Olanzapina Mylan 7,5 Mg cp riv Con Film –

Olanzapina Mylan 7,5 Mg cp riv Con Film

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Olanzapina Mylan 7,5 Mg cp riv Con Film: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Olanzapina Mylan 7,5 Mg cp riv Con Film: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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OLANZAPINA MYLAN 7,5 mg compressa rivestita con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 7,5 mg di olanzapina.

Eccipiente: Per 7,5 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 228 mg di
lattosio anidro Eccipiente

Il film di rivestimento di ogni compressa da 7,5 mg contiene 0,18 mg di
lecitina di soia Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film (compressa).

Compresse rivestite con film, rotonde, di 9,0 mm, convesse, bianche, con
impresso "OZ 7,5" su di un lato e "G" sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Adulti

Olanzapina ? indicata per il trattamento della schizofrenia.

Nei pazienti che hanno dimostrato risposta positiva al trattamento iniziale,
il proseguimento della terapia con olanzapina consente di mantenere il
miglioramento clinico.

Olanzapina ? indicata per il trattamento dell’episodio di mania da moderato a
grave.

Nei pazienti in cui l’episodio maniacale ha risposto al trattamento con
olanzapina, l’olanzapina ? indicata per la prevenzione dei nuovi episodi di
malattia in pazienti con disturbo bipolare (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti

Schizofrenia: Il dosaggio iniziale raccomandato di olanzapina ? 10 mg/die.

Episodio di mania: Il dosaggio iniziale ? 15 mg da somministrare in un’unica
dose giornaliera in monoterapia o 10 mg/die in terapia combinata (vedere
paragrafo 5.1).

Prevenzione di nuovi episodi di malattia nel disturbo bipolare: Il dosaggio
iniziale raccomandato ? 10 mg/die. Nei pazienti che stanno ricevendo olanzapina
per il trattamento dell’episodio maniacale, continuare la terapia allo stesso
dosaggio per la prevenzione di nuovi episodi di malattia. Se si verifica un
nuovo episodio depressivo, maniacale, o misto, il trattamento con olanzapina
deve essere continuato (ottimizzando la dose in base alle necessit?), con una
terapia supplementare per trattare i disturbi dell’umore, come clinicamente
indicato.

Durante il trattamento della schizofrenia, dell’episodio di mania e della
prevenzione di nuovi episodi di malattia nel disturbo bipolare, in base alla
condizione clinica del paziente il dosaggio giornaliero pu? successivamente
essere aggiustato entro un intervallo di 5-20 mg. L’incremento a una dose
superiore al dosaggio inizialmente raccomandato ? consigliato solo dopo un
adeguato periodo di osservazione clinica e deve generalmente attuarsi ad
intervalli di tempo non inferiori alle 24 ore. Olanzapina pu? essere
somministrata indipendentemente dall’assunzione dei pasti poich? l’assorbimento
non ? influenzato dal cibo. Quando si interrompe la somministrazione di
olanzapina si deve prendere in considerazione una riduzione graduale della dose.

Bambini e adolescenti

L’uso di olanzapina non ? raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di
sotto dei 18 anni di et? a causa della mancanza di dati di sicurezza e di
efficacia. Negli studi a breve termine su pazienti adolescenti ? stata riportata
un’entit? maggiore di aumento di peso, di alterazioni dei lipidi e della
prolattina rispetto agli studi su pazienti adulti (vedere paragrafi 4.4, 4.8,
5.1 e 5.2).

Anziani

Generalmente, non ? richiesto un dosaggio iniziale pi? basso (5 mg/die),
anche se una riduzione della dose dovrebbe essere presa in considerazione nei
pazienti di et? pari o superiore ai 65 anni quando le situazioni cliniche lo
consigliano (vedere anche paragrafo 4.4).

Insufficienza renale e/o epatica

In questi pazienti si deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale
pi? basso (5 mg). In caso di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di
classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh), il dosaggio iniziale ?
di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato con cautela.

Variazioni posologiche legate al sesso del paziente

Di solito, non ? necessario apportare variazioni alla dose iniziale ed
all’intervallo di dosaggio per pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di
sesso maschile.

