Oslif Breezhaler 300: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Oslif Breezhaler 300

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Oslif Breezhaler 300: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Oslif Breezhaler 300: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Oslif Breezhaler 300 microgrammi polvere per inalazione, capsule
rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna capsula contiene indacaterolo maleato equivalente a 300
microgrammi di indacaterolo.

La dose di indacaterolo maleato rilasciata dal boccaglio dell’inalatore di
Oslif Breezhaler è equivalente a 240 microgrammi di indacaterolo. Eccipenti:

Ciascuna capsula contiene 24,6 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli
eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per inalazione, capsula rigida

Capsule trasparenti incolori contenti una polvere bianca, con una banda blu e
"IDL 300" stampato in blu sopra la banda e il logo aziendale ( ) stampato in blu
sotto la banda.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Oslif Breezhaler è indicato come terapia broncodilatatrice di
mantenimento nell’ostruzione del flusso aereo in pazienti adulti con
broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia La dose raccomandata è l’inalazione del contenuto di una
capsula da 150 microgrammi una volta al giomo, utilizzando l’inalatore
Oslif Breezhaler. La dose deve essere aumentata solo su consiglio
medico.

L’inalazione del contenuto di una capsula da 300 microgrammi una volta al
giomo, utilizzando l’inalatore Oslif Breezhaler, ha dimostrato di fornire
ulteriore beneficio clinico per quanto riguarda la dispnea, in particolare nei
pazienti con BPCO grave. La dose massima è 300 microgrammi una volta al giomo.

Oslif Breezhaler deve essere somministrato ogni giomo, alla stessa ora.

Se una dose viene dimenticata, la dose successiva deve essere presa all’ora
solita del giomo seguente.

Anziani

La concentrazione plasmatica massima e l’esposizione sistemica complessiva
aumentano con l’età, ma non è necessario alcun aggiustamento della dose nei
pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

L’uso di Oslif Breezhaler nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) non
è pertinente.

Insufficienza epatica

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza
epatica lieve e moderata. Non sono disponibili dati sull’uso di Oslif Breezhaler
nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza
renale.

Modo di somministrazione Esclusivamente per uso inalatorio.

Le capsule di Oslif Breezhaler devono essere somministrate utilizzando
esclusivamente l’inalatore Oslif Breezhaler (vedere paragrafo 6.6).

Le capsule di Oslif Breezhaler non devono essere ingerite.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, al lattosio o ad uno qualsiasi
degli altri eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Asma Oslif Breezhaler non deve essere usato nell’asma per la mancanza di
dati sull’esito a lungo termine nell’asma con Oslif Breezhaler.

Broncospasmo paradosso Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione
di Oslif Breezhaler può provocare broncospasmo paradosso, che può essere
minaccioso per la vita. Se si verifica broncopasmo paradosso, Oslif Breezhaler
deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia
alternativa.

Peggioramento della malattia Oslif Breezhaler non è indicato nel trattamento
di episodi acuti di broncospasmo, vale a dire come farmaco di soccorso. Nel caso
di un peggioramento della BPCO durante il trattamento con Oslif Breezhaler è
necessaria una rivalutazione del paziente e del regime terapeutico per la BPCO.
Un aumento della dose giornaliera di Oslif Breezhaler oltre la dose massima di
300 microgrammi non è appropriato.

Effetti sistemici Sebbene dopo la somministrazione di Oslif Breezhaler alle
dosi raccomandate solitamente non si osservino effetti clinicamente rilevanti
sul sistema cardiovascolare, come per altri agonisti beta2adrenergici
indacaterolo deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi
cardiovascolari (coronaropatia, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache,
ipertensione), in pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi e in
pazienti che rispondono in modo insolito agli agonisti beta2adrenergici.

Effetti cardiovascolari Come altri agonisti beta2-adrenergici, l’indacaterolo
può produrre in alcuni pazienti un effetto cardiovascolare clinicamente
significativo, come evidenziato da incrementi di frequenza cardiaca, pressione
arteriosa e/o altri sintomi. Qualora questi effetti si verifichino, può essere
necessario interrompere il trattamento. E’ stato inoltre riportato che gli
agonisti beta-adrenergici inducono modifiche elettrocardiografiche, come
appiattimento dell’onda T e depressione del segmento ST, sebbene il significato
clinico di queste osservazioni non sia noto.

