Posaconazolo – : Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Posaconazolo

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Posaconazolo: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Posaconazolo: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Posaconazole SP 40 mg/ml sospensione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni ml di sospensione orale contiene 40 mg di posaconazolo.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Sospensione orale:Sospensione bianca

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Posaconazole SP è indicato per l´uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1):

–   aspergillosi invasiva in pazienti con malattia resistente ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi farmaci;
–   fusariosi in pazienti con malattia resistente ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B;
–   cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia resistente a itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo;
–   coccidioidomicosi in pazienti con malattia resistente ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi farmaci;
–   candidiasi orofaringea:
come terapia di prima linea in pazienti con malattia grave o immunocompromessi, in cui ci si aspetta scarsa risposta ad una terapia topica.

La resistenza è definita come progressione dell´infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.

Posaconazole SP è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:

–   Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;
–   Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l´ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve
essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o
nella terapia di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la
profilassi con posaconazolo. Il dosaggio raccomandato è indicato nella Tabella 1-Tabella 1- Dosaggio raccomandato per l´indicazione

IndicazioneDosaggio e durata della terapia
Infezioni invasive fungine resistenti (IFI)/pazienti intolleranti con IFI400 mg (10 ml) due volte al giomo.
In pazienti che nonriescono a tollerare il cibo o un integratore nutrizionale, Posaconazole SP deve
essere somministrato ad una dose di200 mg (5 ml) quattro volte al giomo.La durata della terapia
deve essere basata sulla gravità della malattia di base del paziente,
sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica.
Candidiasi orofaringeaDose iniziale di 200 mg (5 ml) una volta al giomo il primo giomo, poi 100 mg
(2,5 ml) una volta al giomo per 13 giorni.
Ciascuna dose di Posaconazole SP
deve essere somministrata con il cibo o con un integratore nutrizionale in
pazienti chenon possono
tollerare il cibo, per aumentare l´assorbimento orale ed assicurare una
adeguata esposizione al farmaco.
Profilassi di infezioni fungine invasive 200 mg (5 ml) tre volte
al giomo.
Ciascuna dose di Posaconazole SP deve essere somministrata
con il cibo o con un integratore nutrizionale in pazienti che non
possono tollerare il cibo, per aumentare l´assorbimento orale ed
assicurare una adeguata esposizione al farmaco.La durata della terapia deve essere basata sulla guarigionedalla neutropenia o dalla immunosoppressione.
In pazienti con leucemia
mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con Posaconazole
SP deve iniziare parecchi giorni prima dell´attesa comparsa della neutropenia e
proseguire per7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le500 cellule per mm3-

Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in pazienti con gravi
disfunzioni gastrointestinali(quali diarrea grave).
I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere
attentamente monitorati per le
infezioni fungine intercorrenti.La sospensione orale deve
essere agitata bene prima dell´uso.
Uso in pazienti con
alterata funzionalità renale: non ci si aspetta un effetto del danno renale
sulla farmacocinetica del posaconazolo e non viene raccomandato un aggiustamento
posologico (vedere paragrafo 5-2).Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica: sono disponibili pochi dati
di farmacocinetica in pazienti con danno epatico; per questo motivo non vengono
date raccomandazioni per aggiustamenti posologici.
Nel basso numero di soggetti
studiati che avevano danno epatico, si è avuto un aumento dell´esposizione e
dell´emivita con una diminuzione della funzionalità epatica (vedere
paragrafi 4-4 e 5-2).Uso nei bambini: la
sicurezza e l´efficacia in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età
non sono state stabilite.
Per questo motivo posaconazolo non è raccomandato per
l´uso nei pazienti con meno di 18 anni di età (vedere paragrafi 5-1 e 5-2).

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poichè può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, portando ad un prolungamento dell´intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ipersensibilità:
non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici.
Deve essere usata cautela quando Posaconazole SP viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.

Tossicità epatica:
reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo.
Elevati parametri di funzionalità epatica erano generalmente reversibili dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia.
Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente.
Posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con grave disfunzione epatica.
In questi pazienti, la prolungata emivita di eliminazione può portare a un aumento dell´esposizione al farmaco.

