’artrite reumatoide

Non è raccomandato l’impiego concomitante di Rixathon e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell’indicazione e nella posologia relative all’artrite reumatoide.

Ci sono dati limitati da studi clinici per valutare pienamente la sicurezza dell’uso sequenziale dopo rituximab di altri DMARD (inclusi inibitori del TNF e altri biologici) (vedere paragrafo 4.5). I dati disponibili indicano che la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti è invariata quando tali terapie sono utilizzate in pazienti precedentemente trattati con rituximab; comunque i pazienti devono essere strettamente osservati per segni di infezione se agenti biologici e/o DMARD vengono utilizzati dopo la terapia con rituximab.

Neoplasie

I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Sulla base dell’esperienza limitata con rituximab nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) i dati attuali non sembrano suggerire un incremento del rischio di neoplasie. Tuttavia, al momento non si può escludere il possibile rischio di sviluppo di tumori solidi.

Sodio

Questo medicinale contiene fino a 23,06 mmol (o 530,1 mg) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione tra altri medicinali e rituximab.

In pazienti con LLC, la co-somministrazione con rituximab non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di rituximab.

La co-somministrazione con metotressato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di rituximab nei pazienti con artrite reumatoide.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA, human anti-mouse antibody or human anti-chimeric antibody) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

In pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con un DMARD biologico dopo rituximab. In questi pazienti, la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti durante la terapia con rituximab è stata 6,01 su 100 pazienti/anno confrontata con 4,97 su

100 pazienti/anno dopo il trattamento con il DMARD biologico.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile / Contraccezione nelle donne

Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e nei 12 mesi successivi alla terapia con Rixathon.

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline IgG oltrepassano la barriera placentare.

I livelli di cellule B nei neonati umani in seguito a esposizione materna a rituximab non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in gravidanza, comunque in neonati nati da madri esposte a rituximab durante la gravidanza sono state riportate transitoria deplezione delle cellule-B e linfocitopenia. Effetti simili sono stati osservati negli studi condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo non si deve somministrare Rixathon in donne in gravidanza ad eccezione che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

Allattamento al seno

Non è noto se rituximab sia escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con Rixathon e nei 12 mesi successivi al trattamento con Rixathon.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno rivelato effetti deleteri di rituximab a carico degli organi riproduttivi.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Rituximab può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dopo la somministrazione di rituximab può manifestarsi capogiro (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Esperienza nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza globale di rituximab nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati con rituximab in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR, adverse drug reactions) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto rituximab sono state le IRR che si sono verificate nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione diminuisce in maniera sostanziale con le successive infusioni ed è meno dell’1% dopo otto dosi di rituximab.

Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55% circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50% circa dei pazienti con LLC trattati in studi clinici.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) gravi più frequentemente riportate o osservate sono state:

• IRR (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere paragrafo 4.4.

• Infezioni, vedere paragrafo 4.4.

• Eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 4.4.

Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4).

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le frequenze delle ADR riportate con rituximab in monoterapia o in associazione con chemioterapia sono riassunte nella tabella 1. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate sotto la voce "non nota".

Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con rituximab in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota
Infezioni ed infestazioniInfezioni batteriche, infezioni virali, bronchiteSepsi, polmonite, infezione febbrile, herpes zoster, infezioni del tratto respiratorio, infezioni fungine, infezioni a eziologia sconosciuta, bronchite acuta, sinusite, epatite B¹Infezioni virali gravi², Pneumocystis jiroveciiPML
Patologie del sistema emolinfopoieti coNeutropenia, leucopenia, neutropenia febbrile, trombocitope niaAnemia, pancitopenia, granulocitope niaDisturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopati aAumento transitorio nel siero del livello delle IgM³Neutropenia tardiva³
Disturbi del sistema immunitarioReazioni correlate all’infusione4, angioedemaIpersensibilitàAnafilassiSindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio delle citochine4, malattia da sieroTrombocitopenia acuta reversibile correlata all’infusione4
Disturbi del metabolismo edella nutrizioneIperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema facciale, aumento della LDH, ipocalcemia
Disturbi psichiatriciDepressione, nervosismo
Patologie del sistema nervosoParestesia, ipoestesia, agitazione, insonnia, vasodilatazion e, capogiro, ansiaDisgeusiaNeuropatia periferica, paralisi del nervo facciale5Neuropatia dei nervi cranici, perdita di altri sensi5
Patologie dell’occhioDisturbi della lacrimazione, congiuntivitePerdita severa della vista5
Patologie dell’orecchio e del labirintoTinnito, otalgiaPerdita dell’udito5
Patologie cardiache Infarto miocardico4 e 6, aritmia, fibrillazione atriale, tachicardia, disturbi cardiaci Insufficienza del ventricolo sinistro, tachicardia sopraventricol are, tachicardia ventricolare, angina, ischemia miocardica, bradicardiaPatologie cardiache severe4 e 6Insufficienza cardiaca4 e 6
Patologie vascolariIpertensione, ipotensione ortostatica, ipotensioneVasculite (soprattutto cutanea), vasculite leucocitoclasti ca
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheBroncospasm o 4, patologie respiratorie, dolore toracico, dispnea, aumento della tosse, riniteAsma, bronchiolite obliterante, disturbi polmonari, ipossiaMalattia polmonare interstiziale7Insufficienza respiratoria4Infiltrati polmonari
PatologiegastrointestinaliNauseaVomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, costipazione, dispepsia, anoressia, irritazione della golaDilatazione addominalePerforazione gastrointestinale7
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoPrurito, rash, alopeciaOrticaria, sudorazione, sudorazioni notturne, disordini della cuteReazioni cutanee bollose severe, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)7
Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivoIpertonia, mialgia, artralgia, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore
Patologie renali e urinarieInsufficienza renale4
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneFebbre, brividi, astenia, cefaleaDolore in sede tumorale, vampate, malessere, sindrome da freddo, stanchezza, brividi, insufficienza multi-organo4Dolore al sito di infusione
Esami diagnosticiDiminuzione dei livelli di IgG
Per ciascun termine, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a severa) ad eccezione dei temini contrassegnati con "†" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni severe (≥ di grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI). È riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi.
¹ include riattivazione e infezioni primarie; frequenza basata sul regime R-FC nella LLC recidivata/refrattaria.
² vedere anche la sottostante sezione "Infezioni".
³ vedere anche la sottostante sezione "Reazioni avverse ematologiche".
4 vedere anche la sottostante sezione relativa alle reazioni correlate all’infusione. Raramente riportati casi fatali.
5 segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a vari mesi dal completamento della terapia con rituximab.
6 osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate con reazioni correlate all’infusione.
7 inclusi casi fatali.

I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici; tuttavia, sono stati riportati con un’incidenza simile o inferiore nei bracci rituximab rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologia, infezione neutropenica, infezione del tratto urinario, disturbi del sistema sensoriale, piressia.

Segni e sintomi suggestivi di una reazione correlata all’infusione sono stati riportati in più del 50% dei pazienti in studi clinici e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente dalla prima ora alle prime due ore. Questi sintomi comprendono soprattutto febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi includevano vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, stanchezza, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Reazioni correlate all’infusione severe (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate fino al 12% dei casi. Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure patologie cardiache severe (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio delle citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione è diminuita in maniera sostanziale con le infusioni successive ed è < 1% dei pazienti entro l’ottavo ciclo di trattamento (contenente) rituximab.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

Rituximab induce deplezione delle cellule B nel 70-80% circa dei pazienti, ma è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.