Negli studi clinici condotti con Oslif Breezhaler alle dosi terapeutiche
raccomandate non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sul
prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 5.1).

Ipokaliemia In alcuni pazienti, gli agonisti beta2-adrenergici possono
indurre una significativa ipokaliemia, che potenzialmente può provocare effetti
cardiovascolari avversi. La diminuzione del potassio sierico è solitamente
transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con BPCO grave,
l’ipokaliemia può essere potenziata da ipossia e da trattamenti concomitanti che
possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere paragrafo
4.5).

Iperglicemia L’inalazione di dosi elevate di agonisti beta2-adrenergici può
provocare un aumento del glucosio plasmatico. Nei pazienti diabetici il glucosio
plasmatico deve essere controllato più attentamente all’inizio del trattamento
con Oslif Breezhaler.

Durante gli studi clinici, modifiche clinicamente rilevanti del glucosio
plasmatico sono state generalmente più frequenti dell’1-2% con Oslif Breezhaler
alle dosi raccomandate rispetto al placebo. Oslif Breezhaler non è stato
studiato in pazienti con diabete mellito non ben controllato.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Agenti simpaticomimetici La somministrazione concomitante di altri agenti
simpaticomimetici (da soli o come parte di una terapia di associazione) può
potenziare gli effetti indesiderati di Oslif Breezhaler.

Oslif Breezhaler non deve essere utilizzato insieme ad altri agonisti
beta2-adrenergici a lunga durata d’azione o prodotti medicinali contenenti
agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione.

Trattamento ipokaliemico Il trattamento ipokaliemico concomitante con
derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio
può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti
beta2adrenergici, che devono quindi essere utilizzati con cautela (vedere
paragrafo 4.4).

Bloccanti beta adrenergici I bloccanti beta adrenergici possono indebolire o
antagonizzare l’effetto degli agonisti beta2adrenergici. L’indacaterolo non deve
quindi essere somministrato insieme a bloccanti beta adrenergici (compresi i
colliri) a meno che il loro uso non sia strettamente necessario. Laddove
richiesto devono essere preferiti bloccanti beta adrenergici cardioselettivi, da
somministrarsi sempre con cautela.

Interazioni metaboliche e con i trasportatori L’inibizione dei principali
responsabili della clearance dell’indacaterolo, CYP3A4 e glicoproteina P (P-gp),
aumenta l’esposizione sistemica dell’indacaterolo fino a due volte. L’entità
dell’aumentata esposizione a seguito delle interazioni non desta alcun timore
sulla sicurezza, in base all’esperienza sulla sicurezza del trattamento con
Oslif Breezhaler negli studi clinici fino ad un anno a dosi fino a due volte la
dose terapeutica massima raccomandata.

L’indacaterolo non ha mostrato interazioni in caso di co-somministrazione con
altri medicinali. Studi in vitro hanno evidenziato che, ai livelli di
esposizione sistemica raggiunti nella pratica clinica, il potenziale
dell’indacaterolo di causare interazioni metaboliche con altri medicinali è
trascurabile.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di indacaterolo in
donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti
o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva ad esposizioni
clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). Come altri agonisti
beta2-adrenergici, l’indacaterolo può inibire il travaglio a causa
dell’effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina. Durante la
gravidanza Oslif Breezhaler deve essere utilizzato solo se i benefici attesi
superano i potenziali rischi.

Allattamento Non è noto se l’indacaterolo e/o i suoi metaboliti siano escreti
nel latte umano. I dati disponibili di farmacocinetica /tossicologia negli
animali hanno evidenziato l’escrezione di indacaterolo e/o dei suoi metaboliti
nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere un rischio per il
bambino allattato al seno. Deve essere presa una decisione se sospendere
l’allattamento o sospendere/terminare la terapia con Oslif Breezhaler,
considerando i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici
della terapia per la donna.

