Prometax 2 Mg/Ml Soluzione Orale – : Scheda Tecnica

Prometax 2 Mg/Ml Soluzione Orale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Prometax 2 Mg/Ml Soluzione Orale: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Prometax 2 Mg/Ml Soluzione Orale: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Prometax 2 mg/ml soluzione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di soluzione contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 2 mg di rivastigmina base.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione orale.

Soluzione limpida di colore giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave.
Trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer o della demenza associata alla malattia di Parkinson.
La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida.
La terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile un �€œcaregiver�€� (colui che assiste abitualmente il paziente) che controlli regolarmente l´assunzione del medicinale da parte del paziente.

La rivastigmina soluzione orale va somministrata due volte al giomo, a colazione e a cena.
La quantità stabilita di soluzione deve essere prelevata dal contenitore utilizzando la siringa dosatrice per somministrazione orale fornita.
La rivastigmina soluzione orale può essere assunta direttamente dalla siringa.
La soluzione orale e le capsule di rivastigmina possono essere scambiate agli stessi dosaggi.

Dose iniziale 1,5 mg due volte al giomo.

Titolazione del dosaggio La dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giomo.
Se questa dose risulta ben tollerata per almeno due settimane di trattamento, potrà essere aumentata a 3 mg due volte al giomo.
Successivi aumenti a 4,5 e poi a 6 mg due volte al giomo dovranno sempre basarsi sulla buona tollerabilità, per almeno due settimane, della dose in corso di somministrazione.

Se durante il trattamento compaiono reazioni avverse (es.
nausea, vomito, dolore addominale, perdita dell´appetito), perdita di peso o peggioramento dei sintomi extrapiramidali (es.
tremore) nei pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson, queste potrebbero rispondere alla sospensione di una o più dosi del medicinale.
In caso di persistenza delle reazioni avverse la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedente ben tollerata, oppure può essere interrotto il trattamento.
Dose di mantenimento La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giomo; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato.
La dose massima raccomandata è di 6 mg due volte al giomo.

Il trattamento di mantenimento puo´ essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico.
Pertanto il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, in particolare per i pazienti trattati con dosi inferiori a 3 mg due volte al giomo.
Se dopo 3 mesi di terapia con la dose di mantenimento il peggioramento dei sintomi della demenza non viene influenzato positivamente, il trattamento deve essere interrotto.
Anche nel caso in cui non sia piu´ riscontrabile un effetto terapeutico, si deve prendere in considerazione l´interruzione del trattamento.
La risposta individuale alla rivastigmina non è prevedibile.
Comunque maggiore effetto terapeutico è stato riscontrato nei pazienti con demenza di grado moderato con malattia di Parkinson.
Alla stessa maniera un più ampio effetto è stato osservato nei pazienti con malattia di Parkinson con allucinazioni visive (vedere paragrafo 5.1).

Non è stato studiato l´effetto terapeutico in studi clinici controllati verso placebo della durata di oltre 6 mesi.

Reintroduzione della terapia Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giomo.
La titolazione del dosaggio deve poi essere eseguita come descritto sopra.

Insufficienza renale e epatica A causa dell´aumentata esposizione al medicinale, in caso di insufficienza renale moderata o compromissione epatica lieve o moderata, la posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilita´ individuale (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).

Uso nei bambini L´uso di rivastigmina non è raccomandato nei bambini.

04.3 Controindicazioni

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L´assunzione di questo medicinale è controindicata nei pazienti con:

–   Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione.

–   grave compromissione della funzionalità epatica, poichè il medicinale non è stato studiato in questa popolazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta con le dosi più alte.
Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giomo per ridurre il rischio di reazioni avverse (es.
vomito).

Titolazione del dosaggio:
subito dopo l´aumento della dose sono state osservate reazioni avverse (es.
ipertensione e allucinazioni in pazienti con demenza di Alzheimer e peggioramento dei sintomi extrapiramidali, in particolare tremore, in pazienti con demenza associata a malattia di Parkinson).
Queste possono essere sensibili ad una riduzione della dose.
In altri casi, la somministrazione di Prometax è stata interrotta (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito, si possono verificare in modo particolare all´inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici.
Queste reazioni avverse si verificano piu´ frequentemente nelle donne.
I pazienti con malattia di Alzheimer tendono a perdere peso.
L´uso degli inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti.
Durante la terapia il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.