Infezioni localizzate da candida come da Herpes zoster sono state riportate con una incidenza più elevata nel braccio contenente rituximab in studi randomizzati. Infezioni severe sono state riportate nel 4% circa dei pazienti trattati con rituximab in monoterapia. Frequenze più elevate di tutte le infezioni, incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con rituximab fino a due anni se confrontate con l’osservazione. Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di due anni. In aggiunta, durante il trattamento con rituximab sono state riportate altre infezioni virali gravi, nuove riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione alla chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono infezioni causate da virus herpetici (Citomegalovirus,

Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML]) e virus dell’epatite C. Durante gli studi clinici sono stati anche riportati casi di PML ad esito fatale che si sono verificati dopo la progressione della malattia e il ritrattamento. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica. In pazienti con LLC recidivata/refrattaria, l’incidenza di infezione di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) è stata del 2% in R-FC vs 0% in FC. Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a rituximab con sarcoma di Kaposi pre-esistente. Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti erano HIV positivi.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici con impiego di rituximab in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili. Neutropenia severa (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell’1,1% e trombocitopenia nell’1,7% dei pazienti. Durante il trattamento di mantenimento con rituximab fino a due anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state riportate con un’incidenza più elevata quando confrontata con l’osservazione. L’incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1%, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento. Durante il trattamento negli studi con rituximab in associazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs FC 19% nella LLC precedentemente non trattata), pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1% nella LLC precedentemente non trattata), sono state riportate generalmente con frequenze più elevate quando confrontate con chemioterapia da sola. Comunque, l’incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con rituximab e chemioterapia non è stata associata ad una incidenza più alta di infezioni e infestazioni rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia. Studi sulla LLC precedentemente non trattata e recidivata/refrattaria hanno stabilito che nel 25% dei pazienti trattati con R-FC la neutropenia è stata prolungata (definita come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1 x 109/l tra il giorno 24 e il giorno 42 dopo l’ultima dose) o si è verificata con un esordio tardivo (definito come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1 x 109/l oltre il giorno 42 dopo l’ultima dose nei pazienti che non avevano una precedente neutropenia prolungata o che avevano recuperato prima del giorno 42) dopo il trattamento con rituximab e FC. Non sono state riportate differenze nell’incidenza di anemia. Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di rituximab. Nello studio sulla prima linea nella LLC, i pazienti in stadio Binet C hanno manifestato più eventi avversi nel braccio R-FC rispetto al braccio FC (R-FC 83% vs FC 71%). Nello studio sulla LLC recidivata/refrattaria, è stata riportata trombocitopenia di grado 3/4 nell’11 % dei pazienti nel gruppo R-FC vs il 9% dei pazienti nel gruppo FC.

Negli studi con rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldestrom, aumenti transitori dei livelli sierici di IgM sono stati osservati dopo l’inizio del trattamento, i quali possono essere associati con iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio di IgM generalmente ritorna almeno al livello basale entro 4 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Negli studi clinici con rituximab in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8% dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente segnalati. Sono stati riportati durante l’infusione casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l’incidenza di disordini cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con rituximab e l’osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi gravi (inclusa la fibrillazione atriale, l’infarto del miocardio, l’insufficienza ventricolare sinistra, l’ischemia del miocardio) nel 3% dei pazienti trattati con rituximab in confronto a < 1% dell’osservazione. Negli studi che hanno valutato rituximab in associazione con chemioterapia, l’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie sopraventricolari come tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) se confrontato con il gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte queste aritmie si sono verificate nel contesto dell’infusione di rituximab o sono state associate con condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusi l’insufficienza cardiaca, la patologia del miocardio e le manifestazioni di patologia delle arterie coronariche. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini cardiaci di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio sulla prima linea (4% R-FC, 3% FC) che nello studio sulla recidivata/refrattaria (4% R-FC, 4% FC).

Apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Patologie neurologiche

Durante il periodo di trattamento (fase della terapia di induzione costituita da R-CHOP per un massimo di otto cicli) quattro pazienti (2%) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5%) hanno avuto eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini del sistema nervoso di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio della prima linea (4% R-FC, 4% FC) che nello studio sulla LLC recidivata/refrattaria (3% R-FC, 3% FC).

Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) / sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, crisi epilettiche e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS, richiede conferma con imaging cerebrale. I casi riportati hanno riconosciuto fattori di rischio per PRES/RPLS, inclusi la malattia di base del paziente, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Patologie gastrointestinali

È stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato a morte in pazienti che ricevevano rituximab per il trattamento di linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, rituximab è stato somministrato con la chemioterapia.

Livelli di IgG

Nello studio clinico che ha valutato rituximab nel trattamento di mantenimento nel linfoma follicolare recidivato/refrattario, la mediana dei livelli di IgG è stata sotto il limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo rituximab. Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo rituximab. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN è stata del 60% circa nel gruppo rituximab nei due anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36% dopo due anni).

Nei pazienti pediatrici trattati con rituximab è stato osservato un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi severi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Sottopopolazioni di pazienti – rituxmab in monoterapia

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

L’incidenza delle ADR di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni).

Malattia bulky

Si è verificata un’incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6% vs 15,4%). L’incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi.

Ritrattamento

La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di rituximab è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l’esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/4).

Sottopopolazioni di pazienti – Terapia di associazione con rituximab

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

L’incidenza di eventi avversi di grado 3/4 a livello dell’apparato emolinfopoietico è stata più alta in pazienti anziani se confrontati a pazienti più giovani (< 65 anni), con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata o recidivata/refrattaria.

Esperienza nell’artrite reumatoide

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza globale di rituximab nell’artrite reumatoide si basa sui dati provenienti da pazienti trattati in studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing.

Il profilo di sicurezza di rituximab in pazienti con artrite reumatoide da moderata a severa è riassunto nelle sezioni sottostanti. Negli studi clinici più di 3.100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 5 anni; circa 2.400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento con oltre 1.000 pazienti sottoposti a 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante l’esperienza post marketing riflettono il profilo atteso per le reazioni avverse già osservato negli studi clinici per rituximab (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1.000 mg di rituximab separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotressato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di rituximab sono state somministrate dopo infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni.

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 2. La frequenza è definita come molto comune

(≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all’assunzione di rituximab sono state le IRR. L’incidenza totale di IRR negli studi clinici è stata del 23% con la prima infusione ed è diminuita con le infusioni successive. IRR gravi sono state non comuni (0,5% dei pazienti) e si presentavano prevalentemente durante il ciclo iniziale. In aggiunta alle reazioni avverse osservate negli studi clinici sull’artrite reumatoide condotti con rituximab, sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.4) e reazione simil malattia da siero.

Tabella 2 Riassunto delle ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza postmarketing che si sono verificate nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto rituximab

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Infezioni e infestazioniInfezione del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto urinarioBronchiti, sinusiti, gastroenteriti, tinea pedisPML, riattivazione dell’epatite B
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia¹Neutropenia tardiva²Reazione simil malattia da siero
Disturbi del sistema immunitarioReazioni correlate all’infusione³(ipertensione, nausea, rash, piressia, prurito, orticaria, irritazione alla gola, vampate, ipotensione, rinite, rigidità, tachicardia, affaticamento, dolore orofaringeo, edema periferico, eritema)Reazioni correlate all’infusione³(edema generalizzato, broncospasmo, dispnea, edema laringeo, edema angioneurotico, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIpercolesterolemi a
Disturbi psichiatriciDepressione, ansia
Patologie del sistema nervosoCefaleaParestesia, emicrania vertigini, sciatica
Patologie cardiacheAngina pectoris, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto del miocardioFlutter atriale
Patologie gastrointestinaliDispepsia diarrea, reflusso gastresofageo, ulcerazione della bocca, dolore della parte addominale superiore
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopeciaNecrolisi Epidermica Tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson5
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivoArtralgia / dolore muscoloscheletric o, osteoartrite, borsite
Esami diagnosticiRidotti livelli di IgM4Ridotti livelli di IgG4
¹ Categoria di frequenza derivante dai valori di laboratorio raccolti nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine negli studi clinici.
² Categoria di frequenza derivante dai dati post-marketing.
³ Reazioni che si verificano durante o entro le 24 ore dall’infusione. Vedere anche il sottostante paragrafo sulle reazioni correlate all’infusione. Le IRR possono anche dipendere da ipersensibilità e/o dal meccanismo d’azione.
4 Include osservazioni raccolte nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine.
5 Include casi fatali.

Cicli ripetuti

Cicli multipli di trattamento sono associati ad un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. La percentuale di tutte le reazioni avverse successivamente alla prima esposizione a rituximab era più alta durante i primi 6 mesi e diminuiva in seguito. Questo si verificava soprattutto per le IRR (più frequentemente durante il primo trattamento), l’esacerbazione dell’artrite reumatoide e le infezioni; tutte queste erano più frequenti nei primi 6 mesi di trattamento.

