Prometax 9,5 Mg/24 Ore Cerotto Transdermico –

Prometax 9,5 Mg/24 Ore Cerotto Transdermico

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Prometax 9,5 Mg/24 Ore Cerotto Transdermico: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Prometax 9,5 Mg/24 Ore Cerotto Transdermico: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Prometax 9,5 mg/24 ore cerotto transdermico

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni cerotto transdermico rilascia 9,5 mg di rivastigmina in 24 ore.
Ogni cerotto transdermico da 10 cm2 contiene 18 mg di rivastigmina.

Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Cerotto transdermico.

Ogni cerotto transdermico è sottile, del tipo a matrice, costituito da tre strati.
Il lato esterno del film di copertura è beige e marcato con �€œPrometax�€�, �€œ9.5 mg/24 h�€� e �€œBHDI�€�.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella
diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer.
La diagnosi deve essere
effettuata in accordo con le attuali linee guida.
Comeper ogni trattamento iniziato in pazienti con demenza, la terapia con
rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile un �€œcaregiver�€� (colui
che assiste abitualmente il paziente) che somministri e controlli regolarmente
il trattamento. Posologia

Cerotti transdermiciQuantità dirivastigminaCessione di rivastigminain vivo in 24 ore
Prometax 4,6 mg/24 ore9 mg4,6 mg
Prometax 9,5 mg/24 ore18 mg9,5 mg

Dose inizialeSi
inizia il trattamento con 4,6 mg/24 ore.Dopo un minimo di quattro
settimane di trattamento e se, a giudizio del medico curante, la dose risulta
ben tollerata, questa deve essere aumentata a 9,5 mg/24 ore, che è la dose
efficace raccomandata. Dose di mantenimento9,5 mg/24 ore è la dose giornaliera di mantenimento, che può essere continuata
fino a quando al paziente ne deriva un beneficio terapeutico.
Se si osservano
reazioni avverse gastrointestinali, iltrattamento deve essere temporaneamente interrotto fino a quando queste reazioni
avverse si risolvono.Il trattamento con i cerotti
transdermici può essere ripreso alla stessa dose se non è stato sospeso per
parecchi giorni.
In caso contrario, il trattamento deve essere iniziato di nuovo
con 4,6 mg/24 ore.Passaggio dalle capsule o
dalla soluzione orale ai cerotti transdermici:Sulla base dei dati di esposizione comparativa tra rivastigmina orale e
transdermica (vedereparagrafo
5-2), i pazienti trattati con Prometax capsule o soluzione orale possono passare
a Prometax cerotti transdermci nel seguente modo:· Un paziente che
riceve una dose di 3 mg/die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti
transdermici da 4,6 mg/24 ore.· Un paziente che
riceve una dose di 6 mg/die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti
transdermici da 4,6 mg/24 ore.· Un paziente che
riceve una dose stabile e ben tollerata di 9 mg/die di rivastigmina per via
orale può passare ai cerotti transdermici da 9,5 mg/24 ore.
Se la dose orale di
9 mg/die non è stabile e ben tollerata, si raccomanda di passare ai cerotti
transdermici da 4,6 mg/24 ore.· Un paziente che
riceve una dose di 12 mg/die di rivastigmina per via orale può passare ai
cerotti transdermici da 9,5 mg/24 ore. Dopo il passaggio ai cerotti transdermici da 4,6 mg/24 ore, se questi risultano
ben tollerati dopo un minimo di quattro settimane di trattamento, la dose di 4,6
mg/24 ore può essere aumentata a9,5 mg/24 ore, che è la dose effettiva raccomandata. Si raccomanda di
applicare il primo cerotto transdermico il giomo successivo alla
somministrazione dell´ultima dose per via orale. Modo di somministrazioneI cerotti transdermici devono essere applicati una volta al giomo su una parte
pulita, asciutta, priva di peli, intatta e sana della cute della schiena (parte
superiore o inferiore), della parte superiore delbraccio o del torace, in una posizione in cui non sfreghi contro abiti stretti.
Non si raccomanda l´applicazione del cerotto transdermico alla coscia o
all´addome a causa della ridotta biodisponibilità della rivastigmina osservata
quando il cerotto transdermico è applicato a queste aree del corpo. Il cerotto transdermico non deve essere applicato su cute arrossata, irritata o
con ferite.
Perminimizzare i
rischi potenziali di irritazione cutanea, per 14 giorni deve essere evitata la
riapplicazione nello stesso punto. Premere con decisione il
cerotto transdermico fino a quando i margini aderiscono bene.
Il cerotto può
essere usato nella vita quotidiana, compreso durante il bagno e quando fa caldo. Il cerotto transdermico
deve essere sostituito con uno nuovo ogni 24 ore.
Si deve applicare un solo
cerotto transdermico alla volta.
I pazienti ed i �€œcaregivers�€� devono essere
istruiti in proposito. Insufficienza renale: non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti
con insufficienza renale(vedere
paragrafo 5-2). Bambini e adolescenti
(sotto i 18 anni di età): l´uso di rivastigmina non è raccomandato nei bambini e
negli adolescenti.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta con le dosi più alte, in particolare quando il dosaggio viene variato.
Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia con 4,6 mg/24 ore.

Disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito sono dose-dipendenti e si possono verificare all´inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con malattia di Alzheimer possono perdere peso con l´assunzione di inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa.
Durante la terapia con Prometax cerotti transdermici il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.

Si deve prestare attenzione alla prescrizione di Prometax cerotti transdermici:
 a pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8)  a pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o a pazienti predisposti a queste condizioni, in quanto la rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni gastriche (vedere paragrafo 4.8)  a pazienti predisposti a ostruzioni urinarie e crisi convulsive in quanto i colinomimetici possono causare o aggravare queste patologie  a pazienti con anamnesi di asma o broncopneumopatia ostruttiva.
La rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali.
Evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato Prometax cerotti transdermici (vedere paragrafo 5.3).

Popolazioni particolari:
 I pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg possono manifestare più reazioni avverse e possono essere più facilmente costretti ad interrompere il trattamento a causa di reazioni avverse.
 Insufficienza epatica:
I pazienti con insufficienza epatica clinicamente significativa possono manifestare più reazioni avverse (vedere paragrafo 5.2).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con Prometax cerotti transdermici.

Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l´anestesia.
Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici.
Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Per i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche; essa può interferire con l´attività di medicinali anticolinergici.

In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina somministrata per via orale e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina.
L´aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione per via orale di rivastigmina.
Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina per via orale non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.

La somministrazione contemporanea di rivastigmina e di medicinali comunemente prescritti, quali antiacidi, antiemetici, antidiabetici, antipertensivi ad azione centrale, betabloccanti, calcioantagonisti, agenti inotropi, antianginosi, antiinfiammatori non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine ed antistaminici, non è stata associata ad un´alterazione della cinetica della rivastigmina o ad un aumentato rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri medicinali, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalle butirrilcolinesterasi.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Non sono disponibili dati clinici relativi all´esposizione in gravidanza.
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale in ratti e conigli, ad eccezione delle dosi alle quali si è manifestata tossicità nella madre.
In studi peri/postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione.
Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte.
Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere la capacità di usare macchinari.
Inoltre la rivastigmina può indurre sincope o delirio.
Di conseguenza, rivastigmina ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Pertanto, nei pazienti con demenza trattati con rivastigmina, la capacità di continuare a guidare o utilizzare macchinari complessi deve essere regolarmente valutata dal medico curante.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

L´incidenza complessiva degli eventi avversi (EA) in pazienti trattati con Prometax 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici è stata inferiore a quella dei pazienti che avevano ricevuto da 3 a 12 mg/die di Prometax capsule (il 50,5% di pazienti trattati con Prometax 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici ha riportato EA, vs il 63,3% di quelli trattati con Prometax capsule ed il 46,0% di quelli trattati con placebo).
Le reazioni avverse gastrointestinali, compresi nausea e vomito, sono state le reazioni avverse più comuni nei pazienti che avevano ricevuto un trattamento attivo e si sono verificate in percentuali sostanzialmente inferiori nel gruppo Prometax 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici rispetto al gruppo Prometax capsule (7,2% vs 23,1% per la nausea e 6,2% vs 17,0% per il vomito; rispettivamente il 5,0% e 3,3% di pazienti trattati con placebo hanno riportato nausea e vomito).

La Tabella 1 mostra le reazioni avverse (eventi ragionevolmente correlati al medicinale) riportate in 291 pazienti con demenza di Alzheimer trattati con Prometax cerotti transdermici alla dose ottimale di 9,5 mg/24 ore (4,6 mg/24 ore titolata a 9,5 mg/24 ore) in uno specifico studio clinico di 24 settimane, in doppio cieco, controllato vs.
placebo e vs.
attivo).