Fumatori

Di solito, non ? necessario apportare variazioni alla dose iniziale ed
all’intervallo di dosaggio nei fumatori rispetto ai non fumatori.

Quando sono presenti pi? fattori in grado di rallentare il metabolismo
(pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori), si deve considerare la
possibilit? di diminuire la dose iniziale. L’aumento di dosaggio, quando
necessario, deve essere effettuato con cautela in questi pazienti.

(vedere paragrafi 4.5 e 5.2)

04.3 Controindicazioni

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Potenziali interazioni che riguardano olanzapina

Dal momento che olanzapina ? metabolizzato dal CYP1A2, le sostanze che
possono specificatamente indurre o inibire questo isoenzima possono influenzare
la farmacocinetica di olanzapina.

Induzione del CYP1A2

Il metabolismo di olanzapina pu? essere accelerato dal fumo e dalla
carbamazepina, che possono portare ad una riduzione delle concentrazioni di
olanzapina. E’ stato osservato solo un incremento da lieve a moderato nella
clearance di olanzapina. Le conseguenze sul piano clinico sono verosimilmente
limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario pu? essere
preso in considerazione un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo
4.2).

Inibizione del CYP1A2

E’ stato dimostrato che la fluvoxamina, uno specifico inibitore dell’attivit?
del CYP1A2, inibisce significativamente il metabolismo di olanzapina. Dopo
somministrazione di fluvoxamina l’incremento medio della Cmax di olanzapina ?
stato del 54 % nelle donne non fumatrici e del 77 % nei maschi fumatori, mentre
l’incremento medio dell’AUC di olanzapina ? stato, rispettivamente, del 52 %
nelle donne non fumatrici e del 108 % nei maschi fumatori. Nei pazienti che
stanno usando fluvoxamina o un qualsiasi altro inibitore del CYP1A2, cos? come
ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina dovrebbe iniziare a dosi pi?
basse. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve essere
valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina.

Diminuita biodisponibilit?

Il carbone attivo riduce la biodisponibilit? di olanzapina per via orale del
50-60 % e deve essere preso almeno 2 ore prima o dopo olanzapina.

La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido
(alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la
farmacocinetica di olanzapina.

Potenziale capacit? di olanzapina di influire su altri medicinali

Olanzapina pu? opporsi agli effetti di agonisti dopaminergici diretti e
indiretti.

Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad
esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Pertanto non c’? da aspettarsi nessuna
particolare interazione come verificato dagli studi in vivo in cui non fu
trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive:
antidepressivo triciclico (rappresentante per lo pi? la via CYP2D6), warfarin
(CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Olanzapina non ha mostrato interazione farmacologica quando somministrata
contemporaneamente a litio o a biperidene.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha
indicato che sia richiesto un aggiustamento della dose di valproato dopo la
contemporanea somministrazione di olanzapina.

Attivit? generale del SNC

Si deve usare cautela nei pazienti che consumano alcool o ricevono medicinali
che possono causare depressione del SNC.

In pazienti con malattia di Parkinson e demenza l’uso contemporaneo di
olanzapina con medicinali anti-Parkinson non ? raccomandato (vedere paragrafo
4.4).

Intervallo QT

Si deve usare cautela se olanzapina viene somministrata contemporaneamente
con medicinali noti per determinare un aumento dell’intervallo QT (vedere
paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in stato di
gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite sulla necessit? di informare
il proprio medico in caso gravidanza in atto o programmata in corso di
trattamento con olanzapina. Tuttavia, poich? l’esperienza nell’uomo ?
limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale
beneficio giustifica un potenziale rischio per il feto.

Molto raramente sono state effettuate segnalazioni spontanee di tremore,
ipertonia, letargia e sonnolenza nei nati da madri che avevano assunto
olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza.

In uno studio effettuato su donne sane durante il periodo di allattamento al
seno, olanzapina ? stata eliminata nel latte materno. Allo steady state
l’esposizione media del lattante (in mg/kg) ? stata valutata essere l’1,8 %
della dose materna di olanzapina (in mg/kg). Le pazienti devono essere avvertite
di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacit? di guidare veicoli e
sull’uso di macchinari. Dal momento che olanzapina pu? provocare sonnolenza
e capogiro, i pazienti devono essere informati che occorre cautela nel fare
uso di macchinari, inclusi i veicoli a motore.