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi clinici le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequenti dopo il trattamento con rituximab sono state le IRR (vedere tabella 2). Tra i 3.189 pazienti trattati con rituximab, 1.135 (36%) hanno presentato almeno una IRR con 733/3.189 (23%) di pazienti che hanno manifestato una IRR successiva alla prima infusione del primo trattamento con rituximab. L’incidenza delle IRR diminuisce con le infusioni successive. Negli studi clinici meno dell’1% (17/3.189) dei pazienti hanno manifestato un IRR grave. Non ci sono state IRR di grado 4 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC) e nessun caso di morte dovuto a IRR negli studi clinici. La proporzione di eventi di grado 3 secondo CTC e le IRR che portavano alla sospensione del trattamento si riduceva nel corso dei trattamenti e risultavano rare dal terzo ciclo in poi. La premedicazione con glucocorticoide endovena ha ridotto in modo significativo l’incidenza e la severità delle IRR (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono stati riportati casi severi di IRR con esito fatale nella fase post-marketing.

In uno studio disegnato per valutare la sicurezza di un’infusione più rapida di rituximab in pazienti affetti da artrite reumatoide, ai pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a severa che non hanno manifestato una IRR grave durante o entro le 24 ore successive alla prima infusione studiata, è stato consentito di sottoporsi a un’infusione endovenosa di rituximab della durata di 2 ore. I pazienti con storia clinica positiva per grave reazione all’infusione di una terapia biologica per l’artrite reumatoide non sono stati inclusi nello studio. L’incidenza, le tipologie e la severità delle IRR erano coerenti con i dati storici. Non sono state osservate IRR gravi.

Descrizione di di reazioni avverse selezionate

Infezioni

L’incidenza globale di infezioni era di circa 94 su 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con rituximab. Le infezioni erano soprattutto da lievi a moderate e comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario. L’incidenza delle infezioni gravi o che richiedevano antibiotico per via endovenosa era di circa 4 su 100 pazienti/anno. L’incidenza delle infezioni gravi non ha mostrato alcun aumento significativo in seguito a cicli multipli con rituximab. Nel corso degli studi clinici sono state riportate infezioni del tratto respiratorio inferiore (incluse polmoniti), con incidenza simile nei gruppi trattati con rituximab rispetto ai gruppi di controllo.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale sono stati riportati in seguito all’uso di rituximab per il trattamento di patologie autoimmuni. Queste includono l’artrite reumatoide e patologie autoimmuni fuori indicazione, quali il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite.

Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B in pazienti con linfoma di non-Hodgkin che avevano ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica (vedere linfoma non-Hodgkin). Molto raramente sono state anche riportate riattivazioni di infezione da epatite B in pazienti con artrite reumatoide che avevano ricevuto rituximab (vedere sezione 4.4).

Reazioni avverse cardiovascolari

Reazioni cardiache gravi sono state riportate con un tasso di 1,3 su 100 pazienti/anno tra quelli trattati con rituximab e 1,3 su 100 pazienti/anno nei pazienti trattati con placebo. La proporzione di pazienti con reazioni cardiache (tutte o gravi) non è aumentata nel corso dei cicli multipli di trattamento.

Eventi neurologici

Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Segni e sintomi includevano disturbi della vista, mal di testa, crisi epilettiche e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi riportati presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e / o chemioterapia.

Neutropenia

In seguito a trattamento con rituximab sono stati osservati casi di neutropenia, la maggior parte dei quali erano transitori e di intensità lieve o moderata. La neutropenia può verificarsi diversi mesi dopo la somministrazione di rituximab (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati verso placebo, lo 0,94% (13/382) dei pazienti trattati con rituximab e lo 0,27% (2/731) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato neutropenia severa.

Nell’esperienza post-marketing eventi neutropenici, inclusa neutropenia ad esordio tardivo severa e persistente, alcuni dei quali sono stati associati ad infezioni fatali, sono stati segnalati raramente.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Anomalie di laboratorio

In pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgG o IgM sotto il limite inferiore della norma). Non c’è stato aumento della percentuale di infezioni generali o gravi in seguito a bassi livelli di IgG o IgM (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti pediatrici trattati con rituximab è stato osservato un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi severi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Esperienza nella granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

In uno studio clinico condotto sulla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, 99 pazienti sono stati trattati con rituximab (375 mg/m², una volta alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.1).

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le ADR elencate nella tabella 3 rappresentano tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un’incidenza 5% nel gruppo rituximab.

Tabella 3 ADR verificatesi a 6 mesi in ≥5% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab e ad una frequenza più alta rispetto al gruppo di confronto, nello studio clinico registrativo

Sistema corporeo Rituximab
Reazione avversa (n = 99)
Infezioni ed infestazioni
Infezioni del tratto urinario7%
Bronchite5%
Herpes zoster5%
Nasofaringite5%
Patologie del sistema emolinfopoietico
Trombocitopenia7%
Disturbi del sistema immunitario
Sindrome da rilascio delle citochine5%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperpotassiemia5%
Disturbi psichiatrici
Insonnia14%
Patologie del sistema nervoso
Vertigini10%
Tremore10%
Patologie vascolari
Ipertensione12%
Rossore5%
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse12%
Dispnea11%
Epistassi11%
Congestione nasale6%
Diarrea18%
Dispepsia6%
Costipazione5%
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Acne7%
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Spasmi muscolari18%
Artralgia15%
Dolore alla schiena10%
Debolezza muscolare5%
Dolore muscoloscheletrico5%
Dolore alle estremità5%
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema periferico16%
Esami diagnostici
Riduzione dell’emoglobina6%

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni correlate all’infusione

Le IRR negli studi clinici riferiti alla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi entro 24 ore dall’infusione e considerato correlato all’infusione dallo sperimentatore nella popolazione studiata per la sicurezza. 99 pazienti sono stati trattati con rituximab e il 12% ha manifestato almeno una IRR. Tutte le IRR erano di grado 1 o 2 secondo CTC. Le IRR più comuni comprendevano la sindrome da rilascio di citochine, rossore, irritazione alla gola e tremore. Rituximab è stato somministrato in associazione a glucocorticoidi per via endovenosa che possono ridurre l’incidenza e la severità di questi eventi.

Infezioni

Nei 99 pazienti trattati con rituximab, il tasso complessivo di infezioni è stato circa 237 per 100 paziente-anno (95% IC 197-285) all’endpoint primario a 6 mesi. Le infezioni erano prevalentemente da lievi a moderate e consistevano principalmente in infezioni del tratto respiratorio superiore, herpes zoster ed infezioni del tratto urinario. Il tasso di infezioni gravi era di circa 25 per 100 paziente-anno. L’infezione grave più frequentemente segnalata nel gruppo rituximab è stata la polmonite con una frequenza del 4%.

Neoplasie

L’incidenza di neoplasie nei pazienti trattati con rituximab negli studi clinici riferiti alla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica era di 2,00 per 100 paziente-anno alla data di chiusura comune dello studio (quando l’ultimo paziente aveva completato il periodo di follow-up). Sulla base dei rapporti di incidenza standardizzati, l’incidenza di neoplasie sembra essere simile a quanto precedentemente riportato in pazienti con vasculite ANCA associata.

Reazioni avverse cardiovascolari

Eventi cardiaci si sono verificati con un tasso di circa 273 per 100 paziente-anno (95% IC 149-470) all’endpoint primario a 6 mesi. Il tasso di eventi cardiaci gravi era di 2,1 per 100 paziente-anno (95% IC 3-15). Gli eventi avversi segnalati più frequentemente sono stati tachicardia (4%) e fibrillazione atriale (3%) (vedere paragrafo 4.4).

Eventi neurologici

Casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) sono stati segnalati in condizioni autoimmuni. Segni e sintomi includevano disturbi della vista, mal di testa, crisi epilettiche e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e / o chemioterapia.

Riattivazione dell’epatite B

Un piccolo numero di casi di riattivazione di epatite B, alcuni ad esito fatale, è stato segnalato in pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con rituximab nella fase post-marketing.

Ipogammaglobulinemia

In pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con rituximab, è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore di normalità). A 6 mesi, nello studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo, nel gruppo rituximab il 27%, 58% e 51% dei pazienti con livelli normali di immunoglobuline al basale avevano bassi livelli di IgA, IgG e IgM, rispettivamente rispetto al 25%, 50% e 46% del gruppo ciclofosfamide. Non è stato osservato un incrementato tasso di infezioni complessive o di infezioni gravi nei pazienti con bassi livelli di IgA, IgG o IgM.