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti parametri convenzionali:
Molto comune (1/10), comune (1/100; <1/10), non comune (1/1.000; <1/100), raro (1/10.000;
<1/1.000), molto raro (<1/10.000).
Tabella 1 Infezioni e infestazioni Comune:
Infezioni del tratto urinario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune:
Anoressia Disturbi psichiatrici Comune:
Ansietà, depressione, delirio Patologie del sistema nervoso Comune:
Cefalea, sincope Molto raro:
Sintomi extrapiramidali Patologie cardiache Non comune:
Bradicardia Patologie gastrointestinali Comune:
Nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale Non comune:
Ulcera gastrica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:
Rash Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:
Reazioni cutanee al sito di applicazione (es.
eritema al sito di applicazione, prurito al sito di applicazione, edema al sito di applicazione, dermatite al sito di applicazione, irritazione al sito di applicazione), condizioni asteniche (es.
affaticamento, astenia), piressia, calo ponderale Quando, nello studio sopra menzionato, sono state usate dosi superiori a 9,5 mg/24 ore, si sono osservati capogiri, insonnia, agitazione, calo dell´appetito, fibrillazione atriale ed insufficienza cardiaca più frequentemente che con 9,5 mg/24 ore o placebo, suggerendo una relazione dose-effetto.
Comunque, con Prometax 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici questi eventi non si sono verificati ad una frequenza superiore rispetto al placebo.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate solo con Prometax capsule e soluzione orale e non negli studi clinici con Prometax 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici:
capogiri (molto comune); agitazione, sonnolenza, malessere, tremore, confusione, aumento della sudorazione (comune); insonnia, cadute accidentali, innalzamento dei valori di funzionalità epatica (non comune); crisi convulsive, ulcere duodenali, angina pectoris (raro); aritmia cardica (es.
blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia), ipertensione, pancreatite, emorragia gastrointestinale, allucinazioni (molto raro); alcuni casi di vomito grave sono stati associati a rottura esofagea (frequenza non nota).

Irritazione cutanea Negli studi clinici ad ogni visita sono state misurate le reazioni cutanee usando una scala di valutazione di irritazione cutanea che valutava il grado di eritema, edema, desquamazione, screpolature, prurito e delle sensazioni di dolore/puntura/bruciore al sito di applicazione.
Il sintomo osservato più comunemente è stato l´eritema, che scompariva entro 24 ore nella grande maggioranza dei pazienti.
In uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane, i sintomi osservati più comunemente (scala di valutazione di irritazione cutanea) con Prometax 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici sono stati eritema molto lieve (21,8%), lieve (12,5%) o moderato (6,5%) o prurito molto lieve (11,9%), lieve (7,3%) o moderato (5,0%).
I sintomi gravi osservati più comunemente con Prometax 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici sono stati prurito (1,7%) ed eritema (1,1%).
La maggior parte delle reazioni cutanee erano limitate al sito di applicazione ed hanno portato alla sospensione della terapia solo nel 2,4% dei pazienti nel gruppo Prometax 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale con rivastigmina per via orale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina.
Nei casi di sovradosaggio sintomatico si sono osservati:
nausea, vomito e diarrea, ipertensione o allucinazioni.
A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori delle colinesterasi sul battito cardiaco, si possono verificare anche episodi di bradicardia e/o sincope.
Si è verificato un caso di ingestione di 46 mg di rivastigmina per via orale; dopo un trattamento conservativo il paziente si è completamente ripreso in 24 ore.
Attualmente non sono disponibili dati relativi ad un sovradosaggio con Prometax cerotti transdermici.

Trattamento Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 3,4 ore e la durata dell´inibizione dell´acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di togliere immediatamente tutti i cerotti transdermici di Prometax e di non applicarne altri nelle successive 24 ore.
Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l´uso di antiemetici.
In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico.

Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina.
Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg per via endovenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica.
�ˆ sconsigliato l´uso di scopolamina come antidoto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria
farmacoterapeutica: anticolinesterasici, codice ATC: N06DA03. La rivastigmina è un
inibitore dell´acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita
la neurotrasmissione colinergica rallentando l´inattivazione dell´acetilcolina
rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri.
La rivastigmina può
quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione
colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer. La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a
legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi.
Nei giovani volontari
sani, una dose orale di 3 mg riducel´attività dell´acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale di circa
il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione.
L´attività dell´enzima
ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell´effetto
inibitorio massimo.
Nei pazienti con malattia di Alzheimer, l´inibizione
dell´AChE nel liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina somministrata
per via orale èrisultata
dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrati due volte al giomo,
corrispondenti alla massima dose testata.
In 14 pazienti con malattia di
Alzheimer trattati con rivastigmina per via orale l´inibizione dell´attività
della butirrilcolinesterasi nel liquido cerebrospinale è risultata simile a
quella osservata per l´AChE. Studi clinici nella demenza di AlzheimerL´efficacia di Prometax cerotti transdermici nei pazienti con demenza di
Alzheimer è stata dimostratain uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane e nella sua fase di
estensione in aperto.
I pazienti coinvolti in questo studio avevano un punteggio
al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 20.
L´efficacia è
stata valutata mediante l´uso di strumenti di valutazioneindipendenti e dominio-specifici, utilizzati ad intervalli regolari durante il
periodo di trattamento di24 settimane.
Questi strumenti sono la ADAS-Cog (una valutazione della capacità
cognitiva), la valutazione generale ADCS-CGIC (una scala di valutazione globale
del paziente da parte del medico, comprensiva anche di quanto riferito dal
�€œcaregiver�€�), e la ADCS-ADL (una valutazione effettuata dal�€œcaregiver�€� delle normali attività quotidiane quali l´igiene personale, la
capacità di alimentarsi, di vestirsi, di eseguire faccende domestiche, di fare
acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell´ambiente circostante
come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro).
I
risultati delle 24 settimane per i tre strumenti di valutazione sono riassunti
nella Tabella 2- Tabella 2

ITT – popolazione LOCFPrometaxcerotti transdermici9,5 mg/24 oreN = 251Prometaxcapsule12 mg/dieN = 256PlaceboN = 282
ADAS-Cog Media Basale ± DSVariazione media alla 24masettimana ± DSP verso placebo (n=”2″48)27, 0 ± 10,3-0,6 ± 6,4 0,005*1 (n=”2″53)27,9 ± 9,4-0,6 ± 6,2 0,003*1 (n=”2″81)28,6 ± 9,91,0 ± 6,8
ADCS-CGIC Punteggio medio ± DSP verso placebo (n=”2″48)3,9 ± 1,200,010*2 (n=”2″53)3,9 ± 1,250,009*2 (n=”2″78)4,2 ± 1,26
ADCS-ADL Media Basale ± DSVariazione media alla 24masettimana ± DSP verso placebo (n=”2″47)50,1 ± 16,3-0,1 ± 9,1 0,013*1 (n=”2″54)49,3 ± 15,8-0,5 ± 9,5 0,039*1 (n=”2″81)49,2 ± 16,0-2,3 ± 9,4

* p≤0,05 verso placeboITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forwardl In base all´ANCOVA con il trattamento e il Paese come fattori e la
valutazione basale comecovariata.
Un cambiamento negativo dell´ADAS-Cog indica miglioramento.
Un
cambiamento positivo dell´ADCS-ADL indica miglioramento.2 In base al test CMH (test di van Elteren) suddiviso per Paese.
Un punteggio
ADCS-CGIC <4 indicamiglioramento. I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa ricavati dallo
studio della durata di24
settimane sono indicati nella Tabella 3- Un miglioramento clinicamente
significativo era stato definito a priori come un miglioramento di almeno 4
punti della ADAS-Cog, nessun peggioramento della ADCS-CGIC e nessun
peggioramento della ADCS-ADL. Tabella 3

Pazienti con risposta clinicamente significativa (%)
ITT – popolazione LOCFPrometaxcerotti transdermici9,5 mg/24 oreN = 251Prometaxcapsule12 mg/dieN = 256PlaceboN = 282
Miglioramento di almeno4 punti dell´ADAS-Cog senza peggioramento dell´ADCS- CGIC e dell´ADCS-ADL P verso placebo17,4 0,037*19,0 0,004* 10,5