04.8 Effetti indesiderati

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Adulti

Nel corso degli studi clinici le reazioni avverse, associate con l’uso di
olanzapina, pi? frequentemente riportate (osservate in misura ≥ 1?% dei
pazienti) sono state sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumentati livelli
di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi (vedere paragrafo 4.4),
glicosuria, aumento dell’appetito, capogiro, acatisia, parkinsonismo (vedere
paragrafo 4.4), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici,
aumenti transitori ed asintomatici delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo
4.4), eruzione cutanea, astenia, affaticamento ed edema.

La seguente tabella elenca le reazioni avverse e gli esami di laboratorio
osservate a seguito di segnalazioni spontanee e durante gli studi clnici. Per
ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine
descrescente di gravit?. I parametri di frequenza elencati sono definiti nella
seguente maniera: molto comune (≥ 10 %), comune (≥ 1 % e < 10 %), non comune (≥
0,1 % e < 1 %), raro (≥ 0,01 % e < 0,1 %), molto raro (< 0,01 %), non nota (la
frequenza non pu? essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto comuneComuneNon comuneNon nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
EosinofiliaLeucopenia NeutropeniaTrombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Reazione allergica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Aumento di pesolAumentati livelli di colesterolo2,3 Aumentati livelli di glucosio4 Aumentati
livelli di trigliceridi2,5 Glicosuria Aumento dell’appetito
Sviluppo o esacerbazione del diabete occasionalmente associato con
chetoacidosi o coma, includendo qualche caso fatale (vedere paragrafo 4.4)
Ipotermia
Patologie del sistema nervoso
Sonnolenza Capogiro Acatisia6 Parkinsonismo6 Discinesia6Crisi epilettiche in cui nella maggior parte dei casi venivano riportati una
storia di crisi epilettiche o la presenza di fattori di rischio per la comparsa
di crisi epilettiche Sindrome maligna da neurolettici (vedere paragrafo 4.4)
Distonia (inclusa la crisi oculogira) Discinesia tardiva Sintomi da sospensione7
Patologie cardiache
Bradicardia Prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4)Tachicardia/fibrillazione ventricolare, morte improvvisa (vedere paragrafo
4.4)
Molto comuneComuneNon comuneNon nota
Patologie vascolari
Ipotensione ortostatica Tromboembolismo (comprendente l’embolia polmonare e la trombosi venosa
profonda)
Patologie gastrointestinali
Lievi, transitori effetti anticolinergici comprendenti la stipsi e la
secchezza della bocca
Pancreatite
Patologie epatobiliari
Aumenti transitori ed asintomatici delle transaminasi epatiche (ALT, AST),
specie nelle fasi iniziali del trattamento (vedere paragrafo 4.4)
Epatite (intesa come danno epatocellulare, colestatico, o di entrambi)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutaneaReazione di fotosensibilit? Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Difficolt? ad iniziare la minzione
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Priapismo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia Affaticamento Edema
Esami diagnostici
Aumentati livelli di prolattinemia8 Aumento della creatinfosfochinasi Aumento della bilirubina totaleAumento della fosfatasi alcalina

1Aumento di peso clinicamente significativo ? stato osservato in tutte le
categorie di Body Mass Index (BMI) presenti al basale. L’aumento di peso ≥ 7%
del peso corporeo al basale ? stato molto comune e un aumento di peso ≥ 15% del
peso corporeo al basale ? stato comune. Nell’esposizione a lungo termine sono
stati molto comuni i pazienti che hanno acquistato ≥ 25% del loro peso corporeo
al basale.

2Incrementi medi nei valori lipidici a digiuno (colesterolo totale,
colesterolo LDL e trigliceridi) sono stati maggiori in quei pazienti che non
mostravano evidenze di alterazioni lipidiche al basale.

3Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 5,17 mmol/l) che
diventavano elevati (≥ 6,2 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei
livelli di colesterolemia a digiuno da borderline al basale (≥ 5,17 -< 6,2
mmol/l) ad elevati (≥ 6,2 mmol/l).

4Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 5,56 mmol/l) che
diventavano elevati (≥ 7 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei
livelli di glicemia a digiuno da borderline al basale (≥ 5,56 -< 7 mmol/l) ad
elevati (≥ 7 mmol/l).

5Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 1,69 mmol/l) che
diventavano elevati (≥ 2,26 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei
livelli dei trigliceridi a digiuno da borderline al basale (≥ 1,69 -< 2,26
mmol/l) ad elevati (≥ 2,26 mmol/l).

6In studi clinici, l’incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti
trattati con olanzapina ? stata numericamente pi? alta, ma non
significativamente diversa da un punto di vista statistico nei confronti del
placebo. I pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un’incidenza pi?
bassa di parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con
dosi frazionate di aloperidolo. In mancanza di dettagliate informazioni
anamnestiche relative alla presenza di disturbi del movimento acuti e tardivi di
natura extrapiramidale, al momento non ? possibile concludere che olanzapina
determini una minore comparsa di discinesia tardiva e/o di altre sindromi
extrapiramidali ad insorgenza tardiva.

7Quando olanzapina ? stata interrotta bruscamente sono stati riportati
sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea e vomito.

8Manifestazioni cliniche associate (ad es. ginecomastia, galattorrea,
ingrossamento della ghiandola mammaria) sono state rare. Nella maggior parte dei
pazienti, i livelli sono tornati ai valori normali senza interrompere il
trattamento.

Esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)

La percentuale dei pazienti che avevano variazioni avverse clinicamente
significative nell’aumento di peso, di glucosio, di colesterolo totale/LDL/HDL o
di trigliceridi aumentava col tempo. Nei pazienti adulti che avevano completato
9-12 mesi di terapia, la percentuale di aumento della glicemia media si riduceva
dopo circa 4-6 mesi.

Informazioni aggiuntive su particolari categorie di popolazioni

In studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con
olanzapina ? stato associato con una pi? alta incidenza di decessi e di reazioni
avverse cerebrovascolari rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo
gruppo di pazienti reazioni avverse molto comuni associate con l’uso di
olanzapina sono state i disturbi della deambulazione e le cadute. Comunemente
sono stati osservati polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia,
eritema, allucinazioni visive ed incontinenza urinaria.

In studi clinici su pazienti con psicosi iatrogena (agonisti della dopamina)
associata a malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia
parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite molto comunemente e con
maggior frequenza che con placebo.

In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di
valproato ed olanzapina ha determinato un’incidenza di neutropenia del 4,1 %;
gli elevati livelli plasmatici di valproato potrebbero essere un potenziale
fattore contribuente. Olanzapina somministrata con litio o valproato ha dato
luogo ad un’aumentata incidenza (≥ 10 %) di tremore, secchezza della bocca,
aumento dell’appetito ed aumento di peso. Frequentemente ? stato riportato anche
disturbo del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in associazione a
litio o valproato, in caso di trattamento acuto (fino a 6 settimane) si ?
verificato un aumento ≥ 7 % del peso corporeo iniziale nel 17,4 % dei pazienti.
Nei pazienti con disturbo bipolare il trattamento a lungo termine con olanzapina
(fino a 12 mesi) per la prevenzione di nuovi episodi di malattia ? stato
associato ad un aumento ≥ 7 % del peso corporeo iniziale nel 39,9 % dei
pazienti.

Bambini e adolescenti

Olanzapina non ? indicato nel trattamento di bambini e adolescenti al di
sotto dei 18 anni di et?. Sebbene non siano stati effettuati studi clinici
progettati per confrontare gli adolescenti con gli adulti, i dati ottenuti dagli
studi su soggetti adolescenti sono stati confrontati con quelli ottenuti da
studi sull’adulto.

La seguente tabella riassume le reazioni avverse riportate con maggiore
frequenza nei pazienti adolescenti (di et? compresa tra 13 e 17 anni) rispetto
ai pazienti adulti o reazioni avverse riportate esclusivamente durante studi
clinici a breve termine su pazienti adolescenti. Un aumento di peso clinicamente
significativo (≥ 7 %) sembra verificarsi pi? comunemente nella popolazione
adolescente rispetto agli adulti per esposizioni simili. L’entit? dell’aumento
di peso e la percentuale dei pazienti adolescenti che presentavano un aumento di
peso clinicamente significativo sono risultati maggiori nell’esposizione a lungo
termine (almeno 24 settimane) che in quella a breve termine.