Fertilità Nei ratti è stata osservata una diminuzione del tasso di
gravidanza. Si considera tuttavia improbabile che l’indacaterolo influenzi la
capacità riproduttiva o la fertilità degli esseri umani a seguito
dell’inalazione della dose massima raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Oslif Breezhaler non altera o altera in modo trascurabile la capacità di
guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza Alle dosi raccomandate, le reazioni
avverse più comuni sono state nasofaringite (9,1%), tosse (6,8%), infezioni
del tratto repiratorio superiore (6,2%) e cefalea (4,8%). Nella grande
maggioranza sono risultate di entità lieve o moderata e sono diventate meno
frequenti con il proseguire del trattamento.

Alle dosi raccomandate, il profilo delle reazioni avverse di Oslif Breezhaler
nei pazienti affetti da BPCO mostra effetti sistemici della stimolazione
beta2-adrenergica clinicamente non significativi. Le variazioni medie della
frequenza cardiaca sono state inferiori a un battito per minuto e la tachicardia
è risultata infrequente ed è stata segnalata con la stessa frequenza del
trattamento con placebo. Non si sono riscontrati prolungamenti significativi del
QTcF rispetto al placebo. La frequenza di intervalli QTcF rilevanti [>450 ms
(uomini) e >470 ms (donne)] e le segnalazioni di ipokaliemia sono risultati
simili al placebo. La media delle variazioni massime di glucosio ematico è
risultata simile per Oslif Breezhaler e il placebo.

Riassunto tabellare delle reazioni avverse Il programma di sviluppo clinico
di fase III di Oslif Breezhaler ha coinvolto pazienti con una diagnosi clinica
di BPCO da moderata a grave. Sono stati esposti a indacaterolo 2.154 pazienti,
fino ad un anno e a dosi fino a due volte la dose massima raccomandata. Di
questi pazienti, 627 sono stati trattati con 150 microgrammi una volta al giomo
e 853 sono stati trattati con 300 microgrammi una volta al giomo. Circa il 40%
dei pazienti era affetto da BPCO grave. L’età media dei pazienti era di 63 anni,
con il 47% dei pazienti di 65 anni o oltre e la maggioranza (89%) di razza
caucasica.

Le reazioni avverse riportate nella Tabella 1 sono elencate secondo la
classificazione MedDRA per sistemi e organi nella banca dati di sicurezza nella
BPCO. All’interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono riportate in
ordine di frequenza decrescente, secondo la seguente convenzione (CIOMS III):
molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100);
raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non
può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Reazioni avverse

Reazioni avverse Frequenza
Infezioni ed infestazioni
NasofaringiteComune
Infezione del tratto respiratorio superioreComune
SinusiteComune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diabete mellito e iperglicemiaComune
Patologie del sistema nervoso
CefaleaComune
ParestesiaNon comune
Patologie cardiache
Cardiopatia ischemicaComune
Fibrillazione atrialeNon comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
TosseComune
Dolore laringofaringeoComune
RinorreaComune
Congestione del tratto respiratorioComune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Spasmo muscolareComune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema perifericoComune
Dolore toracico non cardiacoNon comune

Il profilo di sicurezza di Oslif Breezhaler al doppio della dose massima
raccomandata è risultato complessivamente simile a quello delle dosi
raccomandate. Le ulteriori reazioni avverse sono state tremore (comune) e anemia
(non comune).

Descrizione di reazioni avverse selezionate Negli studi clinici di fase III,
durante le visite cliniche il personale sanitario ha osservato che in media il
17-20% dei pazienti hanno manifestato una tosse sporadica, che si è verificata
di solito entro 15 secondi dall’inalazione ed è durata tipicamente 5 secondi
(circa 10 secondi nei correnti fumatori). E’ stata osservata con maggiore
frequenza in pazienti di sesso femminile rispetto ai maschi e nei correnti
fumatori rispetto agli ex-fumatori. La tosse manifestata dopo l’inalazione è
stata generalmente ben tollerata e, alle dosi raccomandate, non ha indotto alcun
paziente ad abbandonare gli studi (la tosse è un sintomo della BPCO e
complessivamente solo il 6,8% dei pazienti ha riportato la tosse come evento
avverso). Non c’è alcuna evidenza che la tosse manifestata dopo l’inalazione sia
associata a broncospasmo, riacutizzazioni, peggioramento della malattia o
perdita di efficacia.