*p<0,05 verso placeboCome suggerito da modelli a
compartimenti, i cerotti transdermici da 9,5 mg/24 ore hanno mostrato
un´esposizione simile a quella fornita da una dose orale di 12 mg/die.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento L´assorbimento della rivastigmina rilasciata da Prometax cerotti transdermici è lento.
Dopo la prima applicazione, si osservano concentrazioni plasmatiche rilevabili dopo un arco di tempo di 0,5.1 ora.
Dopo 10.16 ore si raggiunge la Cmax.
Dopo il picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono lentamente per il rimanente periodo di applicazione di 24 ore.
Con applicazioni multiple (come avviene allo steady state), dopo che il precedente cerotto transdermico è stato sostituito da uno nuovo, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono dapprima lentamente per circa 40 minuti in media, fino a quando l´assorbimento dal cerotto transdermico appena applicato diventa più veloce dell´eliminazione ed i livelli plasmatici iniziano nuovamente ad aumentare fino a raggiungere un nuovo picco all´8 a ora circa.
Allo steady state, i livelli di valle sono il 50% circa dei livelli di picco, contrariamente a quanto avviene con la somministrazione orale, a seguito della quale le concentrazioni scendono praticamente a zero nell´intervallo tra le dosi.
Sebbene in modo meno pronunciato che con la formulazione orale, l´esposizione alla rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta in maniera sovraprporzionale (di un fattore di 2,6) passando da 4,6 mg/24 ore a 9,5 mg/24 ore.
L´indice di fluttuazione (IF), una misura della differenza relativa tra le concentrazioni al picco e a valle ((Cmax-Cmin)/Cavg), è risultata rispettivamente di 0,58 e 0,77 per Prometax 4,6 mg/24 ore cerotti transdermici e Prometax 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici, dimostrando così una fluttuazione molto minore tra le concentrazioni al picco e a valle rispetto a quella ottenuta con la formulazione orale (IF = 3,96 (6 mg/die) e 4,15 (12 mg/die)).

La dose di rivastigmina rilasciata dai cerotti transdermici nelle 24 ore (mg/24 ore) non può essere direttamente equiparata alla quantità (mg) di rivastigmina contenuta in una capsula per quanto riguarda le concentrazioni plasmatiche prodotte nelle 24 ore.

La variabilità tra soggetti per i parametri farmacocinetici della rivastigmina in dose singola (normalizzata per dose/kg di peso corporeo) è risultata del 43% (Cmax) e del 49% (AUC0-24h) in seguito alla somministrazione transdermica, in confronto rispettivamente al 74% e al 103% della forma orale.
La variabilità tra-pazienti in uno studio allo steady-state nella demenza di Alzheimer è stata al massimo del 45% (Cmax) e del 43% (AUC0-24h) in seguito all´applicazione del cerotto transdermico, e del 71% e 73%, rispettivamente in seguito a somministrazione orale.

Nei pazienti con malattia di Alzheimer è stata osservata una relazione tra l´esposizione al principio attivo allo steady state (rivastigmina e metabolita NAP226.90) ed il peso corporeo.
Le concentrazioni di rivastigmina allo steady state in un paziente con peso corporeo di 35 kg sarebbero circa doppie se confrontate con quelle di un paziente con peso corporeo di 65 kg, mentre per un paziente con peso corporeo di 100 kg le concentrazioni sarebbero pressappoco dimezzate.
L´effetto del peso corporeo sull´esposizione al principio attivo suggerisce, nella fase di titolazione, una speciale attenzione per i pazienti con peso corporeo molto basso (vedere paragrafo 4.4).

L´esposizione (AUC∞) alla rivastigmina (e al metabolita NAP266.90) è risultata superiore quando il cerotto transdermico veniva applicato alla parte superiore della schiena, del torace o del braccio e del 20-30% circa inferiore quando veniva applicato all´addome o alla coscia.

Nei pazienti con malattia di Alzheimer non è stato osservato un rilevante accumulo di rivastigmina o del metabolita NAP266.90 nel plasma, ad eccezione del fatto che i livelli plasmatici del secondo giomo di trattamento con i cerotti transdermici sono risultati superiori a quelli del primo.

Distribuzione La rivastigmina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (circa il 40%).
Essa attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.
Metabolismo La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso con un´apparente emivita di eliminazione plasmatica di circa 3,4 ore dopo la rimozione del cerotto transdermico.
L´eliminazione è risultata limitata dalla velocità di assorbimento (cinetica flip-flop), fatto che spiega un t½ più lungo (3,4 ore) in seguito alla somministrazione per via transdermica rispetto a quella orale o intravenosa (da 1,4 a 1,7 ore).
Il metabolismo porta al metabolita NAP226.90, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell´acetilcolinesterasi (<10%).
In base agli studi in vitro e sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina.
Dopo somministrazione endovenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione endovenosa di 2,7 mg, coerentemente alla farmacocinetica non lineare, sovraproporzionale della rivastigmina, causata dalla saturazione della sua eliminazione.