Neutropenia

Nello studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo di rituximab per la granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, il 24 % dei pazienti nel gruppo rituximab (singolo ciclo) e il 23% dei pazienti nel gruppo ciclofosfamide hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore secondo CTC. La neutropenia non è stata associata ad un osservato incremento di infezioni gravi nei pazienti trattati con rituximab. L’effetto di cicli multipli di rituximab nello sviluppo di neutropenia in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica non è stato studiato negli studi clinici.

Disordini della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati molto raramente episodi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Dagli studi clinici condotti sull’uomo è disponibile una limitata esperienza con dosi superiori a quella approvata per la formulazione endovenosa di rituximab. La più alta dose di rituximab per via endovenosa testata finora sull’uomo è 5.000 mg (2250 mg/m2), valutata in uno studio con aumento scalare della dose in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. Non sono stati identificati ulteriori segnali di sicurezza.

I pazienti che manifestano sovradosaggio devono interrompere immediatamente l’infusione ed essere attentamente monitorati.

Successivamente alla commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio di rituximab. Tre di questi casi non hanno riportato eventi avversi. I due eventi avversi che sono stati riportati erano sintomi simil-influenzali con una dose di 1,8 g di rituximab e insufficienza respiratoria ad esito fatale con una dose da 2 g di rituximab.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01X C02

Rixathon è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Rituximab si lega in modo specifico all’antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L’antigene viene espresso su > 95 % di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (LNH).

Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L’antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel plasma come antigene libero e quindi non compete per il legame degli anticorpi.

Il dominio Fab del rituximab si lega all’antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario allo scopo di mediare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità complementodipendente (CDC) risultante dal legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo- dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato anche dimostrato che il legame del rituximab all’antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.

La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente al completamento della prima dose di rituximab. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente è ritornato ai livelli di normalità entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero può richiedere più tempo (con una mediana del tempo di recupero di 23 mesi dopo la terapia di induzione). Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1.000 mg ciascuna di rituximab, separate da un intervallo di 14 giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino sono stati osservati nella maggior parte dei pazienti entro la settimana 40, sia che rituximab fosse stato somministrato in monoterapia che in associazione a metotressato. Una piccola percentuale di pazienti ha manifestato una deplezione prolungata delle cellule B periferiche della durata di 2 anni o oltre dopo l’ultima dose di rituximab. Nei pazienti con granulomatosi con poliangite o poliangite microscopica, il numero delle cellule B del sangue periferico si è ridotto a < 10 cellule/mcl dopo due infusioni settimanali di rituximab 375 mg/m², ed è rimasto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino al time point di 6 mesi. La maggior parte dei pazienti (81%) ha mostrato segni di ricostituzione delle cellule B con conta > 10 cellule/mcl entro 12 mesi, raggiungendo l’87% dei pazienti entro il mese 18.

Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Linfoma follicolare

Monoterapia

Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi

Nello studio registrativo, 166 pazienti con LNH recidivato o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto 375 mg/m²di rituximab in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposta complessiva (ORR, overall response rate) nella popolazione identificata secondo il principio dell’intent to treat (ITT) è stata del 48% (IC95% 41%-56%) con un 6% di risposta completa (CR, complete response) e un 42% di risposta parziale (PR, partial response). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP, time to progression) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un’analisi di sottogruppo, l’ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58% contro 12%), in pazienti la cui lesione più grande aveva un diametro maggiore < 5 cm rispetto a quelli con diametro maggiore > 7 cm (53% contro 38%) e in pazienti con recidiva chemiosensibile rispetto a quelli con recidiva chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50% contro 22%). L’ORR nei pazienti precedentemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT, autologous bone marrow tyransplant) è stata del 78% contro il 43% dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Né l’età, il sesso, il grado di linfoma, la diagnosi iniziale, la presenza o assenza di malattia bulky, la LDH normale o elevata, né la presenza di malattia extranodale hanno avuto un effetto statisticamente significativo (test esatto di Fisher) sulla risposta a rituximab. È stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40% dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59% dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p = 0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall’analisi cosiddetta "stepwise logistic regression" nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ultima chemioterapia e malattia bulky.

Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi

In uno studio multicentrico, a singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con LNH recidivato o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto rituximab 375 mg/m²in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. L’ORR è stata del 57% (Intervallo di confidenza (IC) al 95%: 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).

Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi

In dati aggregati (pooled data)di 3 studi, 39 pazienti con LNH recidivato o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione ≥ 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto rituximab 375 mg/m² in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. L’ORR è stata del 36% (IC95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5-26,8 mesi).

Ritrattamento, settimanale per 4 dosi

In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con LNH recidivato o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trattamento con rituximab, sono stati ritrattati con 375 mg/m² di rituximab in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di rituximab prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38% (IC95% 26% – 51%; CR 10%, PR 28%) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4-26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di rituximab (12,4 mesi).

Trattamento iniziale, in associazione con chemioterapia

In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m²/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o rituximab 375 mg/m² in associazione a CVP (R-CVP). Rituximab è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia. La mediana di follow- up dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l’endpoint primario, il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi, p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta tumorale (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test del chi-quadrato) nel gruppo R-CVP (80,9%) rispetto al gruppo CVP (57,2%). Il trattamento con R-CVP ha prolungato in maniera significativa il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente (p< 0,0001, log-rank test). La durata mediana della risposta è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).

La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p = 0,029, log-rank test stratificato per centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.

Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di rituximab in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-α) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri tempo-dipendenti e sopravvivenza globale. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di rituximab con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare.

Studio Trattamento, N Mediana di FU, mesi ORR,% CR, % Mediana TTF/PFS/ EFS mesi OS percentuali, %
M39021CVP, 159535710Mediana TTP:53-mesi
14,771,1
R-CVP, 162814133,680,9
p<0,0001p=0,029
GLSG’00CHOP, 205189017Mediana TTF: 2,6 anni18-mesi
90
R-CHOP, 2239620Non raggiunta95
p < 0,001p = 0,016
OSHO-39MCP, 96477525Mediana PFS: 28,848-mesi
74
R-MCP, 1059250Non raggiunta87
p < 0,0001p = 0,0096
FL2000CHVP-IFN, 183428549Mediana EFS: 3642-mesi
84
R-CHVP-IFN, 1759476Non raggiunta91
p < 0,0001 p = 0,029
EFS -Sopravvivenza libera da eventi
TTP -Tempo alla progressione o morte
PFS -Sopravvivenza libera da progressione
TTF -Tempo al fallimento del trattamento
OS percentuali -percentuali di sopravvivenza al tempo dell’analisi

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare non precedentemente trattato

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III 1.193 pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato hanno ricevuto terapia di induzione con R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44), in base alla scelta dello sperimentatore. Un totale di 1.078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione, dei quali 1.018 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con rituximab (n = 505) o osservazione (n = 513). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo stato di malattia. Il trattamento di mantenimento con rituximab è stato costituito da una singola infusione di rituximab somministrato alla dose di 375 mg/m²di superficie corporea ogni 2 mesi fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Dopo un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con rituximab ha prodotto un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) valutata dallo sperimentatore se confrontato con l’osservazione in pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati (tabella 5).

Un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con rituximab è stato osservato anche per gli endpoint secondari sopravvivenza libera da eventi (EFS, event-free survival), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNLT, time to next anti-lymphoma treatment), tempo alla successiva chemioterapia (TNCT, time to next chemiotherapy) e percentuale di risposta globale (ORR) (tabella 5). I risultati dell’analisi primaria sono stati confermati con un follow-up più lungo (tempo di osservazione mediano: 48 mesi e 73 mesi) e sono stati aggiunti alla tabella 5 per illustrare il confronto tra il periodo di follow-up di 25, di 48 e di 73 mesi.