Monitoraggio della funzionalità epatica:
i pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con Posaconazole SP, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di danno epatico più grave.
La gestione del paziente deve comprendere la valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare test della funzionalità del fegato e bilirubina).
Deve essere presa in considerazione l´interruzione di Posaconazole SP se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica.

Prolungamento dell´intervallo QTc:
alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell´intervallo QTc.
Posaconazole SP non deve essere somministrato con farmaci che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l´intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Posaconazole SP deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali:
 prolungamento congenito o acquisito dell´intervallo QTc  cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca  bradicardia sinusale  preesistenti aritmie sintomatiche  uso concomitante di farmaci che notoriamente prolungano l´intervallo QTc (oltre quelli citati al paragrafo 4.3).
I disordini degli elettroliti, soprattutto quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.

Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri farmaci che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Rifabutina:
l´uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).

Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina:
le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l´uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Questo prodotto medicinale contiene approssimativamente 1,75 g di glucosio ogni 5 ml di sospensione.
I pazienti con problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Effetti di altri farmaci su posaconazolo:
Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell´UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per la p-glicoproteina (P-gp) in vitro.
Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.

Rifabutina (300 mg una volta al giomo) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l´AUC (area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente.
L´uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Vedere anche più sotto per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.

Efavirenz (400 mg una volta al giomo) ha ridotto la Cmax e l´AUC di posaconazolo del 45 % e 50 %, rispettivamente.
L´uso concomitante di posaconazolo e efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Fenitoina (200 mg una volta al giomo) ha ridotto la Cmax e l´AUC di posaconazolo del 41 % e 50 %, rispettivamente.
L´uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica:
le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo (Cmax e AUC) sono state ridotte del 39 % quando posaconazolo è stato somministrato con cimetidina (400 mg due volte al giomo) a causa del ridotto assorbimento possibilmente secondario a una diminuzione della produzione di acido gastrico.
L´uso concomitante di posaconazolo e cimetidina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Non è stato studiato l´effetto sui livelli plasmatici di posaconazolo di altri antagonisti del recettore H2 (ad esempio famotidina, ranitidina) e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo) che possono eliminare l´acidità gastrica per diverse ore, ma può verificarsi una riduzione della biodisponibilità per cui la somministrazione concomitante, se possibile, deve essere evitata.

Effetti di posaconazolo su altri farmaci:
Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4.
La somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell´esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam.
�ˆ raccomandata cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4.
Se posaconazolo viene usato in concomitanza a substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a eventi avversi inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o gli eventi avversi devono essere attentamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.
Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose.
L´effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere un po´ più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo.
L´effetto della somministrazione concomitante con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente, a meno che posaconazolo venga somministrato in modo strettamente standardizzato col cibo, dato il considerevole effetto del cibo sull´esposizione a posaconazolo (vedere paragrafo 5.2).
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4):
la somministrazione concomitante di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata.
La somministrazione concomitante può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, portando ad un prolungamento dell´intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).

Alcaloidi derivati dalla segale cornuta:
posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo.
La somministrazione concomitante di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina):
posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4.
Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante la somministrazione concomitante con posaconazolo poiché l´aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).

Alcaloidi della vinca:
posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), il che può provocare neurotossicità.
Per questo motivo, l´uso concomitante di posaconazolo e alcaloidi della vinca deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda di prendere in considerazione un aggiustamento della dose degli alcaloidi della vinca.

Rifabutina:
posaconazolo ha aumentato la Cmax e l´AUC di rifabutina del 31 % e 72 %, rispettivamente.
L´uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche più sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo).
Se questi farmaci vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e gli effetti indesiderati correlati all´aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).

Ciclosporina:
in pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo alla dose di 200 mg una volta al giomo ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose.
In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi effetti indesiderati, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale.
Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta).
I livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante, e all´interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.

Tacrolimus:
posaconazolo ha aumentato Cmax e AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e 358 %, rispettivamente.
In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all´ospedalizzazione e/o all´interruzione di posaconazolo.
Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta).
Quindi i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante e all´interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità.