Per ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine
descrescente di gravit?. I parametri di frequenza elencati sono definiti nella
seguente maniera: molto comune (≥ 10 %), comune (≥ 1 % e < 10 %).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Aumento di peso9,
aumentati livelli di trigliceridi10, aumento dell’appetito. Comune: Aumentati
livelli di colesterolo11 .
Patologie del sistema nervoso Molto comune: Sedazione (che comprende:
ipersonnia, letargia, sonnolenza).
Patologie gastrointestinali Comune: Secchezza della bocca.
Patologie epatobiliari Molto comune: Aumenti delle transaminasi epatiche
(ALT/AST; vedere paragrafo 4.4).
Esami diagnostici Molto comune: Riduzione della bilirubina totale, aumento
delle GGT, aumentati livelli di prolattinemia12 .

9Un aumento di peso ≥ 7 % del peso corporeo (kg) al basale ? stato molto
comune ed ? stato comune un aumento di peso ≥ 15 % del peso corporeo (kg) al
basale. Nell’esposizione a lungo termine (almeno 24 settimane), circa la met?
dei pazienti adolescenti aveva acquistato ≥ 15% e quasi un terzo aveva
acquistato ≥ 25% del loro peso corporeo al basale. Fra i pazienti adolescenti,
l’aumento medio di peso era stato maggiore nei pazienti che risultavano
sovrappeso od obesi al basale.

10Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 1,016 mmol/l) che
diventavano elevati (≥ 1,467 mmol/l) e variazioni nei livelli dei trigliceridi a
digiuno da borderline al basale (≥ 1,016 mmol/l -< 1,467 mmol/l) ad elevati (≥
1,467 mmol/l).

11Variazioni nei livelli di colesterolo totale a digiuno dal normale al
basale (< 4,39 mmol/l) ad elevati (≥ 5,17 mmol/l) sono stati osservati
comunemente. Variazioni nei livelli di colesterolo totale a digiuno da
borderline al basale (≥ 4,39 mmol/l -< 5,17 mmol/l) ad elevati (≥ 5,17 mmol/l)
sono stati molto comuni.

12Aumentati livelli di prolattinemia sono stati riportati nel 47,4 % dei
pazienti adolescenti.

04.9 Sovradosaggio

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Segni e sintomi

Sintomi molto frequenti da sovradosaggio (con incidenza > 10 %) comprendono
tachicardia, agitazione/aggressivit?, disartria, manifestazioni extrapiramidali
di vario tipo ed una riduzione del livello di coscienza variabile dalla
sedazione al coma.

Altre sequele del sovradosaggio clinicamente importanti comprendono delirio,
convulsione, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione
respiratoria, aspirazione, ipertensione od ipotensione, aritmie cardiache (< 2 %
dei casi di sovradosaggio) ed arresto cardiorespiratorio. Esiti fatali sono
stati riportati per sovradosaggi acuti cos? bassi come con 450 mg, ma ? stata
riportata anche sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto con 1.500 mg.

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per olanzapina. Non ? consigliata
l’induzione del vomito. Pu? essere indicato seguire le procedure standard per il
trattamento del sovradosaggio (ad esempio lavaggio gastrico, somministrazione di
carbone attivo). La contemporanea somministrazione di carbone attivo riduce la
biodisponibilit? orale di olanzapina del 50-60 %.

In base al quadro clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico
ed un monitoraggio delle funzioni vitali, comprendenti il trattamento
dell’ipotensione e del collasso circolatorio ed il mantenimento della funzione
respiratoria. Non usare adrenalina, dopamina, od altri agenti simpaticomimetici
con attivit? beta-agonista poich? la stimolazione dei recettori beta pu?
determinare un peggioramento dello stato ipotensivo. E’ necessario monitorare
l’attivit? cardiovascolare per riconoscere eventuali aritmie. Il monitoraggio ed
un’accurata sorveglianza medica devono continuare fino alla guarigione del
paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antipsicotico. Codice ATC: N05A H03.

Olanzapina ? un agente antipsicotico, antimaniacale e stabilizzante
dell’umore dotato di un ampio profilo farmacologico su numerosi sistemi
recettoriali.