04.9 Sovradosaggio

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Nei pazienti con BPCO, dosi singole di 10 volte la dose terapeutica massima
raccomandata sono state associate ad un aumento moderato della frequenza
cardiaca, della pressione sistolica e dell’intervallo QTc.

Un sovradosaggio di indacaterolo può verosimilmente condurre a effetti
esagerati tipici degli stimolanti beta2-adrenergici, come tachicardia, tremore,
palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi
metabolica, ipokaliemia e iperglicemia.

E’ indicato un trattamento sintomatico di supporto. Nei casi gravi, il
paziente deve essere ricoverato. Si può considerare l’uso di beta bloccanti
cardioselettivi, ma solo sotto la supervisione di un medico e con estrema
cautela poichè l’uso di bloccanti beta-adrenergici può provocare broncospasmo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agonista beta2-adrenergico a lunga durata
d’azione, codice ATC: non ancora assegnato.

Meccanismo d’azione Gli effetti farmacologici deigli agonisti dei
beta2-adrenocettori sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione
dell’adenil ciclasi intracellulare, l’enzima che catalizza la conversione
dell’adenosin trifosfato (ATP) in 3′, 5′-adenosin monofosfato ciclico
(monofosfato ciclico). Gli aumentati livelli di AMP ciclico causano il
rilassamento della musculatura liscia bronchiale. Gli studi in vitro hanno
dimostrato che l’indacaterolo, un agonista beta2-adrenergico a lunga durata
d’azione, ha un’attività agonista 24 volte superiore verso i recettori beta2
rispetto ai recettori betal e 20 volte superiore rispetto a quella verso i
recettori beta3.

Quando inalato, l’indacaterolo agisce localmente nei polmoni come
broncodilatatore. L’indacaterolo è un agonista parziale del recettore
beta2-adrenergico umano, con una potenza nanomolare. Nel bronco umano isolato,
l’indacaterolo ha una rapida efficacia d’azione e una lunga durata.

Sebbene i recettori beta2 siano i recettori adrenergici predominanti nella
muscolatura liscia bronchiale e i recettori betal adrenergici siano i recettori
predominanti nel cuore umano, ci sono recettori beta2 adrenergici anche nel
cuore umano, pari al 10-50% del totale dei recettori adrenergici. La funzione
precisa dei recettori beta2 adrenergici nel cuore non è nota, ma la loro
presenza solleva la possibilità che gli agonisti beta2-adrenergici altamente
selettivi possano anche avere effetti cardiaci.

Effetti farmacodinamici Oslif Breezhaler, somministrato una volta al giomo
alle dosi di 150 e 300 microgrammi, ha costantemente prodotto un miglioramento
significativo della funzione polmonare (misurata come volume espiratorio forzato
in un secondo, FEV1) nelle 24 ore in un certo numero di studi clinici di
farmacodinamica e di efficacia. Si è riscontrato un rapido inizio di azione,
entro 5 minuti dall’inalazione, con un aumento di FEV1 di 110-160 ml rispetto al
basale, paragonabile all’effetto dell’agonista beta2 a rapida durata d’azione
salbutamolo 200 microgrammi e più rapido in modo statisticamente significativo
rispetto a salmeterolo/fluticasone 50/500 microgrammi. Allo stato stazionario, i
miglioramenti di picco medi di FEV1 sono stati di 250-330 ml rispetto al basale.

L’effetto broncodilatatore non dipende dal momento della somministrazione,
mattina o sera.

�ˆ stato dimostrato che, rispetto al placebo, Oslif Breezhaler riduce
l’iperinsuflazione polmonare, con conseguente aumento della capacità
respiratoria durante l’esercizio e a riposo.