Sirolimus:
la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo per via orale (400 mg due volte al giomo per 16 giorni) ha aumentato la Cmax e l´AUC di sirolimus (singola dose di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte) rispettivamente, nei soggetti sani.
L´effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa della variabile esposizione a posaconazolo nei pazienti.
La somministrazione concomitante di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile.
Nel caso la somministrazione concomitante venga considerata inevitabile, allora si raccomanda di ridurre ampiamente la dose di sirolimus al momento dell´inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la minima concentrazione di sirolimus nel sangue intero.
Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all´inizio, durante la somministrazione concomitante e all´interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus.
Bisogna notare che la relazione fra minima concentrazione e AUC di sirolimus è variata durante la somministrazione concomitante di posaconazolo.
Di conseguenza, le minime concentrazioni di sirolimus che cadono all´interno dell´abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico.
Per questo motivo, le minime concentrazioni che cadono nella parte superiore dell´abituale range terapeutico devono essere considerate come obiettivo e deve essere posta attenzione a segnali e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.

Inibitori di HIV proteasi:
poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, ci si aspetta che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali.
A seguito di somministrazione concomitante di posaconazolo per via orale (400 mg due volte al giomo) e atazanavir (300 mg una volta al giomo) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l´AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente.
A seguito di somministrazione concomitante di posaconazolo per via orale (400 mg due volte al giomo) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giomo) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l´AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente.
L´aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina.
Durante la somministrazione concomitante con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio degli eventi avversi e della tossicità correlati agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4:
in uno studio in volontari sani posaconazolo (200 mg una volta al giomo per 10 giorni) ha aumentato l´esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell´83 %.
In un altro studio in volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo per via orale (200 mg due volte al giomo per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l´AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo 400 mg due volte al giomo per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l´AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente.
Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l´AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte rispettivamente.
Inoltre, posaconazolo per via orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l´emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3.4 ore a 8.10 ore durante la somministrazione concomitante.
A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose in caso posaconazolo venga somministrato in concomitanza con tutte le benzodiazepine che vengono metabolizzate attraverso CYP3A4 (ad esempio:
midazolam, triazolam, alprazolam).

Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina):
durante la somministrazione concomitante con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio degli effetti indesiderati e della tossicità correlata ai calcio-antagonisti.
Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.

Digossina:
la somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina.
Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di diossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando venga iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.

Sulfaniluree:
le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo.
Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Non vi sono sufficienti informazioni sull´uso di posaconazolo in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3).
L´escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata.
L´allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi con posaconazolo sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Gli eventi avversi correlati al trattamento osservati in 2-400 soggetti trattati
con posaconazolo sono elencati nella Tabella 2- All´interno di ciascuna classe
di frequenza, gli effetti indesiderati sonoriportati in ordine decrescente di gravità.
Centosettantadue pazienti hanno
ricevuto posaconazolo per 6
mesi; 58 di essi sono stati trattati con posaconazolo per 12 mesi. Le reazioni avverse più frequenti riportate all´interno della popolazione
complessiva di volontari sani
e pazienti sono stati nausea (6 %) e cefalea (6 %).