Il rapporto delle AUC∞ metabolita-farmaco è risultato circa 0,7 dopo somministrazione transdermica, rispetto a 3,5 dopo somministrazione orale, rivelando che la quota di metabolizzazione è molto minore in seguito a somministrazione transdermica, rispetto a quella orale.
In seguito all´applicazione di un cerotto transdermico si forma meno NAP226.90, probabilmente a causa della mancanza di metabolismo presistemico (primo passaggio epatico), contrariamente a quanto avviene con la somministrazione orale.

Eliminazione Tracce di rivastigmina immodificata sono state rilevate nell´urina; l´escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione dopo somministrazione transdermica.
Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l´eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore.
Meno dell´1% della dose somministrata viene escreto con le feci.

Soggetti anziani L´età non influenza l´esposizione alla rivastigmina nei pazienti con malattia di Alzheimer trattati con Prometax cerotti transdermici.

Soggetti con compromissione della funzionalità epatica Non sono stati condotti studi con Prometax cerotti transdermici in soggetti con compromissione della funzionalità epatica.
Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax della rivastigmina sono risultati del 60% circa più elevati e i valori di AUC più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

Soggetti con compromissione della funzionalità renale Non sono stati condotti studi con Prometax cerotti transdermici in soggetti con compromissione della funzionalità renale.
Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono risultati più di due volte superiori nei pazienti Alzheimer con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani; tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in pazienti Alzheimer con insufficienza renale grave non hanno subito variazioni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Studi di tossicità a dosi ripetute per via orale e topica condotti su ratti, topi, conigli, cani e cavie hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un´eccessiva azione farmacologica.
Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio.
A causa della sensibilità dei modelli animali usati, la somministrazione orale e topica negli studi sugli animali è stata limitata.

La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani ad una dose superiore di 104 volte la dose prevista per la somministrazione in clinica.
Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo.
Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi per via orale e topica nei topi e negli studi per via orale nei ratti alla dose massima tollerata.
L´esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti è stata approssimativamente equivalente all´esposizione nell´uomo con le massime dosi di rivastigmina capsule e cerotti transdermici.

Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte.
Studi per via orale in femmine di ratto e coniglio gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina.
Non sono stati eseguiti specifici studi dermatologici in animali gravidi.

I cerotti transdermici di rivastigmina non sono risultati fototossici.
In alcuni altri studi di tossicità dermica è stato osservato un lieve effetto irritante sulla cute degli animali da laboratorio, compresi i controlli.
Ciò può indicare una potenziale induzione di lieve eritema nei pazienti, causata da Prometax cerotti transdermici.
La rivastigmina, somministrata negli occhi di conigli nel corso di studi di irritazione oculare primaria, ha provocato arrossamento ed edema congiuntivali, opacità corneali e miosi che persistevano per 7 giorni.
Pertanto, il paziente ed il �€œcaregiver�€� devono evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato il cerotto (vedere paragrafo 4.4).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Film di copertura:
– film di polietilene tereftalato, laccato.
Matrice con principio attivo:
– alfa-tocoferolo, – poli(butilmetacrilato, metil-metacrilato), – copolimero acrilico.
Matrice adesiva:
– alfa-tocoferolo, – olio di silicone, – dimeticone.
Lamina di rilascio:
– film di poliestere, rivestito da fluoropolimero.

06.2 Incompatibilità

Indice

Per prevenire interferenze con le proprietà adesive del cerotto transdermico, non applicare creme, lozioni o polveri sull´area cutanea dove sarà applicato il medicinale.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Tenere il cerotto transdermico nella bustina fino al momento dell´utilizzo.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Materiale di confezionamento primario Ogni bustina a prova di bambino è costituita da un materiale multilaminato composta da carta/poliestere/alluminio/poliacrilonitrile.
Una bustina contiene un cerotto transdermico.
Materiale di confezionamento secondario Le bustine sono confezionate in una scatola.
Sono disponibili confezioni contenenti 7 o 30 bustine e confezioni multiple contenenti 60 (2x 30) o 90 (3x 30) bustine.
E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Dopo essere stati usati, i cerotti transdermici devono essere piegati a metà con le parti adesive all´interno, messi nella bustina originale ed eliminati in modo sicuro e fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Tutti i cerotti transdermici usati o inutilizzati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente o riportati in farmacia.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
/h2>

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice
/h2>

EU/1/98/092/023.026

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione:
04.12.1998 Data dell´ultimo rinnovo:
04.12.2003

10.0 Data di revisione del testo

Indice

ND