Effetti sull’elettrofisiologia cardiaca

Uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo e verso un farmaco
attivo (moxifloxacina), della durata di 2 settimane, in 404 volontari sani ha
dimostrato un prolungamento medio massimo (intervallo di confidenza al 90%)
dell’intervallo QTcF (in millisecondi) di 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) e
3,34 (0,86, 5,82) dopo dosi multiple di 150 microgrammi, 300 microgrammi e 600
microgrammi, respettivamente. Questo dimostra che alle dosi terapeutiche
raccomandate o a dosi doppie rispetto alla dose massima raccomandata non ci sono
timori di un potenziale pro-aritmico correlato a prolungamenti dell’intervallo
QT. Nell’intervallo di dosi condiderato non c’è stata evidenza di una
correlazione tra la concentrazione e il valore delta QTc.

Come dimostrato in uno studio di fase III condotto su 605 pazienti, in doppio
cieco, controllato verso placebo, non ci sono state differenze clinicamente
significative nello sviluppo di eventi aritmici tra i pazienti trattati con
Oslif Breezhaler alle dosi raccomandate e i pazienti trattati con placebo o
tiotropio, controllati per 24 ore, al basale e fino a 3 volte durante il periodo
di trattamento di 26 settimane.

Efficacia e sicurezza cliniche Il programma di sviluppo clinico ha compreso
uno studio clinico randomizzato della durata di 12 settimane, due studi clinici
randomizzati della durata di 6 mesi (uno dei quali esteso ad un anno per
valutare la sicurezza e la tollerabilità) ed uno studio controllato randomizzato
di un anno in pazienti con diagnosi clinica di BPCO. Questi studi prevedevano la
misurazione della funzionalità polmonare e di indicatori delle condizioni di
salute come dispnea, riacutizzazioni e qualità della vita in relazione allo
stato di salute.

Funzionalità polmonare

Oslif Breezhaler, somministrato una volta al giomo alle dosi di 150
microgrammi e 300 microgrammi, ha condotto a miglioramenti clinicamente
significativi della funzionalità polmonare. All’end-point primario della
settimana 12 (valori medi di FEV1 nelle 24 ore), la dose da 150 microgrammi ha
mostrato un aumento di 130-180 ml rispetto al placebo (p<0,001) e un aumento di
60 ml rispetto a salmeterolo 50 microgrammi due volte al giomo (p<0,001). La
dose da 300 microgrammi ha portato ad un aumento di 170-180 ml rispetto al
placebo (p<0,001) e un aumento di 100 ml rispetto a formoterolo 12 microgrammi
due volte al giomo (p<0,001). Entrambe le dosi hanno mostrato un aumento di
40-50 ml rispetto a tiotropio 18 microgrammi una volta algiomo, in uno studio
in aperto (150 microgrammi, p=0,004; 300 microgrammi, p=0,01). L’effetto
broncodilatatore di Oslif Breezhaler nelle 24 ore è stato mantenuto dalla prima
somministrazione per tutto il periodo di trattamento di un anno, senza alcuna
evidenza di perdita di efficacia (tachifilassi).

Benefici sintomatici

Entrambe le dosi hanno dimostrato rispetto al placebo miglioramenti
statisticamente significativi nell’alleviare i sintomi per quanto riguarda la
dispnea e lo stato di salute (valutati rispettivamente attraverso l’indice di
dispnea transitiorio [TDI]e il St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]).
La magnitudo della risposta è stata generalmente superiore a quella osservata
per i confronti attivi (Tabella 2). I pazienti trattati con Oslif Breezhaler
hanno inoltre richiesto significativamente meno farmaci al bisogno; hanno avuto
più giorni in cui i farmaci al bisogno non sono stati necessari rispetto al
placebo e hanno avuto una percentuale significativamente migliore di giorni
senza sintomi diurni.

Un’analisi raggruppata di efficacia lungo 6 mesi di trattamento ha dimostrato
che il tasso di esacebazioni della BPCO era statisticamente significativamente
inferiore rispetto al placebo. Il confronto del trattamento rispetto a placebo
ha mostrato un rapporto dei tassi di riacutizzazione di 0,68 (95% CI [ 0,47,
0,98]; p 0,036) e 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p 0,026) per 150 microgrammi e 300
microgrammi, rispettivamente.

L’esperienza nel trattamento degli individui di discendenza africana è
limitata.