Tabella 2- Effetti indesiderati correlati al trattamento (TRAE) riportati
in soggetti trattati con posaconazolo suddivisi per classificazione sistemica
organica e frequenzan= 2-400Sono inclusi tutti i TRAE con incidenza uguale o superiore a 1% e tutti gli
effetti indesiderati clinicamente significativi indipendentemente dalla loro
incidenzaComune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1-000, <1/100); raro (≥1/10-000,
<1/1-000)
Patologie del sistema emolinfopoieticoComune:Non comune: Raro: neutropeniatrombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatiasindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia,
problemi di coagulazione, emorragia non altrimenti specificata
Disturbi del sistema immunitarioNon comune: Raro: reazione allergicasindrome di Stevens Johnson, reazione da ipersensibilità
Patologie endocrineRaro: insufficienza surrenalica, diminuzione delle gonadotropine
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneComune:Non comune: Raro: squilibrio elettrolitico, anoressia iperglicemiaacidosi tubulare renale
Disturbi psichiatriciRaro: psicosi, depressione
Patologie del sistema nervosoComune:Non comune: Raro: parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea convulsioni, neuropatia, ipoestesia,
tremore sincope, encefalopatia, neuropatia periferica
Patologie dell'occhioNon comune: Raro: visione offuscata diplopia, scotoma
Patologie dell'orecchio e del labirintoRaro: compromissione dell´udito
Patologie cardiacheNon comune: Raro: prolungamento del tratto QTc/QT, ECGanormale, palpitazionitorsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto
cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio
Patologie vascolariNon comune: Raro: ipertensione, ipotensionecomplicanza cerebrovascolare, embolismo polmonare, trombosi venosa profonda non
altrimenti specificata
Patologie respiratorie, toraciche emediastinicheRaro: ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite
Patologie gastrointestinaliComune: Non comune: Raro: vomito, nausea, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenzapancreatiteemorragia del tratto gastrointestinale, ileo
Patologie epatobiliariComune:Non comune: Raro: test di funzionalità epatica elevati (compresi ALT, AST, bilirubina, fosfatasi
alcalina, GGT) danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegaliainsufficienza epatica, epatite colestatica, colestasi, epatosplenomegalia,
dolorabilità epatica, tremori a battito d´ala d´uccello
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoComune:Non comune: Raro: rashulcerazione alla bocca, alopecia rash vescicolare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivoNon comune: dolore alla schiena
Patologie renali e urinarieNon comune: Raro: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina
siericanefrite interstiziale
Patologie dell'apparato riproduttivo e dellamammellaNon comune: disturbi mestruali

Raro:dolore mammario
Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazioneComune:Non comune: Raro: febbre, astenia, affaticamentoedema, debolezza, dolore, rigidità, malessere edema alla lingua, edema facciale
Esami diagnosticiNon comune: alterazione dei livelli di farmaco

Gli effetti indesiderati gravi correlati al trattamento riportati in 428
pazienti con infezioni fungineinvasive (1 % ciascuno) comprendevano alterate concentrazioni di altri farmaci,
aumento degli enzimi epatici, nausea, rash, e vomito.
Gli effetti indesiderati
gravi correlati al trattamento riportati in605 pazienti trattati con posaconazolo come profilassi (1 % ciascuno)
comprendevano bilirubinemia, aumento degli enzimi epatici, danno epatocellulare,
nausea e vomito.
Durante lo sviluppo clinico èstato segnalato un solo caso di torsione di punta in un paziente in trattamento
con posaconazolo.
Il caso era relativo ad un paziente gravemente malato con
molteplici fattori di rischio confondenti,potenzialmente concomitanti, quali una storia di palpitazioni, una recente
chemioterapia cardiotossica, ipokaliemia e ipomagnesiemia.
In aggiunta sono
stati riportati rari casi di sindrome uremica emoliticae di porpora trombotica trombocitopenica in pazienti che avevano ricevuto
trattamenti concomitanti con ciclosporina o tacrolimus per il controllo del
rigetto ad un trapianto o per malattia immunologica
del trapianto verso l´ospite.
Nel corso del monitoraggio post-marketing è stato riportato grave danno epatico
con esito fatale (vedere
paragrafo 4-4).

04.9 Sovradosaggio

Indice

Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo a dosi fino a 1.600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse.
Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1.200 mg due volte al giomo per tre giorni.
Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore.

Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria
farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico – derivati del triazolo,
codice ATC: J02AC04. Meccanismo di azionePosaconazolo inibisce l´enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza
un passaggio essenziale nella biosintesi dell´ergosterolo. MicrobiologiaPosaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti
microorganismi: Aspergillus spp.
(Aspergillus fumigatus,
A.
flavus, A.
terreus, A.
nidulans, A.
niger, A.
ustus), Candida spp.
(Candida albicans, C.
glabrata, C.
krusei, C.
parapsilosis, C.
tropicalis, C.
dubliniensis, C.
famata, C.
inconspicua, C.
lipolytica, C.
norvegensis, C.
pseudotropicalis),
Coccidioides immitis, Fonsecaeapedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus.
I
dati microbiologici suggeriscono cheil posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus
tuttavia i dati clinici sono troppo limitati per stabilire l´efficacia di
posaconazolo nei confronti di questi agenti.ResistenzaSono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a
posaconazolo.
Il principale meccanismo di resistenza è l´acquisizione di
sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51- Associazione con altri agenti antifunginiL´uso di terapie antifungine in associazione non deve diminuire l´efficacia né
del posaconazolo né delle altre terapie; tuttavia, attualmente non vi è evidenza
clinica che la terapia di combinazione procuri un beneficio aggiuntivo. Rapporto farmacocinetica / farmacodinamica�ˆ stata osservata una correlazione fra l´esposizione totale al medicinale diviso
la MIC (AUC/MIC) e il risultato clinico.
Il rapporto critico per i soggetti con
infezioni da Aspergillus è risultato ~200.
Ciò è particolarmente
importante nel tentativo di assicurare che siano raggiunti i massimi livelli
plasmaticinei pazienti
infettati con Aspergillus (vedere paragrafi 4-2 e 5-2 sul regime
posologico raccomandato e sugli effetti del cibo sull´assorbimento). Esperienza clinicaAspergillosi invasivaPosaconazolo orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il
trattamento dell´aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad
amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o itraconazolo o in
pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi farmaci in uno studio non
comparativo come terapia di salvataggio.
I risultati clinici sono stati
confrontati, in parallelo e in cieco, con quelli derivanti da un´analisi
retrospettiva condotta su un gruppo esterno di controllo.
Il gruppo esterno di
controllo includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto
sopra) nellostesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo.
La
maggior parte dei casidi aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel
gruppo posaconazolo(88 %) sia
nel gruppo di controllo esterno (79 %).Come mostrato nella
Tabella 3, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del
trattamento è stata osservata nel 42 % dei pazienti trattati con posaconazolo in
confronto al 26 % del gruppo esterno di controllo.
Tuttavia, questo non è stato
uno studio prospettico, controllato randomizzato e quindi tutti i confronti con
il gruppo esterno di controllo devono essere valutati con cautela. Tabella 3- Efficacia complessiva di posaconazolo alla fine del
trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo
esterno Fusarium spp.: 11 di 24 pazienti con accertata o probabile
fusariosi sono stati trattati con successo conposaconazolo 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a
un massimo di 212 giorni.
Su
diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni
resistenti ad anfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come
responders.Comprese le altre specie meno comuni o sconosciute Cromoblastomicosi/Micetoma: 9 di 11 pazienti sono stati trattati con
successo con posaconazolo 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di
377 giorni.
Cinque di questi
pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4
avevano micetoma, per lo più causato da Madurella specie. Coccidioidomicosi: 11 di 16 pazienti sono stati trattati con successo
(risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi
presenti alla visita iniziale) con posaconazolo 800 mg/die
in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino ad un massimo di 460
giorni. Trattamento di Candidiasi Orofaringea sensibile agli azolici (OPC)Uno studio controllato, randomizzato e in cieco per il valutatore è stato
completato in pazienti infetti con HIV con candidiasi orofaringea sensibile agli
azolici (la maggior parte dei pazienti dello studio aveva C.
albicans
isolata al basale).
La variabile primaria di efficacia consisteva nella
percentuale di successo clinico (definito come guarigione o miglioramento) dopo
14 giorni di trattamento.
I pazientisono stati trattati con sospensione orale di posaconazolo o fluconazolo (sia
posaconazolo che fluconazolo sono stati somministrati come segue: 100 mg due
volte al giomo per 1 giomo, seguiti da
100 mg una volta al giomo per 13 giorni). Le percentuali di risposta clinica dello studio sopra menzionato sono mostrati
nella seguente Tabella 4- Posaconazolo è risultato non essere inferiore a
fluconazolo per quanto riguarda i tassi di successo
clinico sia al Giomo 14 che 4 settimane dopo la fine del trattamento. Tabella 4- Percentuali di successo clinico nella Candidiasi orofaringea