In studi pre-clinici olanzapina ha dimostrato di possedere uno spettro di
affinit? (Ki < 100 nM) per i recettori della serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6;
della dopamina D1, D2, D3, D4, D5; per i recettori colinergici di tipo
muscarinico (m1-m5); per quelli adrenergici α1 ed istaminici H1. Studi
comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato un antagonismo
serotoninergico, dopaminergico e colinergico, che conferma il profilo di
affinit? recettoriale sopra descritto. Olanzapina ha dimostrato sia in vitro che
in vivo una maggiore affinit? per i recettori serotoninergici 5-HT2 rispetto a
quelli dopaminergici D2. Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che
olanzapina riduce selettivamente l’attivit? dei neuroni dopaminergici
mesolimbici (A10), mentre ha scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9)
coinvolti nella funzione motoria. Olanzapina ha ridotto la risposta nel
comportamento di evitamento condizionato (test predittivo dell’attivit?
antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci di indurre catalessia (test
predittivo di effetti collaterali di tipo motorio). Diversamente da altri agenti
antipsicotici, olanzapina aumenta la risposta in un test "ansiolitico".

In uno studio PET (tomografia ad emissioni di positroni) condotto su
volontari sani con dosi singole per via orale (10 mg), olanzapina ha dimostrato
un grado di affinit? per i recettori 5HT2A superiore a quello dei recettori
dopaminergici D2. Inoltre, uno studio SPECT in pazienti schizofrenici ha
dimostrato che i pazienti che rispondono ad olanzapina mostrano un blocco dei
recettori striatali D2 di minor grado rispetto ai pazienti che rispondono ad
alcuni altri antipsicotici ed al risperidone, e paragonabile a quello dei
pazienti che rispondono alla clozapina.

In studi clinici controllati, 2 verso placebo e 2 verso un comparatore attivo
condotti su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che presentavano sintomatologia
sia positiva che negativa, olanzapina si ? dimostrata statisticamente superiore
nel migliorare sia i sintomi positivi che quelli negativi.

In uno studio comparativo internazionale, in doppio cieco, sulla
schizofrenia, sulle manifestazioni schizoaffettive e disturbi correlati, che
comprendeva 1.481 pazienti con associati sintomi depressivi di diversa gravit?
(con punteggio medio di 16,6 rilevato all’inizio dello studio secondo la scala
di valutazione per la depressione di Montgomery-Asberg), un’analisi prospettica
secondaria della variazione del punteggio dell’umore tra l’inizio e la fine
dello studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo (p =
0,001) ottenuto con olanzapina (-6,0) rispetto a quello osservato con
aloperidolo (-3,1).

In pazienti con mania od episodio misto di disturbo bipolare, olanzapina ha
dimostrato un’efficacia superiore sia al placebo che al valproato nel ridurre i
sintomi della mania per oltre 3 settimane. Olanzapina ha dimostrato anche
risultati di efficacia comparabili ad aloperidolo in termini di rapporto dei
pazienti che hanno conseguito una remissione sintomatica della mania e della
depressione dopo 6 e 12 settimane. In uno studio di terapia combinata su
pazienti trattati con litio o valproato per un minimo di 2 settimane, l’aggiunta
di 10 mg di olanzapina (terapia combinata con litio o valproato) ? stata
superiore nel determinare una riduzione dei sintomi della mania dopo 6 settimane
rispetto alla monoterapia con litio o valproato.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in
pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con
olanzapina e che poi erano stati randomizzati ad olanzapina o placebo,
olanzapina ha dimostrato una superiorit? statisticamente significativa rispetto
al placebo all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi
bipolari. Olanzapina ha dimostrato inoltre un vantaggio statisticamente
significativo rispetto al placebo in termini di insorgenza sia di nuovo episodio
maniacale che di nuovo episodio depressivo.

In un secondo studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di
malattia in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione
con una terapia combinata di olanzapina e litio e che erano stati
successivamente randomizzati ad olanzapina o litio in monoterapia, olanzapina ?
risultata statisticamente non inferiore al litio all’endpoint primario utile per
la valutazione di nuovi episodi bipolari (olanzapina 30,0 %, litio 38,3 %; p =
0,055).