Tabella 2 Benefici sintomatici dopo 6 mesi di trattamento

Trattamento Dose (microgrammi)Indacaterolo 150 una volta al giomoIndacaterolo 300 una volta al giomoTiotropio 18 una volta al giomoSalmeterolo 50 due volte al giomoFormoterolo 12 una volta al giomoPlacebo
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una MCID nel TDI�€�57 a 62 b71 b 59 c57 b54 a54 c45 a 47 b 41 c
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una MCID nel SGRQ�€�53 a 58 b53 b 55 c47 b49 a51 c38 a 46 b 40 c
Riduzione di spruzzi/giomo di farmaci al bisogno vs. basale1,3 a 1,5 b1,6 b1,0 b1,2 an/e0,3 a 0,4 b
Percentuale di giorni senza utilizzo di farmaci al bisogno60 a 57 b58 b46 b55 an/e42 a 42 b

Disegno dello studio con a: indacaterolo 150 microgrammi, salmeterolo e
placebo; b: indacaterolo 150 e 300 microgrammi, tiotropio e placebo; c:
indacaterolo 300 microgrammi, formoterolo e placebo

�€� MCID = differenza minima clinicamente importante (≥1 punto di variazione
nel TDI, ≥4 punti di variazione nel SGRQ) n/e= non esaminato a sei mesi.

Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato
dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Oslif Breezhaler in tutti
i sottogruppi della popolazione pediatrica nella broncopneumopatia cronica
ostruttiva (BPCO) (per informazioni sull’uso in pediatria vedere il paragrafo
4.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

L’indacaterolo è una molecola chirale con configurazione R.

I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da numerosi studi clinici,
condotti su volontari sani e pazienti con BPCO.

Assorbimento Il tempo mediano per il raggiungimento delle concentrazioni
seriche di picco di indacaterolo è stato di circa 15 minuti dopo l’inalazione di
una dose singola o di dosi ripetute. L’esposizione sistemica all’indacaterolo è
aumentata in modo proporzionale con l’aumentare della dose (da 150 microgrammi a
600 microgrammi). La biodisponibilità assoluta dell’indacaterolo dopo inalazione
di una dose è stata in media del 43%. L’esposizione sistemica è il risultato
dell’insieme dell’assorbimento polmonare e intestinale.

Le concentrazioni seriche di indacaterolo sono aumentate con somministrazioni
ripetute una volta al giomo. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 12-14
giorni. Il tasso di accumulo medio dell’indacaterolo, cioè l’AUC nell’intervallo
di 24 ore tra le dosi al giomo 14 rispetto al giomo 1, è risultato essere
compreso tra 2,9 e 3,5 con l’inalazione una volta al giomo di dosi tra 150
microgrammi e 600 microgrammi

Distribuzione Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione
dell’indacaterolo durante la fase terminale di eliminazione è stato di 2557
litri, indice di un’estesa distribuzione. Il legame in vitro al siero umano ed
alle proteine plasmatiche è stato rispettivamente 94,1-95,3% e 95,1-96,2%.

Biotransformazione Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato in uno
studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell’uomo,
il principale componente nel siero è risultato essere l’indacaterolo
immodificato, pari a circa un terzo dell’AUC totale del farmaco nelle 24 ore.
Nel siero il principale metabolita è risultato essere un derivato idrossilato.
Ulteriori metaboliti di rilievo sono risultati gli O-gluronidi fenolici
dell’indacaterolo e l’indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati
un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide dell’indacaterolo
e prodotti C- ed N-dealchilati.

Prove in vitro hanno indicato che l’UGT1A1 è la sola isoforma UGT che ha
metabolizzato l’indacaterolo a O-glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi
sono stati trovati dopo incubazione con CYP1A1, CYP2D6, e CYP3A4 ricombinanti.
Si è concluso che il CYP3A4 è il principale isoenzima responsabile
dell’idrossilazione dell’indacaterolo. Ulteriori prove in vitro hanno indicato
che l’indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso
P-gp.

Eliminazione Negli studi clinici che prevedevano la raccolta delle urine,
l’ammontare di indacaterolo escreto immodificato attraverso le urine era
generalmente inferiore al 2% della dose. La clearance renale dell’indacaterolo è
stata in media compresa tra 0,46 e 1,20 litri/ora. Nel confronto con la
clearance sierica di 23,3 litri/ora è evidente che la clearance renale svolge un
ruolo minore (dal 2% al 5% circa della clearance sistemica) nell’eliminazione
dell’indacaterolo disponibile a livello sistemico.