Tabella 5 Fase di mantenimento: risultati di efficacia di rituximab vs. osservazione dopo 73 mesi di tempo mediano di osservazione (confrontati con i risultati dell’analisi primaria basati sul tempo mediano di osservazione di 25 mesi e dell’analisi aggiornata basata sul tempo mediano di osservazione di 48 mesi)

Osservazione N = 513 Rituximab N = 505 Log-rank valore p Riduzione del rischio
Primario di Efficacia
PFS (mediana)48,5 mesiNR< 0,000142%
[48,4 mesi][NR][<0,0001][45%]
(NR)(NR)(< 0,0001)(50 %)
Secondario di Efficacia
EFS (mediana)48,4 mesiNR< 0,000139%
[47,6 mesi][NR][< 0,0001][42 %]
(37,8 mesi)(NR)(< 0,0001)(46 %)
OS (mediana)NRNR< 0,8959-2%
[NR][NR][0,9298][-2%]
(NR)(NR)(0,7246)(11%)
TNLT (mediana)71,0 mesiNR< 0,000137%
[60,2 mesi][NR][<0,0001][39%]
(NR)(NR)(0,0003)(39%)
TNCT (mediana)85,1 mesiNR0,000630%
[NR][NR][0,0006][34%]
(NR)(NR)(0,0011)(40%)
ORR*60,7%79,0%< 0,00014OR = 2,43
[60,7%][79,0%][<0,00014][OR = 2,43]
(55,0%)(74,0%)(< 0,0001)(OR = 2,33)
Risposta Completa(CR/CRu) percentuale*52,7%66,8%< 0,0001OR = 2,34
[52,7%][72,2%][<0,0001] [OR = 2,34]
(47,7%)(66,8%)(< 0,0001)(OR = 2,21)

* A fine mantenimento/osservazione; # valori di p da test del chi-quadrato.

I principali valori corrispondono al tempo mediano di osservazione di 73 mesi, i valori in corsivo tra parentesi corrispondono a 48 mesi di tempo mediano di osservazione, e i valori tra parentesi corrispondono al tempo mediano di osservazione di 25 mesi (analisi primaria). PFS: sopravvivenza libera da progressione; EFS: sopravvivenza libera da eventi; OS: sopravvivenza globale; TNLT: tempo al successivo trattamento antilinfoma; TNCT: tempo al successivo trattamento chemioterapico; ORR: percentuale di risposta globale: NR: non raggiunto al tempo del cut-off clinico: OR: odds ratio.

La terapia di mantenimento con rituximab ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi predefiniti testati: sesso (maschi, femmine), età (< 60 anni, ≥ 60 anni), FLIPI score (≤1, 2 o ≥3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla terapia di induzione (CR, CRu o PR). Analisi esploratorie del beneficio del trattamento di mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (> 70 anni di età), tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.

Linfoma follicolare recidivato/refrattario

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con linfoma follicolare recidivato/refrattario sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n = 231) o rituximab più CHOP (R-CHOP, n = 234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo alle caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con rituximab (n = 167) o osservazione (n = 167). Il trattamento di mantenimento con rituximab era costituito da una singola infusione di rituximab a 375 mg/m² di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.

L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio.

Dopo un tempo mediano di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente l’esito clinico di pazienti con linfoma follicolare recidivato/refrattario rispetto a CHOP (vedere tabella 6).

Tabella 6 Fase di induzione: risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi).

CHOP R-CHOP valore p Riduzione del rischio¹
Efficacia primaria
ORR²74%87%0,0003NA
CR²16%29%0,0005NA
PR²58%58%0,9449NA

¹ La stima è stata calcolata relativamente agli hazard ratios.

² Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico "primario" per "risposta" è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001).

Abbreviazioni: NA, (not available) non disponibile; ORR: (overall response rate) percentuale di risposte globali; CR: (complete response) risposta completa; PR: (partial response) risposta parziale.

Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con rituximab ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l’endpoint primario, la PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla recidiva, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La PFS mediana è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con rituximab rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando l’analisi della regressione di Cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61% con il trattamento di mantenimento con rituximab rispetto alla sola osservazione (IC al 95%: 45% – 72%). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78% nel gruppo di mantenimento con rituximab rispetto al 57% nel gruppo osservazione. Un’analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con rituximab rispetto all’osservazione (p = 0,0039 log-rank test). Il trattamento di mantenimento con rituximab ha ridotto il rischio di morte del 56% (IC al 95%: 22% – 75%).

Tabella 7 Fase di mantenimento: risultati di efficacia di rituximab rispetto a osservazione (tempo di osservazione mediano di 28 mesi).

Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier del tempo mediano all’evento (mesi) Riduzione del rischio
Osservazione (N = 167) Rituximab (N = 167) Log-rank valore p
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)14,342,2< 0,000161%
Sopravvivenza globaleNRNR0,003956%
Tempo ad un nuovo trattamento anti-linfoma20,138,8< 0,000150%
Sopravvivenza libera da malattiaa 16,553,70,000367%
Analisi dei sottogruppi PFS
CHOP11,637,5< 0,000171%
R-CHOP22,151,90,007146%
CR14,352,80,000864%
PR14,337,8< 0,000154%
OS
CHOPNRNR0,034855%
R-CHOPNRNR0,048256%

NR: non raggiunto;

a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR

Il beneficio del trattamento di mantenimento con rituximab è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati indipendentemente dal regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o dalla qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (Tabella 7). Il trattamento di mantenimento con rituximab ha prolungato significativamente la PFS mediana in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (PFS mediana 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p < 0,0001) come in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (PFS mediana 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p = 0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con rituximab ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale sia per i pazienti che hanno risposto a CHOP sia per i pazienti che hanno risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m²/die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o rituximab 375 mg/m² in associazione a CHOP (R-CHOP). Rituximab è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.

L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha avuto una durata di follow-up mediana di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia. L’analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP si associava ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; gli eventi erano la morte, la recidiva o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan-Meier della durata mediana della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41%. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2% nel braccio R-CHOP verso il 57,4% nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata con una durata di follow-up mediana di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p = 0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32%.

L’analisi di tutti i parametri secondari (percentuali di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’efficacia del trattamento R-CHOP rispetto a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2% nel gruppo R-CHOP e del 62,4% nel gruppo CHOP (p = 0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46% e il rischio di recidiva del 51%. In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio per la sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R- CHOP confrontato con CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento dell’esito clinico sia in pazienti ad alto che in pazienti a basso rischio secondo l’IPI aggiustato per età.

Dati di laboratorio clinico

Non sono state osservate risposte nei 67 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli anticorpi umani anti-proteine murine (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli HACA, l’1,1% (4 pazienti) sono risultati positivi.

Leucemia linfatica cronica

In due studi in aperto randomizzati, un totale di 817 pazienti con LLC precedentemente non trattati e 552 pazienti con LLC recidivata/refrattaria, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia FC (fludarabina 25 mg/m², ciclofosfamide 250 mg/m², i giorni 1-3) ogni 4 settimane per 6 cicli o rituximab in associazione con FC (R-FC). Rituximab è stato somministrato al dosaggio di 375 mg/m² durante il primo ciclo, un giorno prima della chemioterapia, e al dosaggio di 500 mg/m² il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento successivo. I pazienti sono stati esclusi dallo studio sulla LLC recidivata/refrattaria se erano stati precedentemente trattati con anticorpi monoclonali o se erano refrattari (definito come fallimento nel raggiungere una remissione parziale per almeno 6 mesi) alla fludarabina o a qualsiasi analogo nucleosidico. Un totale di 810 pazienti (403 R-FC, 407 FC) per lo studio di prima linea (tabella 8a e tabella 8b) e 552 pazienti (276 R-FC, 276 FC) per lo studio sulla recidivata/refrattaria (tabella 9), sono stati analizzati per efficacia.

Nello studio sulla prima linea, dopo un tempo di osservazione mediano di 48,1 mesi, la PFS mediana è stata di 55 mesi nel gruppo R-FC e di 33 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001, log-rank test). L’analisi della sopravvivenza globale ha dimostrato un beneficio significativo del trattamento con R- FC rispetto alla sola chemioterapia con FC (p = 0,0319, log-rank test) (tabella 8a). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in modo coerente nella maggior parte dei sottogruppi dei pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale (cioè stadi Binet A-C) (tabella 8b).

Tabella 8a Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica

Risultati di efficacia di rituximab più FC vs. FC da sola – tempo di osservazione mediano di 48,1 mesi.

Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier del tempo mediano all’evento (mesi) Riduzione del rischio
FC(N = 409) R-FC(N = 408) Log-rank valore p
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)32,855,3< 0,000145%
Sopravvivenza globaleNRNR0,031927%
Sopravvivenza libera da eventi31,351,8< 0,000144%
Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR)72,6%85,8%< 0,0001n.a.
Percentuali di CR16,9%36,0%< 0,0001n.a.
Durata della risposta*36,257,3< 0,000144%
Sopravvivenza libera da malattia (DFS)**48,960,30,052031%
Tempo al nuovo trattamento47,269,7< 0,000142%

Percentuale di risposta e percentuali di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato. NR: non raggiunto; n.a.: non applicabile.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR. **: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

Tabella 8b Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica

Hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione secondo lo stadio Binet (ITT) -tempo di osservazione mediano di 48,1 mesi

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) Numero di pazienti Hazard Ratio (IC al 95%) valore p (Wald test, non corretto)
FC R-FC
Stadio Binet A22180,39 (0,15; 0,98)0,0442
Stadio Binet B2592630,52 (0,41; 0,66)< 0,0001
Stadio Binet C1261260,68 (0,49; 0,95)0,0224

IC: Intervallo di confidenza

Nello studio sulla recidivata/refrattaria, la sopravvivenza libera da progressione mediana (obiettivo primario) è stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0,0002, log-rank test). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in quasi tutti i sottogruppi di pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale. Un lieve ma non significativo miglioramento nella sopravvivenza globale è stato riportato nel braccio R-FC rispetto al braccio FC.

Tabella 9 Trattamento della leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria -Risultati di efficacia di rituximab più FC vs sola FC (tempo di osservazione mediano di 25,3 mesi)

Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier del tempo mediano all’evento (mesi) Riduzione del rischio
FC(N = 276) R-FC(N = 276) Log-rank valore p
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)20,630,60,000235%
Sopravvivenza globale51,9NR0,287417%
Sopravvivenza libera da eventi19,328,70,000236%
Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR)58,0%69,9%0,0034n.a.
Percentuali di CR13,0%24,3%0,0007n.a.
Durata della risposta *
Sopravvivenza libera da malattia (DFS)**27,6 42,2 34,239,6 39,60,0252 0,884231% -6% 35%
Tempo al nuovo trattamentoNR0,0024

Percentuale di risposte e percentuali di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR; NR = non raggiunto; n.a. = non applicabile. **: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

I risultati di altri studi di supporto in cui è stato impiegato rituximab in associazione con altri regimi di chemioterapia (inclusi CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) per il trattamento di pazienti con LLC precedentemente non trattati e/o in recidiva/refrattari, hanno anche dimostrato un’alta percentuale di risposte globali con benefici in termini di percentuali di PFS, sebbene con una tossicità poco più alta (soprattutto mielotossicità). Questi studi supportano l’uso di rituximab con ogni chemioterapia. I dati provenienti da circa 180 pazienti pre-trattati con rituximab hanno dimostrato un beneficio clinico (incluse CR) e supportano il ritrattamento con rituximab.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con rituximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con linfoma follicolare e leucemia linfatica cronica. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Esperienza clinica nell’artrite reumatoide

L’efficacia e la sicurezza di rituximab nell’alleviare i sintomi e i segni dell’artrite reumatoide in pazienti con inadeguata risposta agli inibitori del TNF sono state dimostrate in uno studio registrativo randomizzato, controllato, in doppio-cieco, multicentrico (Studio 1).

Lo Studio 1 ha valutato 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci inibitori del TNF. I pazienti eleggibili avevano un’artrite reumatoide attiva, diagnosticata in accordo con i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). Rituximab è stato somministrato in 2 infusioni endovenose separate da un intervallo di 15 giorni. I pazienti hanno ricevuto infusioni endovenose di 2 x 1.000 mg di rituximab o placebo in associazione a MTX. Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza 60 mg di prednisolone per via orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni 8-14 dopo la prima infusione. L’endpoint primario era la proporzione di pazienti che raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24. I pazienti erano seguiti oltre la settimana 24 per gli endpoint a lungo termine, che includevano la valutazione radiografica a 56 settimane e a 104 settimane. Durante questo periodo, l’81% dei pazienti provenienti dal gruppo placebo originale ha ricevuto rituximab tra le settimane 24 e 56, nell’ambito di un’estensione in aperto del protocollo di studio.

Studi con rituximab in pazienti con artrite in fase precoce (early)(pazienti non precedentemente trattati con metotressato e pazienti con inadeguata risposta al metotressato ma non ancora trattati con inibitori del TNF-alfa) hanno raggiunto i loro endpoint primari. Rituximab non è indicato per questi pazienti dal momento che i dati di sicurezza sul trattamento a lungo termine con rituximab non sono sufficienti, in particolare riguardo al rischio di sviluppare neoplasie o PML.

Outcome di attività di malattia

Rituximab in associazione a metotressato ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno un miglioramento del 20% nello score ACR rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10). In tutti gli studi registrativi il beneficio del trattamento è risultato simile nei pazienti, indipendentemente da età, sesso, superficie corporea, razza, numero di precedenti trattamenti o stato della malattia.

Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, score dell’indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e delle proteine C reattive (mg/dl)).

Tabella 10 Outcome di risposta clinica all’endpoint primario nello Studio 1 (popolazione ITT).

OutcomePlacebo+MTXRituximab + MTX (2 x 1.000 mg)
Studio 1N = 201N = 298
ACR2036 (18%)153 (51%)***
ACR5011 (5%)80 (27%)***
ACR703 (1%)37 (12%)***
Risposta EULAR (buona/moderata)44 (22%)193 (65%)***
Variazione media nel DAS-0,34-1,83***

Outcome a 24 settimane

Differenza significativa dal placebo + MTX al time point primario: ***p ≤ 0,0001

I pazienti trattati con rituximab in associazione a metotressato presentavano una riduzione significativamente maggiore nel DAS28 (Disease Activity Score) rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 9). Analogamente, una risposta EULAR (European League Against Rheumatism) da buona a moderata è stata raggiunta da un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con rituximab e metotressato rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10).

Risposta radiologica

Il danno articolare strutturale è stato accertato radiologicamente ed espresso come variazione del punteggio Sharp totale modificato (mTSS, modified Total Sharp Score) e dei suoi componenti, il punteggio dell’erosione e il punteggio del restringimento della rima articolare.

Nello Studio 1, effettuato in soggetti con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie con uno o più antagonisti del TNF, i pazienti che hanno ricevuto rituximab in associazione a metotressato hanno evidenziato una progressione a livello radiografico a 56 settimane significativamente minore rispetto a quelli che originariamente hanno ricevuto metotressato da solo. Dei pazienti trattati originariamente con metotressato da solo, l’81% ha ricevuto rituximab come terapia di salvataggio tra le settimane 16 e 24, o nello studio di estensione, prima della settimana 56. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti che ha ricevuto l’originale trattamento con rituximab/MTX non ha evidenziato progressione dell’erosione nell’arco delle 56 settimane (tabella 11).

Tabella 11 Outcome radiologici a 1 anno (popolazione mITT)

Placebo+MTXRituximab + MTX 2 x 1.000 mg
Studio 1(n = 184)(n = 273)
Variazione media dal basale:
Punteggio Sharp totale modificato2,301,01*
Punteggio dell’erosione1,320,60*
Punteggio del restringimento della rima articolare0,980,41**
Percentuale di pazienti senza modifiche radiologiche46%53%, NS
Percentuale di pazienti con nessuna progressione erosiva52%60%, NS

150 pazienti originariamente randomizzati a placebo + MTX nello Studio 1 hanno ricevuto almeno un ciclo di RTX + MTX a un anno. *p < 0,05, **p < 0,001 Abbreviazione: NS, non significativo.

L’inibizione della percentuale di progressione del danno articolare è stata anche osservata sul lungo termine. L’analisi radiografica a 2 anni nello Studio 1 ha dimostrato una significativa riduzione della progressione del danno articolare strutturale nei pazienti che avevano ricevuto rituximab in associazione a metotressato rispetto a quelli con il solo metotressato e anche una percentuale significativamente più alta di pazienti senza progressione del danno articolare oltre i 2 anni.

Outcome di funzione fisica e qualità di vita

Riduzioni significative nell’indice di disabilità (HAQ-DI) e nei punteggi sulla fatica (FACIT-Fatigue) sono stati osservati nei pazienti trattati con rituximab rispetto a pazienti trattati con metotressato da solo. La percentuale di pazienti trattati con rituximab che hanno mostrato una differenza minima clinicamente importante (MCID) nel HAQ-DI (definita come una riduzione del punteggio totale individuale > 0,22) era anche maggiore di quella riscontrata nei pazienti che hanno ricevuto il solo metotressato (tabella 12).

