Pioglitazone/Metformina Cloridrato Takeda –

Pioglitazone/Metformina Cloridrato Takeda

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Pioglitazone/Metformina Cloridrato Takeda: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Pioglitazone/Metformina Cloridrato Takeda: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda 15 mg/850 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone come cloridrato e 850 mg di metformina cloridrato.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, oblunghe, rivestite con film, con impresso ’15/850′ su un lato e ‘4833M’ sull´altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Dosaggio negli adulti La dose usuale di Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda è di 30 mg/die di pioglitazone più 1.700 mg/die di metformina cloridrato (questo dosaggio viene raggiunto con l´assunzione di una compressa di Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda 15 mg/850 mg due volte al giomo).

Deve essere presa in considerazione la titolazione della dose di pioglitazone (aggiunto alla dose ottimale di metformina) prima che il paziente passi al trattamento con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda.

Qualora sia clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione direttamente il trasferimento dalla monoterapia con metformina al trattamento con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda.

Assumere Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, può ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina.

Anziani La funzione renale di pazienti anziani che assumono Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda deve essere controllata regolarmente in quanto la metformina è escreta per via renale, ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una ridotta funzione renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti con insufficienza renale Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina
< 60 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti con insufficienza epatica Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Bambini e adolescenti Non ci sono dati disponibili sull´uso di pioglitazone in pazienti al di sotto dei 18 anni di età e pertanto l´uso di Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda non è raccomandato in questo gruppo di età.

04.3 Controindicazioni

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Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda è controindicato in pazienti con:

–   Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
–   Insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (classi NYHA da I a IV)
–   Patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto del miocardio recente, shock
–   Insufficienza epatica
–   Intossicazione alcolica acuta, alcolismo
–   Chetoacidosi diabetica o pre-coma diabetico
–   Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

–   Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come:

–   Disidratazione
–   Infezione grave
–   Shock
–   Somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4)
–   Allattamento

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in combinazione triplice con altri agenti anti-diabetici orali.

Acidosi lattica L´acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara, ma grave, che può verificarsi a causa dell´accumulo di metformina.
I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa insufficienza renale.
L´incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta anche verificando altri fattori di rischio associati come insufficiente controllo del diabete, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata con ipossia.

Diagnosi L´acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma.
I rilievi di laboratorio diagnostici sono un diminuito pH ematico, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmoli/l, ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
Se si sospetta acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere sospeso ed il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato (vedere paragrafo 4.9).

Funzione renale Poiché la metformina è escreta dal rene, devono essere verificate con regolarità le concentrazioni della creatinina sierica:

–   almeno una volta all´anno in pazienti con normale funzione renale
–   almeno da due a quattro volte all´anno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani Una diminuita funzione renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica.
Si deve prestare particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale può divenire insufficiente, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapia diuretica e quando si inizia un trattamento con un FANS.
Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca.
Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es.
precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente.
I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.
Sono stati riportati durante la commercializzazione casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.
Poiché insulina e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante di insulina e Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda può aumentare il rischio di edema.
Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.

Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore.
Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni.
Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.
Si deve usare cautela in pazienti con età superiore ai 75 anni a causa della limitata esperienza in questo gruppo di pazienti.

Monitoraggio della funzionalità epatica Durante l´esperienza post-marketing, raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare con pioglitazone (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici.
Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda in tutti i pazienti.
La terapia con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT
> 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.

Dopo l´inizio della terapia con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica.
Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile.
Se i livelli ALT rimangono
> 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta.
Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici.
La decisione se continuare a trattare il paziente con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio.
Se si manifesta ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta.

Aumento di peso Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica.
In alcuni casi l´aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato.

Ematologia E´ stata osservata una lieve riduzione dell´emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell´ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione.
Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell´emoglobina 3.
4% e dell´ematocrito 3,6 – 4,1%) in studi comparativi controllati con pioglitazone.
Ipoglicemia I pazienti che ricevono pioglitazone in duplice terapia orale con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea.