In uno studio di ADME nell’uomo, nel quale l’indacaterolo è stato
somministrato oralmente, l’eliminazione fecale è risultata preponderante
rispetto all’eliminazione urinaria. L’indacaterolo è stato eliminato nelle feci
principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore,
come metabolita idrossilato (23% della dose). Il bilancio di massa era completo
con ≥90% della dose rilevato negli escreti.

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo decrescono in modo multifasico,
con un’emivita terminale media che varia da 45,5 a 126 ore. L’emivita effettiva,
calcolata in base all’accumulo di indacaterolo dopo dosi ripetute, è risultata
essere compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con il tempo osservato per il
raggiungimento dello stato stazionario, di circa 12-14 giorni.

Popolazioni speciali Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato
che l’età (adulti sino a 88 anni), il sesso, il peso (32-168 kg) o la razza non
hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell’indacaterolo. In
questa popolazione non è stata evidenziata alcuna differenza tra sottogruppi
etnici.

I pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata non hanno mostrato
modifiche di rilievo nella Cmax o nell’AUC dell’indacaterolo e il legame alle
proteine non è risultato diverso tra i soggetti con insufficienza epatica lieve
e moderata e i soggetti sani di controllo. Non sono stati effettuati studi in
soggetti con insufficienza epatica grave.

A seguito dello scarso contributo dell’eliminazione renale al processo
complessivo di eliminazione, non è stato condotto alcun studio nei soggetti con
insufficienza renale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli effetti sul sistema cardiovascolare attribuibili alla proprietà
beta2-agonista dell’indacaterolo comprendono tachicardia, aritmie e lesioni
miocardiche nei cani. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione
della cavità nasale e della laringe. Tutti questi effetti sono occorsi ad
esposizioni sufficientemente superiori a quelle previste nell’uomo.

Sebbene in uno studio di fertilità nel ratto l’indacaterolo non abbia
influenzato l’attività riproduttiva generale, in uno studio peri- e
post-sviluppo nel ratto si è osservata una diminuzione delle gravidanze nei
cuccioli F1 ad una esposizione 14 volte superiore rispetto all’uomo trattato con
Oslif Breezhaler. L’indacaterolo non è risultato embriotossico o teratogeno nei
ratti o nei conigli.

Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o
clastogenico. La carcinogenicità è stata valutata in uno studio di due anni nel
ratto e in uno studio di sei mesi nel topo transgenico. L’aumentata incidenza di
leiomioma ovarico benigno e di iperplasia focale della muscolatura liscia
dell’ovaio delle ratte è coerente con risultati simili riportati per altri
agonisti beta2adrenergici. Non è stata evidenziata carcinogenicità nei topi. In
questi studi, le esposizioni sistemiche (AUC) nei ratti e nei topi ai livelli in
cui non si e osservato alcun evento avverso sono state rispettivamente almeno 7
e 49 volte più elevate rispetto all’uomo trattato con 300 microgrammi di
indacaterolo una volta al giomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula Lattosio monoidrato

Involucro della capsula Gelatina

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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18 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Le capsule di Oslif Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister,
per proteggerle dall’umidità e devono essere rimosse dal blister solo
immediatamente prima dell’uso.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Oslif Breezhaler è un dispositivo per l’inalazione di dosi singole. Il
corpo e il cappuccio dell’inalatore sono costituiti da
acrilonitrilre-butadiene-stirene, i pulsanti sono costituiti da metil
metacrilatoacrilonitrile-butadiene-stirene. Gli aghi e gli ugelli sono di
acciaio inossidabile.

Blister PA/Alu/PVC – Alu contenenti 10 capsule rigide, con un inalatore di
materiale plastico fornito per ciascuna confezione.

Astuccio contenente 10 capsule (blister da lx10 capsule) e un inalatore Oslif
Breezhaler. Astuccio contenente 30 capsule (blister da 3×10 capsule) e un
inalatore Oslif Breezhaler.