Qualora si verificassero, in associazione al trattamento con rivastigmina, episodi di vomito di grado severo, si deve procedere con opportuni aggiustamenti della dose come raccomandato al paragrafo 4.2.
Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedere paragrafo 4.8).
Tali episodi si sono verificati in particolare dopo incrementi del dosaggio di rivastigmina o dopo la somministrazione di alte dosi.

Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).

La rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni acide gastriche.
E’ consigliabile particolare prudenza nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o in pazienti predisposti.

Gli inibitori delle colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con anamnesi positiva di asma o broncopneumopatia ostruttiva.

I colinomimetici possono causare o aggravare ostruzioni urinarie e crisi convulsive.
Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a questo tipo di disturbi.

Uno degli eccipienti di Prometax soluzione orale è il sodio benzoato.
L´acido benzoico è debolmente irritantante per la pelle, gli occhi e le mucose.

L´impiego di rivastigmina in pazienti con grave demenza di Alzheimer o demenza associata alla malattia di Parkinson, in altri tipi di demenza, o in altri tipi di disturbi della memoria (es.
declino cognitivo correlato all´età) non è stato oggetto di studio, e pertanto si sconsiglia l´uso in queste popolazioni di pazienti.

Come altri colinomimetici, la rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali.
Un peggioramento (comprendente bradicinesia, discinesia, andatura anormale) ed un´aumentata incidenza o gravità del tremore sono stati osservati in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.8).
Tali eventi possono, in alcuni casi, portare alla sospensione di rivastigmina (es.
interruzione causata dal tremore nell´1,7% dei pazienti con rivastigmina verso 0% in placebo).
Si raccomanda il monitoraggio clinico per queste reazioni avverse.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l´anestesia.
Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici.
Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Per i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche; essa può interferire con l´attività di medicinali anticolinergici.

In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina.
L´aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione di rivastigmina.
Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.

Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri medicinali, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalle butirrilcolinesterasi.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Per rivastigmina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale in ratti e conigli, ad eccezione delle dosi alle quali si è manifestata tossicità nella madre.
In studi peri-postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione.
Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte.
Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere l´abilità di usare macchinari.
Inoltre la rivastigmina può indurre vertigini e sonnolenza, soprattutto all´inizio del trattamento o in concomitanza con l´aumento della dose.
Di conseguenza, rivastigmina ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse
segnalate più frequentemente sono di natura gastrointestinale e comprendono
nausea (38%) e vomito (23%), soprattutto durante la fase di titolazione.
Negli
studi clinici le donne sono risultate più sensibili degli uomini alle reazioni
gastrointestinali e alla perdita di peso. Le seguenti reazioni
avverse, elencate in Tabella 1, si riferiscono a pazienti con demenza di
Alzheimer trattati con Prometax. Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente
utilizzando i seguenti parametri convenzionali: Molto comune (³1/10), comune
(³1/100; <1/10), non comune (³1/1-000;<1/100), raro (³1/10-000; <1/1-000), molto raro (<1/10-000) e non nota (la
frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).Tabella 1

Infezioni ed infestazioniMolto raro Infezioni urinarie
Disturbi psichiatriciComuneComuneNon comune Non comune Molto raro Agitazione Confusione Insonnia Depressione Allucinazioni
Patologie del sistema nervosoMolto comune Comune Comune ComuneNon comuneRaroMolto raro Capogiri Cefalea Sonnolenza Tremori SincopeCrisi convulsiveSintomi extrapiramidali (incluso un peggioramento della malattia di
Parkinson.
Patologie cardiacheRaroMolto raro Angina pectorisAritmia cardiaca (es.
bradicardia, blocco atrio-ventricolare, fibrillazione
atriale e tachicardia)
Patologie vascolariMolto raro Ipertensione
Patologie gastrointestinaliMolto comune Molto comune Molto comune ComuneRaroMolto raro Molto raro Non nota Nausea Vomito DiarreaDolore addominale e dispepsia Ulcera gastrica e duodenale Emorragia
gastrointestinale PancreatiteAlcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura
esofagea (vedi paragrafo 4-4)
Disturbi del metabolismo e dellanutrizioneMolto comune Anoressia
Patologie epatobiliariNon comune Alterazione dei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Comune Raro Aumento della sudorazioneRash cutanei
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazioneComuneComuneNon comune Fatica ed asteniaMalessereCadute accidentali
Esami diagnosticiComune Perdita di peso