Disturbi visivi Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva.
Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante.
Non è chiaro se esista o meno un´associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l´opportunità di una appropriata visita oftalmologica.

Chirurgia Poiché Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive all´intervento.

Somministrazione di mezzi di contrasto iodati La somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati in esami radiologici può portare ad insufficienza renale.
Pertanto, a causa della presenza del principio attivo metformina, Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda deve essere interrotto prima, o al momento dell´esecuzione dell´esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale (vedere paragrafo 4.5).

Sindrome dell´ovaio policistico Come conseguenza dell´aumentata azione dell´insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell´ovaio policistico può causare la ripresa dell´ovulazione.
Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza.
Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6).

Altro In un´analisi cumulativa degli eventi avversi di fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un´aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.

Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all´1,7% di donne trattate con farmaco di confronto.
Non è stato osservato alcun aumento dell´incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).

L´incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un farmaco di confronto.
Pertanto l´aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno.

Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con farmaco di confronto.
Non è stato osservato alcun aumento dell´incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (2,1%).

Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone.
Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es.
gemfibrozil) o induttori (es.
rifampicina) del citocromo P450 2C8.
Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente.
Si devono considerare l´aggiustamento della dose di pioglitazone all´interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5)

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati condotti studi formali di interazione con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda.
I dati seguenti riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi (pioglitazone e metformina).

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina.
Studi condotti nell’uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4.
Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450.
Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es.
contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi.

La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell´AUC di pioglitazone.
Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è somministrato in concomitanza.
Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell´AUC di pioglitazone.
Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza.
Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).

La presenza del principio attivo metformina in Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda è causa di aumentato rischio di acidosi lattica nell´intossicazione acuta da alcol (particolarmente nei casi di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) (vedere paragrafo 4.4).
Si deve evitare il consumo di alcol e di prodotti medicinali contenenti alcol.

La somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati in esami radiologici può portare ad insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica.
Il trattamento con metformina deve essere interrotto prima o al momento dell´esecuzione dell´esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale.

I farmaci cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale (ad es.
cimetidina) possono dare interazione con la metformina attraverso la competizione su sistemi tubulari renali di trasporto in comune.
Uno studio condotto su sette volontari sani ha evidenziato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giomo, ha aumentato l´esposizione sistemica alla metformina (AUC) del 50% e la Cmax dell´81%.
Quindi, si devono prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, un aggiustamento della dose all´interno della posologia raccomandata e modifiche del trattamento diabetico quando vengono co-somministrati farmaci cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale.

Associazioni di farmaci che richiedono precauzioni per l´uso I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica che per vie locali), i beta-2.agonisti, e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca.
Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo della glicemia, soprattutto all´inizio del trattamento.
Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l´altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.
Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio.
Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l´altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Per Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda non sono disponibili dati preclinici o clinici relativi all’esposizione al farmaco durante la gravidanza o l´allattamento.

Rischio correlato a pioglitazone Non ci sono dati adeguati sull´uomo provenienti dall´uso di pioglitazone in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma hanno mostrato fetotossicità correlata all´azione farmacologica (vedere paragrafo 5.3).

Rischio correlato a metformina Gli studi condotti sugli animali non hanno rivelato effetti teratogeni.
Piccoli studi clinici non hanno rivelato che la metformina possa causare malformazioni.

Comunque, Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda non deve essere usato in gravidanza o in donne in età fertile che non facciano uso di misure contraccettive.
Se una paziente desidera iniziare una gravidanza oppure se la gravidanza si verifica, il trattamento con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda deve essere interrotto.

Sia pioglitazone che metformina sono stati ritrovati nel latte di ratti in allattamento.
Non è noto se l´allattamento al seno possa esporre il neonato al prodotto medicinale.
Quindi, Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda non deve essere somministrato in donne in allattamento (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Non sono stati condotti studi clinici a scopo terapeutico con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda compresse tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza di Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda con la somministrazione concomitante di pioglitazone e metformina (vedere paragrafo 5.2).

Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (>0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in combinazione con metformina in studi in doppio-cieco sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come:
comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate, non noto (la frequenza non può esssere definita dai dati disponibili).
All´interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

PIOGLITAZONE IN TERAPIA DI COMBINAZIONE CON METFORMINA Disturbi del sistema ematico e linfatico Comune:
anemia Disturbi dell´occhio Comune:
disturbi visivi Disturbi gastrointestinali Non comune:
flatulenza Accertamenti Comune:
aumento di peso Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune:
artralgia Disturbi del sistema nervoso Comune:
cefalea Disturbi renali e del sistema urinario Comune:
ematuria Disturbi del sistema riproduttivo e del seno Comune:
disfunzione erettile In studi clinici controllati con farmaco attivo è stato riportato edema nel 6,3% dei pazienti trattati con metformina e pioglitazone, laddove l´aggiunta di sulfonilurea al trattamento con metformina ha determinato edema nel 2,2% dei pazienti.
L´entità di edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l´interruzione del trattamento.

In studi controllati con farmaco attivo l´aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2.3 kg.
In studi di combinazione, il trattamento con pioglitazone aggiunto a metformina per un anno ha determinato un aumento medio di peso di 1,5 kg.

Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all´inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche del glucosio ematico dovute ad un´alterazione temporanea nella turgidità e nell´indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti.

Negli studi clinici con pioglitazone, l´incidenza dell´aumento dell´ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea.
I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone.
Nell´esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare.
Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita.

In studi clinici controllati l´incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina.
In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l´incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell´1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina.
Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio..
Raramente è stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, ma più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.

Informazioni aggiuntive circa i singoli principi attivi contenuti nella combinazione fissa Pioglitazone In studi clinici con pioglitazone in doppio cieco controllati verso placebo si sono manifestate frequenti infezioni del tratto respiratorio superiore ed ipoestesia; sinusite ed insonnia si sono manifestate non frequentemente.
DATI POST-MARKETING Disturbi visivi Edema maculare:
non noto Metformina Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto rara:
diminuzione dell´assorbimento della vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici durante l´uso a lungo termine della metformina.Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia se un paziente presenta anemia megaloplastica.

Molto rara:
acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Disturbi del sistema nervoso Comune:
disturbi del gusto Disturbi gastrointestinali:
Molto comuni:
disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell´appetito.
Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente all´inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.

Disturbi epatobiliari Casi isolati:
anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si risolvono con l´interruzione del trattamento con metformina.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo Molto rari:
reazioni della pelle quali eritema, prurito, orticaria.

E´ stata condotta un´analisi cumulativa degli eventi avversi di fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati verso farmaco di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni.
Un´incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con farmaco di confronto (1,7%).
Non è stato osservato alcun aumento dell´incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (1,5%).

Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con farmaco di confronto.
Non è stato osservato alcun aumento dell´incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (2,1%).

04.9 Sovradosaggio

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Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio con Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda.
Alcuni pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giomo.
La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo.

Un ingente sovradosaggio di metformina (o rischi coesistenti di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale.

Il metodo più efficace di rimuovere il lattato e la metformina è l´emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica:
associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali; codice ATC:
A10BD05 Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda è una combinazione di due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di azione complementare finalizzata a migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2:
pioglitazone, un componente della classe dei tiazolidinedioni e metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi.
I tiazolidinedioni agiscono principalmente riducendo l´insulino-resistenza e le biguanidi agiscono principalmente riducendo la produzione endogena di glucosio da parte del fegato.

Pioglitazone Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dell´insulino-resistenza.
Pioglitazone sembra agire mediante l’attivazione di specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali.
Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulino-resistenza.

Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale.
Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia è stato prolungato a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (definito come HbA1c ≥ 8,0% dopo i primi sei mesi di terapia).
L´analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone.
A due anni, il controllo glicemico (definito come HbA1c< 8,0%) si è mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con pioglitazone, in confronto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide.
In uno studio a due anni di terapia combinata che ha confrontato pioglitazone con gliclazide quando aggiunto a metformina, il controllo glicemico misurato come variazione media rispetto al basale HbA1c è stato simile fra i gruppi di trattamento dopo un anno.
La percentuale di deterioramento dell´HbA1c durante il secondo anno è stata inferiore con pioglitazone rispetto a gliclazide.

In uno studio controllato verso placebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi.
I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.

L´analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta così come aumenta la sensitività all´insulina.
Studi clinici della durata di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo effetto.

In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale.

L´effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs placebo) è stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane, in pazienti con diabete di tipo 2.
Pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso.
Il grasso viscerale era significativamente diminuito, mentre c´era stato un aumento della massa grassa extra-addominale.
Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da un aumento nella sensibilità all´insulina.
Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL.
In studi clinici della durata di due anni, pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina e gliclazide.
Pioglitazone non ha causato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gliclazide.
In uno studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha ridotto l´ipertrigliceridemia post-prandiale con un effetto sui trigliceridi sia assorbiti sia sintetizzati a livello epatico.
Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a glibenclamide.

Nel PROactive, uno studio di outcome cardiovascolare, 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore pre-esistente, sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, sino a 3,5 anni.
La popolazione in studio aveva un´età media di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni.
Circa un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in combinazione con metformina e/o una sulfonilurea.
Per essere elegibili, i pazienti dovevano aver avuto una o più delle seguenti condizioni:
infarto del miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica acuta, malattia coronarica, o arteriopatia ostruttiva periferica.
Quasi la metà dei pazienti aveva un precedente infarto del miocardio e approssimativamente il 20% aveva avuto un ictus.
Circa metà della popolazione in studio aveva all´anamnesi cardiovascolare almeno due dei criteri di inclusione.
Quasi tutti i soggetti (95%) stavano assumendo farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell´Angiotensina II, Ca-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine, fibrati).

Sebbene lo studio non abbia raggiunto l´endpoint primario, che era un endpoint composito di mortalità per tutte le cause, infarto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione maggiore della gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati suggeriscono che non ci sono problemi cardiovascolari a lungo termine con l´uso di pioglitazone.
Comunque, le incidenze di edema, aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate.
Non è stato osservato alcun aumento nella mortalità a causa di insufficienza cardiaca.

Metformina La metformina è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che riduce sia la glicemia a digiuno che post-prandiale.
Non stimola la secrezione di insulina per cui non induce ipoglicemia.
La metformina può agire mediante tre meccanismi:

–   riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi
–   nel muscolo, aumentando moderatamente la sensibilità all´insulina, migliorando l´uptake e l´utilizzo periferico del glucosio
–   ritardando l´assorbimento intestinale del glucosio.

La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno-sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasposto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).

Nell´uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico.
Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine:
la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2.
L´analisi dei risultati dei pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta ha dimostrato:

–   una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) rispetto al gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente) p=0,0023, e rispetto alla combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente) p=0,0034
–   una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete:
metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente p=0,017
–   una riduzione significativa del rischio assoluto per mortalità totale:
metformina 13,5 eventi/1.000 anni-paziente rispetto alla sola dieta 20,6 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,011) e rispetto alla combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina 18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,021)
–   una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio:
metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,01).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda Studi di bioequivalenza su volontari sani hanno dimostrato che Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda è bioequivalente alla somministrazione estemporanea di pioglitazone e metformina.

Il cibo non ha avuto effetti sull´AUC e la Cmax di pioglitazone quando Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda è stato somministrato a volontari sani.
Comunque, nel caso di metformina, a stomaco pieno, la AUC e la Cmax medie sono state più basse (13% e 28% rispettivamente).
Il Tmax è stato ritardato dal cibo approssimativamente di 1,9 ore per pioglitazone e 0,8 ore per metformina.