ObiettivoPosaconazoloFluconazolo
Percentuale di successo clinico al Giomo 1491,7 % (155/169)92,5 % (148/160)
Percentuale di successo clinico 4 settimane dopo la fine del trattamento68,5 % (98/143)61,8 % (84/136)

La percentuale di successo
clinico è stata definita come il numero di casi valutati con risposta clinica
(guarigione o miglioramento) diviso il numero totale di casi analizzabili. Profilassi di Infezioni Fungine Invasive (IFI) (Studi 316 e 1899)Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti in
pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco in pazienti sottoposti
a trapiantoallogenico di cellule staminali emopoietiche con malattia del trapianto verso
l´ospite (GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al
giomo) rispetto a fluconazolo in capsule(400 mg una volta al giomo).
L´obiettivo primario di efficacia era l´incidenza
di IFI provate/probabili16 settimane dopo la randomizzazione, come determinata in cieco da un gruppo
esterno indipendentedi esperti.
Obiettivo chiave secondario era l´incidenza di IFI provate/probabili
durante il periodo di trattamento e oltre (dalla prima all´ultima dose del
farmaco in studio + 7 giorni).
All´inizio dello
studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63 %]) era affetta da
GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]).
La
durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e 77 giorni per
fluconazolo. Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, in cieco in pazienti neutropenici in
corso dichemioterapia citotossica per leucemia acuta mieloblastica o sindromi
mielodisplastiche che valutava l´utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200
mg tre volte al giomo) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al
giomo) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giomo).
L´obiettivo primario di efficacia era l´incidenza di IFI provate/probabili
durante il periodo di trattamento, come determinata in cieco da un gruppo
esterno indipendente di esperti.
Un obiettivochiave secondario era l´incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la
randomizzazione.
La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di
leucemia mieloblastica acuta (435/602,[72 %]).
La durata media della terapia è stata 29 giorni per posaconazolo e 25
giorni per fluconazolo/itraconazolo.In entrambi gli studi di
profilassi, l´infezione più comunemente riscontrata è stata l´aspergillosi.
Vedere le Tabelle 5 e 6 per i risultati di entrambi gli studi.
Sono state
riscontrate meno infezioni da Aspergillus nei pazienti trattati
con posaconazolo rispetto ai controlli. Tabella 5- Risultati dagli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive.

StudioPosaconazoloControlloaValore P
Percentuale (%) di pazienti con IFI provate/probabili
Periodo di trattamentob
1899d7/304 (2)25/298 (8)0,0009
316e7/291 (2)22/288 (8)0,0038
Periodo di tempo prefissatoc
1899d14/304 (5)33/298 (11)0,0031
316 d16/301 (5)27/299 (9)0,0740

FLU = fluconazolo; ITZ =
itraconazolo; POS = posaconazolo.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).b: Nello studio
1899: periodo che va dalla randomizzazione all´ultima dose del medicinale in
studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all´ultima dose di
farmaco in studio più 7 giorni.c: Nello studio
1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello
studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale.d: Tutti randomizzatie: Tutti trattati Tabella 6- Risultati degli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive.