La Tabella 2 mostra le reazioni avverse segnalate in pazienti con demenza
associata alla malattia diParkinson trattati con Prometax. Tabella 2

Disturbi psichiatriciComune Comune Comune Insonnia Ansia Irrequietezza
Patologie del sistema nervosoMolto comune Comune Comune Comune Comune Comune ComuneNon comune Tremori Capogiri Sonnolenza CefaleaPeggioramento della malattia di ParkinsonBradicinesia Discinesia Distonia
Patologie cardiacheComuneNon comuneNon comune BradicardiaFibrillazione atrialeBlocco atrioventricolare
Patologie gastrointestinaliMolto comune Molto comune Comune Comune Comune Nausea Vomito DiarreaDolore addominale e dispepsiaIpersecrezione salivare
Patologie della cute e del tessutosottocutaneoComune Aumento della sudorazione
Patologie del tessutomuscoloscheletrico e del tessuto connettivoComuneRigidità muscolare
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Comune Comune AnoressiaDisidratazione
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazioneComuneComune Fatica ed asteniaAndatura anomala

Nella Tabella 3 sono elencati
il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico
studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza
associata alla malattia di Parkinson trattati con Prometax, in cui si sono
verificati eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiare un
peggioramento dei sintomi parkinsoniani. Tabella 3

Eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiareun peggioramento dei sintomi parkinsoniani in pazienti con demenza associata
alla malattia di Parkinson
PrometaxN (%)PlaceboN (%)
Totale pazienti studiatiTotale pazienti con eventi avversi pre-definiti362 (100)99 (27,3)179 (100)28 (15,6)
TremoreCaduteMalattia di Parkinson (peggioramento)Ipersecrezione salivareDiscinesiaParkinsonismoIpocinesiaDisturbi del movimentoBradicinesiaDistoniaAndatura anormaleRigidità muscolareDisturbi dell´equilibrioRigidità muscolo-scheletricaIrrigidimentoDisfunzioni motorie37 (10,2)21 (5,8)12 (3,3)5 (1,4)5 (1,4)8 (2,2)1 (0,3)1 (0,3)9 (2,5)3 (0,8)5 (1,4)1 (0,3)3 (0,8)3 (0,8)1 (0,3)1 (0,3)7 (3,9)11 (6,1)2 (1,1)01 (0,6)1 (0,6)003 (1,7)1 (0,6)002 (1,1)000

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina.
Nei casi di sovradosaggio sintomatico si sono osservati:
nausea, vomito, diarrea, ipertensione o allucinazioni.
A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori delle colinesterasi sul battito cardiaco, si possono verificare episodi di bradicardia e/o sincope.
Si è verificato un caso di ingestione di 46 mg; dopo un trattamento conservativo il paziente si è completamente ripreso in 24 ore.

Trattamento Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 1 ora e la durata dell´inibizione dell´acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di non somministrare altre dosi di rivastigmina nelle successive 24 ore.
Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l´uso di antiemetici.
In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico.

Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina.
Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg per via intravenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica.
�ˆ sconsigliato l´uso di scopolamina come antidoto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria
farmacoterapeutica: anticolinesterasici, codice ATC: N06DA03. La rivastigmina è un
inibitore dell´acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita
la neurotrasmissione colinergica rallentando l´inattivazione della acetilcolina
rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri.
La rivastigmina può
quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione
colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer e alla malattia
di Parkinson. La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a
legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi.
Nei giovani volontrari
sani, una dose orale di 3 mg riducel´attività dell´acetilcolinesterasi (AChE) a livello del liquido cerebrospinale
di circa il 40% nella primaora e mezza dalla somministrazione.
L´attività dell´enzima ritorna ai livelli
basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell´effetto inibitorio massimo.
Nei
pazienti con malattia di tipo Alzheimer,l´inibizione dell´AChE a livello del liquido cerebrospinale ad opera della
rivastigmina è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrata due
volte al giomo, che è stata la massima dosetestata.
In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina
l´inibizione dell´attività della butirrilcolinesterasi a livello del liquido
cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l´AChE. Studi clinici nella demenza di AlzheimerLa valutazione dell´efficacia di rivastigmina è stata effettuata mediante l´uso
di tre strumenti di valutazione indipendenti e dominio specifici, verificati ad
intervalli regolari durante periodi ditrattamento della durata di 6 mesi.
Questi strumenti sono la ADAS-Cog (una
valutazione della capacità cognitiva), la CIBIC-Plus (una valutazione globale
del paziente da parte del medico considerandoquanto riportato anche dal �€œcaregiver�€�), e la PDS (una valutazione effettuata
dal �€œcaregiver�€� delle normali attività quotidiane quali l´igiene personale, la
capacità di alimentarsi, di vestirsi, di effettuare faccende domestiche, di fare
acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell´ambiente circostante
come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro,
ecc.). I pazienti studiati avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination)
compreso tra 10 e24- I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa, emersi
dall´analisi combinata di duedegli studi, a dose flessibile, su tre studi pivotal multicentrici della durata
di 26 settimane, condotti in pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di
grado lieve o moderatamente grave sono indicati nella Tabella 4, riportata piu´
oltre.
In questi studi era stato definito a priori quale miglioramento rilevantedal punto di vista clinico un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, un
miglioramento della CIBIC-Plus o un miglioramento di almeno il 10% della PDS. Viene inoltre fornita,
nella stessa tabella, una definizione a posteriori della risposta.
La
definizione secondaria della risposta richiedeva un miglioramento di 4 punti o
piu´ della ADAS-Cog, con nessun peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS.
La
dose media nei responders del gruppo 6–12 mg, corrispondente a questa
definizione, era di 9,3 mg.
�ˆ importante notare che le scale utilizzate in
questa indicazione variano, e il confronto diretto dei risultati per agenti
terapeutici differenti non è valido.

Pazienti con risposta clinicamente significativa (%)
Intent to TreatUltima osservazioneeffettuata
Misurazione della rispostaRivastigmina6–12 mgN=”4″73Placebo N=”4″72Rivastigmina6–12 mgN=”3″79Placebo N=”4″44
ADAS-Cog: miglioramento dialmeno 4 punti21***1225***12
CIBIC-Plus:miglioramento29***1832***19
PDS: miglioramento di almeno il10%26***1730***18
Miglioramento di almeno 4 puntidella ADAS-Cog senza peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS10*612**6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 Studi clinici nella demenza associata alla malattia di ParkinsonL´efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di
Parkinson è stata dimostrata nella fase in doppio cieco di uno studio
multicentrico, controllato verso placebo, della durata di24 settimane, e nella sua estensione in aperto della durata di 24 settimane.
I
pazienti arruolati in questo studio avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental
State Examination) compreso tra 10 e 24- La valutazione dell´efficacia è stata
effettuata mediante l´uso di due scale indipendenti, valutate adintervalli regolari durante il periodo di trattamento della durata di 6 mesi,
come riportato nella sottostante Tabella 5: la ADAS-Cog (una scala di
valutazione della capacità cognitiva), e lavalutazione generale ADCS-CGIC (una scala di valutazione globale del paziente da
parte del medico). 1 In base all´ANCOVA con
il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell´ADAS- Cog
come covariata.
Un cambiamento positivo indica miglioramento.2 Valori medi presentati per comodità, analisi per categorie eseguita con test
di van ElterenITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried
Forward Sebbene l´effetto
del trattamento sia stato dimostrato nella totalità della popolazione studiata,
i dati suggeriscono che un effetto più ampio relativo al placebo è stato visto
nel sottogruppo di pazienti con demenza di grado moderato associata alla
malattia di Parkinson.
Allo stesso modo è stato osservato un effetto più
importante del trattamento in quei pazienti con allucinazioni visive (vedere
Tabella 6).1 In base all´ANCOVA con il
trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell´ADAS- Cog come
covariata.
Un cambiamento positivo indica miglioramento.ITT: Intent-To-Treat: RDO: Retrieved Drop Outs