È stato dimostrato un significativo miglioramento nella salute in termini di qualità della vita con un significativo miglioramento sia nel punteggio della salute fisica (PHS, physical health score) sia nel punteggio della salute mentale (MHS, mental health score) dell’SF-36. Inoltre, una percentuale significativamente più alta di pazienti ha raggiunto MCID per questi punteggi (tabella 12).

Tabella 12 Funzione fisica e qualità di vita alla settimana 24 nello Studio 1.

OutcomePlacebo+MT XRituximab + MTX (2 x 1.000 mg)
n = 201n = 298
Variazione media del HAQ-DI0,1-0,4***
% HAQ-DI MCID20%51%
Variazione media del FACIT-T-0,5-9,1***
n = 197n = 294
Variazione media del SF-36 PHS0,95,8***
% SF-36 PHS MCID13%48%***
Variazione media del SF-36 MHS1,34,7**
% SF-36 MHS MCID20%38%*

Outcome a 24 settimane

Differenza significativa dal placebo al time point primario: *p< 0,05, **p< 0,001, ***p≤ 0,0001. MCID HAQDI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.

Efficacia nei pazienti sieropositivi agli autoanticorpi (RF e o anti-CCP)

I pazienti sieropositivi al Fattore Reumatoide (RF) e/o al Peptide Ciclico Citrullinato (anti-CCP) che sono stati trattati con rituximab in associazione a metotressato hanno mostrato una migliore risposta rispetto ai pazienti negativi ad entrambi.

Gli outcome di efficacia nei pazienti trattati con rituximab sono stati analizzati sulla base dello stato degli autoanticorpi prima dell’inizio del trattamento. Alla settimana 24, i pazienti che erano sieropositivi all’RF e/o agli anti-CCP al basale hanno avuto una probabilità significativamente maggiore di raggiungere le risposte ACR20 e 50 rispetto ai pazienti sieronegativi (p = 0,0312 e p = 0,0096) (tabella 13). Questi risultati sono stati replicati alla settimana 48, dove la sieropositività autoanticorpale ha anche significativamente incrementato la probabilità di raggiungere l’ACR70. Alla settimana 48 i pazienti sieropositivi avevano una probabilità 2-3 volte maggiore di raggiungere una risposta ACR rispetto ai pazienti sieronegativi. I pazienti sieropositivi presentavano anche una riduzione significativamente maggiore del DAS28-VES rispetto ai pazienti sieronegativi (Figura 1).

Tabella 13 Riepilogo dei dati sull’efficacia sulla base dello stato autoanticorpale al basale

Settimana 24 Settimana 48
Sieropositivi (n = 514) Sieronegativi (n = 106) Sieropositivi (n = 506) Sieronegativi (n = 101)
ACR20 (%)62,3*50,971,1*51,5
ACR50 (%)32,7*19,844,9**22,8
ACR70 (%)12,15,720,9*6,9
Risposta EULAR (%)74,8*62,984,3*72,3
Variazione media del DAS28-VES-1,97**-1,50-2,48***-1,72

Livelli significativi sono stati definiti come *p< 0,05, **p< 0,001, ***p< 0,0001.

Efficacia a lungo termine con cicli multipli di terapia

Il trattamento con rituximab in associazione a metotressato per cicli multipli ha determinato miglioramenti sostenuti nei segni clinici e nei sintomi dell’artrite reumatoide, come indicato dalle risposte ACR, DAS28-VES e EULAR che sono risultate evidenti in tutte le popolazioni studiate. Si sono osservati miglioramenti sostenuti nella funzione fisica come indicato dal punteggio HAQ-DI e dalla percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCID per HAQ-DI.

Risultati dal laboratorio clinico

Negli studi clinici, un totale di 392 su 3.095 (12,7%) pazienti con artrite reumatoide sono risultati positivi agli HACA in seguito a trattamento con rituximab. Nella maggior parte dei pazienti, la comparsa di HACA non è risultata associata a deterioramento clinico o ad un incrementato rischio di reazioni a infusioni successive. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rituximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con artrite autoimmune. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Esperienza clinica nella granulomatosi con poliangite (di Wegener) e nella poliangite microscopica

Un totale di 197 pazienti di età pari o superiore a 15 anni con granulomatosi con poliangite (75%) e poliangite microscopica (24%) attiva e di grado severo sono stati arruolati e trattati nello studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con confronto attivo.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o ciclofosfamide per via orale giornaliera (2 mg/kg/die) per 3-6 mesi o rituximab (375 mg/m²) una volta alla settimana per 4 settimane. Tutti i pazienti nel braccio ciclofosfamide hanno ricevuto terapia di mantenimento con azatioprina durante il follow-up. I pazienti di entrambi i bracci hanno ricevuto 1.000 mg di metilprednisolone in bolo per via endovenosa (o un altro glucocorticoide a dose equivalente) al giorno da 1 a 3 giorni, seguiti da prednisone per via orale (1 mg/kg/die, senza superare gli 80 mg/die). La riduzione a scalare del prednisone è stata completata entro 6 mesi dall’inizio del trattamento in studio.

La misura di outcome primaria era il raggiungimento della remissione completa a 6 mesi definita come punteggio di Birmingham Vasculitis Activity per granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) di 0, e assenza di terapia con glucocorticoidi. Il margine di non inferiorità predefinito per la differenza tra i trattamenti era del 20%. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di rituximab rispetto a ciclofosfamide per la remissione completa (CR, complete remission) a 6 mesi (tabella 14).

L’efficacia è stata osservata sia per i pazienti di nuova diagnosi sia per i pazienti con malattia recidivante (tabella 15).

Tabella 14 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi (Intent-to-Treat Population*)

Rituximab (n = 99) Ciclofosfamide (n = 98) Differenza tra i trattamenti(rituximab Ciclofosfamide)
Tasso63,6%53,1%10,6%
95,1%bIC (-3,2%,24,3%) a
IC = intervallo di confidenza.
* Imputazione del caso peggiore (worst case imputation).
a La non inferiorità era dimostrata nel momento in cui il limite inferiore (3,2%) era maggiore del margine di non inferiorità predefinito (-20%).
b Il livello di confidenza al 95,1% riflette un ulteriore alfa 0,001 per considerare un’analisi ad interim di efficacia.

Tabella 15 Remissione completa a 6 mesi in base allo stato di malattia

Rituximab Ciclofosfamide Differenza (IC al 95%)
Tutti i pazientin = 99n = 98
Nuova diagnosin = 48n = 48
Recidivantin = 51n = 50
Remissione completa
Tutti i pazienti63,9%53,1%10,6% (-3,2, 24,3)
Nuova diagnosi60,4%64,6%-4,2% (-23,6, 15,3)
Recidivanti66,7%42,0%24,7% (5,8, 43,6)

L’imputazione del caso peggiore (worst case imputation) è applicata ai pazienti con dati mancanti.

Remissione completa a 12 e 18 mesi

Nel gruppo rituximab, il 48% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina per il mantenimento della remissione completa), il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 33 % dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Dal mese 12 al mese 18, nel gruppo rituximab, sono state osservate 8 recidive rispetto a 4 nel gruppo ciclofosfamide.

Ritrattamento con rituximab

In base al giudizio dello sperimentatore, 15 pazienti hanno ricevuto un secondo ciclo di terapia con rituximab per il trattamento della recidiva dell’attività di malattia che si è verificata tra i 6 e i 18 mesi dopo il primo ciclo di rituximab. I dati limitati provenienti da questo studio precludono qualsiasi conclusione relativa all’efficacia di cicli successivi di rituximab in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica.

Una terapia immunosoppressiva continuativa può essere particolarmente appropriata nei pazienti a rischio di recidive (ad esempio con una storia di recidive precedenti e granulomatosi con poliangite, o pazienti con la ricostituzione dei linfociti B in aggiunta a PR3-ANCA durante il monitoraggio). Quando la remissione con rituximab è stata raggiunta, il proseguimento della terapia immunosoppressiva può essere considerato per prevenire le recidive. L’efficacia e la sicurezza di rituximab nella terapia di mantenimento non è stata stabilita.