StudioPosaconazoloControlloa
Percentuale (%) di pazienti con Aspergillosi provata/probabile
Periodo di
trattamentob
1899d 2/304 (1) 20/298 (7)
316e 3/291 (1) 17/288 (6)
Periodo di tempo
prefissatoc
1899d 4/304 (1) 26/298 (9)
316 d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = fluconazolo; ITZ =
itraconazolo; POS = posaconazolo.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).b: Nello studio
1899: periodo dalla randomizzazione all´ultima dose di farmaco in studio più 7
giorni; nello studio 316:periodo dalla prima all´ultima
dose di farmaco in studio più 7 giorni.c: Nello studio
1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello
studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale.d: Tutti
randomizzatie: Tutti trattati Nello Studio 1899 è stata
osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favoredi posaconazolo [POS 49/304 (16
%) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048].
Sulla base di stimedi Kaplan-Meier, la probabilità
di sopravvivenza fino al giomo 100 dopo la randomizzazione era
significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo
beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l´analisi ha preso in
considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) così come i decessi
correlati ad IFI (P= 0,0209).La mortalità globale nello
Studio 316 è stata simile (POS, 25 %; FLU, 28 %); tuttavia la percentuale di
decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS
(4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; p= 0,0413).Uso in pazienti pediatriciSedici pazienti di età compresa
tra 8 e 17 anni sono stati trattati con 800 mg al giomo in uno studio per le infezioni fungine invasive.
Sulla base dei dati disponibili per 16 di questi pazienti pediatrici, il profilo
di sicurezza sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥ 18 anni.Inoltre, dodici pazienti di età
compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto 600 mg al giomo come profilassi di infezioni fungine
invasive (Studi 316 e 1899).
Il profilo di sicurezza in questi pazienti di età
<
18 anni sembra simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti.
Sulla base
di dati di farmacocinetica ottenuti in 10
di questi pazienti pediatrici, il profilo di farmacocinetica sembra essere simile a quello di pazienti di
età ≥ 18 anni.Non sono state stabilite la
sicurezza e l´efficacia in pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni di età.
Valutazione elettrocardiograficaECG multipli sono stati eseguiti a tempi corrispondenti, nell´arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di
posaconazolo (400 mg due volte al giomo con pasti ad alto contenuto di grassi)
in 173 volontari sani maschi e
femmine di età compresa fra 18 e 85 anni.
Non sono state osservate variazioni
clinicamente rilevanti nell´intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al
basale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento Posaconazolo viene assorbito in un tmax mediano di 3 ore (pazienti a stomaco pieno).
La farmacocinetica di posaconazolo è lineare a seguito di somministrazioni di dosi singole e multiple fino a un massimo di 800 mg quando assunte insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi.
Non sono stati osservati ulteriori aumenti dell´esposizione quando sono state somministrate dosi maggiori di 800 mg al giomo a pazienti e a volontari sani.
A digiuno, l´AUC è aumentato in proporzione meno che a seguito di una dose superiore a 200 mg.
In volontari sani a digiuno, la dose giornaliera totale (800 mg) divisa in 200 mg quattro volte al giomo confrontata a 400 mg due volte al giomo ha mostrato di aumentare l´esposizione a posaconazolo del 58 % in 48 ore.

Effetto del cibo sull´assorbimento per via orale nei volontari sani L´AUC di posaconazolo è circa 2,6 volte maggiore quando viene somministrato insieme a un pasto a basso contenuto di grassi o ad un integratore nutrizionale (14 grammi di grasso) e 4 volte maggiore quando somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi (~ 50 grammi di grasso) in confronto ad uno stato di digiuno.
Posaconazolo deve essere somministrato con il cibo o con un integratore nutrizionale (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione Posaconazolo viene lentamente assorbito e lentamente eliminato con un ampio volume apparente di distribuzione (1.774 litri) e si lega fortemente alle proteine (> 98 %), soprattutto all´albumina sierica.

Metabolismo Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450.
Fra i metaboliti circolanti, la maggioranza sono coniugati glucuronati di posaconazolo con solo minor quantità di metaboliti ossidati (CYP450 indiretto).
I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci sono stimati essere circa il 17 % della dose marcata somministrata.

Escrezione Posaconazolo viene eliminato lentamente con un´emivita media (t½) di 35 ore (con un range da 20 a 66 ore).
Dopo la somministrazione di 14C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose marcata) con il principale componente presente come composto madre (66 % della dose marcata).
La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose marcata escreta nelle urine (< 0,2 % della dose marcata è composto madre).
Lo steady-state viene raggiunto da 7 a 10 giorni dopo la somministrazione di dosi multiple.

Farmacocinetica in particolari tipi di pazienti Bambini (< 18 anni) A seguito della somministrazione di 800 mg al giomo di posaconazolo a dosi divise per il trattamento di infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie ottenute in 12 pazienti di età compresa fra 8 e 17 anni (776 ng/ml) sono state simili a quelle ottenute in 194 pazienti di età compresa fra 18 e 64 anni (817 ng/ml).
Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti pediatrici con meno di 8 anni di età.
Similmente, negli studi di profilassi, la concentrazione media (Cav) di posaconazolo allo steady-state in dieci adolescenti (13 – 17 anni) era paragonabile alla Cav osservata negli adulti (età ≥ 18 anni).