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento La rivastigmina viene assorbita in modo rapido e completo.
Il picco delle concentrazioni nel plasma viene raggiunto entro 1 ora circa.
Come conseguenza dell´interazione tra la rivastigmina ed il suo enzima bersaglio, l´aumento della biodisponibilità è circa 1,5 volte superiore rispetto a quello atteso con l´aumento della dose.
Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta del 36%  13% circa.
L´assunzione di rivastigmina soluzione orale con il cibo ritarda l´assorbimento (tmax) di 74´, riduce i valori di Cmax del 43% ed aumenta l´AUC di circa il 9%.

Distribuzione Circa il 40% di rivastigmina si lega alle proteine plasmatiche.
Attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.

Metabolismo La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell´acetilcolinesterasi (<10%).
In base agli studi in vitro e sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina.
Dopo somministrazione intravenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione intravenosa di 2,7 mg.
Escrezione Non è stata rilevata la rivastigmina immodificata nell´urina; l´escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione.
Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l´eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore.
Meno dell´1% della dose somministrata viene escreto nelle feci.
Non si evidenzia alcun accumulo di rivastigmina o del metabolita decarbamilato in pazienti con malattia di tipo Alzheimer.

Soggetti anziani Sebbene la biodisponibilità della rivastigmina sia maggiore nei soggetti anziani rispetto a volontari sani giovani, gli studi condotti su pazienti Alzheimer di età compresa fra 50 e 92 anni non hanno segnalato nessuna modifica della biodisponibilità con l´età.

Soggetti con compromissione della funzionalità epatica I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono ripettivamente del 60% circa e più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

Soggetti con insufficienza renale I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte superiori nei soggetti con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani:
tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con insufficienza renale grave non sono modificati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti, topi, cani hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un´eccessiva azione farmacologica.
Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio.
A causa della sensibilità dei modelli animali usati non sono stati raggiunti margini di sicurezza relativi all´esposizione nell´uomo.

La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani alla dose di 104 volte la massima dose somministrata in clinica.
Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo.

Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi in topi, ratti alla dose massima tollerata, sebbene l´esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore rispetto all´esposizione nell´uomo.
Se rapportata alla superficie corporea, l´esposizione alla rivastigmina ed ai suoi metaboliti è risultata approssimativamente equivalente alla dose massima giornaliera consigliata nell´uomo di 12 mg; tuttavia, in confronto alla dose massima nell´uomo, nell´animale è stato raggiunto un valore multiplo di circa 6 volte.

Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte.
Studi per via orale in ratte e coniglie gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio benzoato Acido citrico Sodio citrato Chinolina gialla solubile in acqua (E104) Acqua depurata

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni Prometax soluzione orale va usato entro 1 mese dall’apertura del flacone.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Non refrigerare o congelare.
Conservare in posizione verticale.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Bottiglia di vetro ambrato di tipo III, con copertura di sicurezza a prova di bambino e tubicino di pescaggio collegato al tappo di chiusura del flacone inserito nel collo della bottiglia.
Bottiglia da 50 ml o 120 ml.
Nella confezione della soluzione orale è presente una siringa dosatrice per somministrazione orale contenuta in un tubo di plastica.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La quantità stabilita di soluzione deve essere prelevata dalla bottiglia utilizzando la siringa dosatrice per somministrazione orale fornita.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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/h2>

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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/h2>

EU/1/98/092/013 EU/1/98/092/018

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:
04.12.1998 Data dell´ultimo rinnovo:
04.12.2003

10.0 Data di revisione del testo

Indice

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