Esami di laboratorio

Un totale di 23/99 (23%) di pazienti trattati con rituximab nello studio sono risultati positivi a HACA entro 18 mesi. Nessuno dei 99 pazienti trattati con rituximab era positivo ad HACA allo screening. La rilevanza clinica della formazione di HACA nei pazienti trattati con rituximab non è chiara.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Linfoma non-Hodgkin

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto un’infusione singola o infusioni multiple di rituximab come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di rituximab utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m2), le tipiche stime di popolazione della clearance non specifica (CL1

), della clearance specifica (CL2

) con il probabile contributo delle cellule B o della massa tumorale, e del volume di distribuzione del compartimento centrale (V1

) sono state 0,14 l/die, 0,59 l/die e 2,7 l, rispettivamente. L’emivita di eliminazione terminale mediana stimata di rituximab è stata di 22 giorni (range: 6,1-52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive al basale e la dimensione delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito a parte della variabilità nella CL2

di rituximab nei dati di 161 pazienti che hanno assunto 375 mg/m2 come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali. I pazienti con conta di cellule CD19-positive più elevate o lesioni tumorali più ampie hanno avuto una CL2

più elevata. Comunque, è rimasta una

grande componente di variabilità inter-individuale per la CL2 dopo la correzione per conta di cellule CD19-positive e dimensione delle lesioni tumorali. Il V1 è variato sulla base dell’area di superficie corporea (

Body Surface Area

, BSA) e della terapia CHOP. Questa variabilità nel V1 (27, 1 % e

19,0 %) a cui ha contribuito il range della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e la terapia CHOP concomitante, rispettivamente, è stata relativamente piccola. Età, sesso e performance status WHO non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di rituximab. Questa analisi suggerisce che non è atteso che l’aggiustamento della dose di rituximab con qualunque delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilità farmacocinetica.

Rituximab, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m2 a intervalli settimanali per 4 dosi a 203 pazienti con LNH naïve a rituximab, ha determinato una Cmax

media dopo la quarta infusione di 486 µg/ml (range: 77,5-996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevabile nel siero dei pazienti da 3 a 6 mesi dopo il completamento dell’ultimo trattamento.

Dopo la somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m2 come infusione endovenosa a intervalli settimanali per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax

media è aumentata a ogni successiva infusione, variando da una media di 243 µg/ml (range: 16-582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo: 171-1177 µg/ml) dopo l’ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di rituximab quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m2 in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è stato simile a quello visto con rituximab da solo.

Leucemia linfatica cronica

Rituximab è stato somministrato attraverso infusione endovenosa alla dose del primo ciclo di

375 mg/m2 aumentata a 500 mg/m2 ogni ciclo successivo, per 5 dosi, in associazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC. La Cmax

media (N = 15) è stata 408 μg/ml (range 97-764 μg/ml) dopo la quinta infusione di 500 mg/m2 e l’emivita terminale media è stata di 32 giorni (range

14-62 giorni). Artrite reumatoide

In seguito a due infusioni endovenose di rituximab alla dose di 1.000 mg, a distanza di due settimane, l’emivita terminale media era di 20,8 giorni (range da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media era di 0,23 l/giorno (range da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di 4,6 l (range da 1,7 a 7,51 l). Le analisi farmacocinetiche di popolazione degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l’emivita sistemiche, di 0,26 l/die e 20,4 giorni, rispettivamente. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA e il sesso erano le covarianti più significative per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica. Dopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione maggiore e una clearance più veloce dei soggetti di sesso femminile. Le differenze farmacocinetiche correlate al sesso non sono considerate clinicamente rilevanti e non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

La farmacocinetica di rituximab è stata valutata dopo due dosi endovenose da 500 mg e 1.000 mg ai giorni 1 e 15 in quattro studi. In tutti questi studi, la farmacocinetica di rituximab è risultata dose- proporzionale per il range limitato di dosaggio studiato. La Cmax media di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compresa tra 157 e 171 μg/ml per il dosaggio 2 × 500 mg e tra 298 e 341 μg/ml per il dosaggio 2 × 1.000 mg. Dopo la seconda infusione, la Cmax

media era compresa tra

183 e 198 μg/ml per il dosaggio 2 × 500 mg e tra 355 e 404 μg/ml per il dosaggio 2 × 1.000 mg. L’emivita di eliminazione terminale media era compresa tra 15 e 16 giorni per il dosaggio 2 × 500 mg e tra 17 e 21 giorni per il dosaggio 2 × 1.000 mg. La Cmax

media era tra il 16 e il 19 % più alta dopo la seconda infusione rispetto alla prima infusione per entrambi i dosaggi.

La farmacocinetica di rituximab è stata valutata a seguito di due dosi endovenose da 500 mg e

1.000 mg dopo il ritrattamento nel secondo ciclo. La Cmax media di rituximab nel siero dopo la prima

infusione era compresa tra 170 e 175 μg/ml per il dosaggio 2 × 500 mg e tra 317 e 370 μg/ml per il dosaggio 2 × 1.000 mg. Dopo la seconda infusione, la Cmax media era di 207 μg/ml per il dosaggio

2 × 500 mg e tra 377 e 386 μg/ml per il dosaggio 2 × 1.000 mg. L’emivita di eliminazione terminale media dopo la seconda infusione, dopo il secondo ciclo, era di 19 giorni per il dosaggio 2 × 500 mg e tra 21 e 22 giorni per il dosaggio 2 × 1.000 mg. I parametri farmacocinetici per rituximab erano paragonabili nel corso dei due cicli di trattamento.

I parametri farmacocinetici nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti TNF, dopo lo stesso schema posologico (2 × 1.000 mg per via endovenosa, a distanza di 2 settimane), erano simili con una concentrazione sierica massima media di 369 µg/ml e un’emivita terminale media di

19,2 giorni.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di 97 pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab una volta alla settimana per quattro settimane, l’emivita di eliminazione terminale mediana stimata era di 23 giorni (range 9-49 giorni). La clearance e il volume di distribuzione medi di rituximab erano di 0,313 l/die (range 0,116-0,726 l/die) e 4,50 l (range 2,25-7,39 l) rispettivamente. I parametri farmacocinetici di rituximab in questi pazienti appaiono simili a quelli che sono stati osservati nei pazienti con artrite reumatoide.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l’antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l’attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.

Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e non hanno dimostrato alcuna evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellule B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni all’immunizzazione.

Non sono stati effettuati i test standard per indagare la mutagenicità, in quanto tali esami non sono rilevanti per questa molecola. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab. Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab sulla fertilità. In generale negli studi di tossicità condotti sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti deleteri a carico degli organi riproduttivi maschili o femminili.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio citrato Polisorbato 80 Sodio cloruro Sodio idrossido Acido cloridrico

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Non sono state osservate incompatibilità tra Rixathon e le sacche di polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per infusione.

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino mai aperto 3 anni

Dopo diluizione della soluzione

Dopo diluizione in condizioni di asepsi in soluzione di sodio cloruro:

La stabilità chimica e fisica di Rixathon diluito in soluzione di sodio cloruro allo 0,9% è stata dimostrata per 30 giorni a 2 °C – 8 °C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente (≤25 °C).

Dopo diluizione in condizioni di asepsi in soluzione di glucosio:

La stabilità chimica e fisica di Rixathon diluito in soluzione di glucosio al 5% è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C – 8 °C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente (≤25 °C).

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata per l’infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino da 10 ml: flaconcini in vetro trasparente di Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 100 mg di rituximab in 10 ml. Confezioni da 2 o 3 flaconcini.

Flaconcino da 50 ml: flaconcini in vetro trasparente di Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 500 mg di rituximab in 50 ml. Confezioni da 1 o 2 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Rixathon viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso. Preparazione in asepsi

Quando si prepara l’infusione, si deve assicurare una manipolazione in asepsi. La preparazione deve

essere:

eseguita in condizioni di asepsi da personale addestrato ai sensi delle norme di buona pratica specialmente per quanto riguarda la preparazione in condizioni di asepsi dei prodotti parenterali,

preparata in una cappa a flusso laminare o in una cabina di sicurezza biologica usando precauzioni standard per la manipolazione sicura degli agenti endovenosi.

Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di Rixathon e diluire ad una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione iniettabile sterile e apirogena di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), oppure di D-glucosio 5 % in acqua. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché il medicinale non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità.

I medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Rixathon 100 mg concentrato per soluzione per infusione EU/1/17/1185/001

EU/1/17/1185/002

Rixathon 500 mg concentrato per soluzione per infusione EU/1/17/1185/003

EU/1/17/1185/004

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 16 giugno 2017

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/06/2018

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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