Sesso La farmacocinetica di posaconazolo è comparabile in uomini e donne.

Anziani ( 65 anni) In soggetti anziani (24 soggetti di età  65 anni) è stato osservato un aumento nella Cmax (26 %) e nell´AUC (29 %) rispetto a soggetti più giovani (24 soggetti di età compresa fra 18 e 45 anni).
Tuttavia, in studi di efficacia clinica, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti giovani e anziani è stato simile.

Razza �ˆ stata rilevata una leggera diminuzione (16 %) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici.
Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è stato simile.

Danno renale La condizione di danno renale lieve o moderato (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo, a seguito di somministrazione di una dose singola; per questo motivo, non è richiesto un aggiustamento posologico.
In soggetti con grave danno renale (n=”6″, Clcr
< 20 ml/min/1,73 m2), l´AUC di posaconazolo è stata fortemente variabile [> 96 % CV (coefficiente di varianza)] in confronto ad altri gruppi con danno renale [< 40 % CV].
Tuttavia, poichè posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non ci si aspetta che l´insufficienza renale grave abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non viene raccomandato un aggiustamento posologico.
Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi.

Danno epatico In uno studio su un piccolo numero di soggetti (n=12) con danno epatico, vi è stato un aumento nell´esposizione associato a prolungamento dell´emivita nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (26,6, 35,3, e 46,1 ore nei gruppi con leggera, moderata e grave compromissione, rispettivamente, in confronto a 22,1 ore nei soggetti con funzionalità epatica normale).
Si è stimato un aumento di circa 2 volte nell´AUC allo steady-state in pazienti con grave danno epatico.
A causa dei limitati dati di farmacocinetica in pazienti con danno epatico, posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con grave danno epatico poichè la prolungata emivita che potrebbe verificarsi può portare a un aumento dell´esposizione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità condotti con somministrazioni ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all´inibizione della sintesi dell´ormone steroideo.
Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o maggiori di quelli ottenuti nell´uomo a dosi terapeutiche.

Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per 3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell´uomo.
Questo fenomeno non si è osservato in scimmie trattate per un anno.
In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica maggiori di quelli raggiunti clinicamente.

In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli.
Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell´uomo.

Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza per somministrazioni ripetute nelle scimmie a livelli di esposizione sistemica 4,6 volte maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell´uomo.
L´ecocardiografia non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza per somministrazioni ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 1,4 volte maggiore di quello raggiunto clinicamente.
Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mm-Hg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica 1,4 volte e 4,6 volte maggiori, rispettivamente, di quelli raggiunti a dosi terapeutiche.

Studi sulla tossicità riproduttiva e sullo sviluppo peri- e postnatale sono stati condotti nei ratti.
A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell´uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale.
Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche.
Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto sulla steroidogenesi indotta dal trattamento.

Posaconazolo non si è rivelato genotossico in studi in vitro ed in vivo.
Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato particolari rischi per gli esseri umani.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Polisorbato 80 Simeticone Sodio benzoato (E211) Sodio citrato diidrato Acido citrico monoidrato Glicerolo Gomma xantano Glucosio liquido Titanio diossido (E171) Aromatizzante artificiale alla ciliegia contenente alcool benzilico e glicole propilenico Acqua purificata

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

Contenitore chiuso:
2 anni.

Dopo la prima apertura del contenitore:
4 settimane.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

105 ml di sospensione orale in un flacone da 123 ml (vetro ambrato tipo IV) chiuso da un tappo di sicurezza a prova di bambino in plastica (polipropilene) e con un cucchiaio dosatore (polistirene) con 2 tacche delle dosi:
2,5 ml e 5 ml.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
/h2>

SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice
/h2>

EU/1/05/321/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

25 Ottobre 2005

10.0 Data di revisione del testo

Indice

I