Confezione multipla costituita da 2 astucci (contenenti ciascuno 30 capsule e
1 inalatore). Confezione multipla costituita da 3 astucci (contenenti ciascuno
30 capsule e 1 inalatore). Confezione multipla costituita da 30 astucci
(contenenti ciascuno 10 capsule e 1 inalatore).

�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Deve essere utilizzato l’inalatore Oslif Breezhaler fornito con ogni nuova
prescrizione. Dopo 30 giorni di utilizzo, smaltire l’inalatore.

Istruzioni per la manipolazione e l’uso

Togliere il cappuccio.
Aprire l’inalatore: Tenere saldamente la base dell’inalatore e sollevare il
boccaglio. In questo modo si apre l’inalatore.
Preparare la capsula: Immediatamente prima dell’uso, con le mani asciutte,
estrarre una capsula dal blister.
Inserire la capsula: Inserire la capsula nell’alloggiamento per la capsula.
Non inserire mai la capsula direttamente nel boccaglio.
Chiudere l’inalatore: Chiudere l’inalatore fino a sentire un "click".
Forare la capsula: Tenere l’inalatore in posizione verticale con il
boccaglio diretto verso l’alto. Forare la capsula premendo con decisione i due
pulsanti laterali l’uno verso l’altro, contemporaneamente. Eseguire questa
operazione una sola volta. Quando la capsula viene forata si deve sentire un
"click".
Rilasciare completamente i pulsanti laterali.
Espirare: Prima di portare il boccaglio alla bocca espirare completamente.
Non soffiare nel boccaglio.
Inalare il medicinale Per inalare profondamente il medicinale nelle vie
aeree: Tenere l’inalatore come mostrato nella figura. I pulsanti laterali devono
trovarsi a destra e a sinistra. Non premere i pulsanti laterali. Portare il
boccaglio alla bocca e chiudere fermamente le labbra attomo al boccaglio.
Inspirare rapidamente ma in modo deciso ed il più profondamente possibile.
Nota: Quando si inspira attraverso l’inalatore, la capsula ruota su se
stessa nel suo alloggiamento e si deve sentire un ronzio. Mentre il medicinale
raggiunge i polmoni si percepisce un aroma dolce. Altre informazioni Piccoli
pezzetti di capsula possono talvolta attraversare la ghiera ed entrare in bocca.
Se questo succede, si dovrebbe sentire la presenza di questi pezzetti sulla
lingua. Non è dannoso ingerire o inalare questi pezzetti. Le possibilità che la
capsula si frantumi aumentano se la capsula viene incidentalmente forata più di
una volta (punto 6). Se non si sente il ronzio della capsula: La capsula può
incastrarsi nell’alloggiamento. Se questo succede: Aprire l’inalatore e smuovere
con cautela la capsula picchiettando sulla base dell’inalatore. Non premere i
pulsanti laterali. Inalare nuovamente il medicinale ripetendo il punto 8 e 9.
Trattenere il respiro: Dopo avere inalato il medicinale: Trattenere il
respiro per almeno 5-10 secondi o per un periodo di tempo sopportabile,
rimuovendo l’inalatore dalla bocca. Respirare quindi liberamente. Aprire
l’inalatore per verificare se è rimasta della polvere nella capsula. Se è
rimasta polvere nella capsula: Chiudere l’inalatore. Ripetere il punto 8, 9, 10
e 11. Molte persone sono in grado di svuotare la capsula con una o due
inalazioni. Ulteriori informazioni Alcune persone possono a volte tossire
brevemente dopo avere inalato il medicinale. Se succede, non ci si deve
preoccupare. Fintantoché la capsula è vuota, si è ricevuto medicinale
sufficiente.
Dopo avere preso il medicinale: Aprire nuovamente il boccaglio e rimuovere
la capsula capovolgendola fuori dall’alloggiamento. Mettere la capsula vuota nei
rifiuti domestici. Chiudere l’inalatore e inserire il cappuccio. Non conservare
le capsule nell’inalatore.
Segnare la dose giornaliera sul promemoria: All’interno della confezione c’è
un promemoria per annotare la dose giornaliera. Mettere un segno in
corrispondenza della casella odierna, se questo aiuta a ricordare quando deve
essere presa la dose successiva.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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