I dati seguenti riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda.

Pioglitazone Assorbimento Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione.
Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg.
Lo steady-state si raggiunge dopo 4.7 giorni di somministrazione.
Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del farmaco o di metaboliti.
L’assorbimento non è influenzato dall’assunzione di cibo.
La biodisponibilità assoluta è superiore all’80%.

Distribuzione Il volume di distribuzione stimato nell´uomo è di 0,25 l/kg.

Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%).

Metabolismo Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici.
Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8 sebbene altre isoforme possano essere coinvolte in minor grado.
Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e M-IV).
Quando sono presi in considerazione l´attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all´efficacia.
Su questa base il contributo di M-IV all´efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l´efficacia relativa di M-II.

Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun sottotipo di citocromo P450.
Non c´è nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450 nell’uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4.
Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina.
La somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha causato un aumento o una diminuzione, rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell´uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una minore quantità nelle urine (45%).
Negli animali, solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci.
Nell´uomo l’emivita media di eliminazione plasmatica è di 5.6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16.23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.

Anziani La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani.

Pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale, le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto riguarda il farmaco originale.
Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata.

Pazienti con insufficienza epatica La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione.
Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, associata ad una più elevata frazione di pioglitazone non legato.

Metformina Assorbimento Dopo assunzione di una dose orale di metformina, il Tmax viene raggiunto in 2,5ore.
La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg è circa del 50-60% nei soggetti sani.
Dopo assunzione di una dose orale, la frazione non assorbita ritrovata nelle feci risulta del 20-30%.

Dopo somministrazione orale, l´assorbimento di metformina è saturabile ed incompleto.
Si presume che la cinetica di assorbimento della metformina sia non lineare.
Alle dosi e secondo la posologia normali di metformina, le concentrazioni plasmatiche dello steady state sono raggiunte entro 24 – 48 ore e sono generalmente inferiori a 1 µg/ml.
Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato 4 µg/ml, anche alle dosi massime.

Il cibo diminuisce il grado di assorbimento di metformina e lo ritarda leggermente.
A seguito della somministrazione della dose di 850 mg, si sono osservati una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica al picco, una diminuzione del 25% dell´AUC ed un aumento di 35 min del tempo al picco della concentrazione plasmatica.
La rilevanza clinica di questa diminuzione non è nota.

Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile.
La metformina si distribuisce negli eritrociti.
Il picco ematico è inferiore a quello plasmatico e si manifesta approssimativamente nello stesso momento.
I globuli rossi rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario.
Il Vd medio è risultato variabile tra 63.276 litri.

Metabolismo La metformina è escreta immodificata nelle urine.
Nell´uomo non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione La clearance renale di metformina è > 400 ml/min, il che indica che metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
Dopo somministrazione di una dose orale, l´emivita di eliminazione terminale apparente è approssimativamente di 6,5 ore.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l´emivita di eliminazione è prolungata con conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non sono stati eseguiti studi sugli animali con i principi attivi combinati presenti in Pioglitazone/metformina cloridrato Takeda.
I dati di seguito riportati sono i risultati degli studi effettuati con pioglitazone o metformina separatamente.

Pioglitazone In studi tossicologici, l´espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera consistente dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie.
Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi.
Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche 4 volte l´esposizione clinica.
La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali.
Questo è attribuibile all´azione di pioglitazone nel diminuire l´iperinsulinemia materna e all´aumentata insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.

Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro.
In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell’epitelio della vescica urinaria.
La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.
Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi.
Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati fino a 12 mesi.

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon.
La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.

Metformina:
I dati preclinici su metformina non rivelano particolare rischio per l´uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone (K30) Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento Ipromellosa Macrogol 8000 Talco Titanio diossido

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in alluminio/alluminio in confezioni da 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 e 180 compresse.

E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
Arundel Great Court 2, Arundel Street London WC2R 3DA Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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