In uno studio di 18 mesi in pazienti con episodio maniacale o misto
stabilizzati con una terapia combinata di olanzapina e uno stabilizzatore
dell’umore (litio o valproato), la terapia a lungo termine con associazione di
olanzapina e litio o valproato non ? risultata superiore in modo statisticamente
significativo alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare l’insorgenza
di nuovi episodi bipolari, definiti sulla base di criteri diagnostici.

Popolazione pediatrica

L’esperienza negli adolescenti (di et? compresa tra 13 e 17 anni) ? limitata
ai dati di efficacia a breve termine nella schizofrenia (6 settimane) e nella
mania associata a disturbo bipolare tipo I (3 settimane), che hanno coinvolto
meno di 200 adolescenti. Olanzapina ? stata usata con dosaggio flessibile,
partendo con 2,5 mg/die ed aumentando fino a 20 mg/die. Durante il trattamento
con olanzapina, gli adolescenti erano aumentati di peso significativamante di
pi? rispetto agli adulti. L’entit? delle variazioni nei livelli di colesterolo
totale a digiuno, colesterolo LDL, trigliceridi e dei livelli di prolattina era
stata maggiore negli adolescenti rispetto agli adulti. Non ci sono dati sul
mantenimento dell’effetto e sono limitati i dati sulla sicurezza nel lungo
termine (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Olanzapina ? ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo
concentrazioni di picco plasmatico entro 5-8 ore. L’assorbimento non ?
influenzato dall’assunzione di cibo. La biodisponibilit? assoluta
conseguente alla somministrazione endovenosa non ? stata determinata.

Olanzapina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso processi
di coniugazione e di ossidazione. Il principale metabolita circolante ? il
10-N-glicuronide, che non supera la barriera emato-encefalica. I citocromi
P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti
N-demetilato e 2-idrossimetilato, entrambi i quali dimostrano minore attivit?
farmacologica in vivo, rispetto all’olanzapina, negli studi su animali.
L’attivit? farmacologica predominante viene esercitata dalla molecola di
olanzapina non metabolizzata. Dopo somministrazione orale, l’emivita media di
eliminazione di olanzapina in volontari sani varia in funzione dell’et? e del
sesso.

L’emivita media nei volontari sani anziani (> 65 anni) risulta aumentata
(51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5 verso 18,2 l/ora)
rispetto ai soggetti non anziani. L’intervallo di variabilit? dei parametri
cinetici negli anziani ? simile a quello riscontrabile nei non anziani. In 44
pazienti schizofrenici di et? superiore a 65 anni, dosaggi giornalieri da 5 a 20
mg non hanno causato nessun particolare profilo di reazioni avverse.

L’emivita media nelle femmine risulta in una certa misura prolungata rispetto
ai maschi (36,7 verso 32,3 ore) e la clearance risulta ridotta (18,9 verso 27,3
l/ora). Ci? nonostante olanzapina (5-20 mg) ha dimostrato lo stesso profilo di
sicurezza in pazienti di sesso femminile (n = 467) e di sesso maschile (n =
869).

In pazienti con funzionalit? renale ridotta (clearance della creatinina < 10
ml/min), non si ? riscontrata una differenza significativa nell’emivita media
(37,7 verso 32,4 ore) e nella clearance (21,2 verso 25,0 l/ora) rispetto ai
soggetti sani. Comunque, uno studio sull’equilibrio di massa ha dimostrato che
circa il 57 % dell’olanzapina radiomarcata viene escreta con le urine,
principalmente in forma metabolizzata.

In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica, l’emivita media risulta
aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0 l/ora), similmente
a quanto riscontrabile in soggetti sani non fumatori (rispettivamente 48,8 ore e
14,1 l/ora).

In soggetti non fumatori, rispetto a soggetti fumatori (maschi e femmine),
l’emivita media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e la clearance ridotta
(18,6 verso 27,7 l/ora).

La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere pi? bassa negli anziani
rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso
maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l’influenza di
fattori quali l’et?, il sesso o il fumo sulla clearance e sull’emivita
plasmatica di olanzapina ? minima in confronto all’intervallo di variabilit?
riscontrabile nella popolazione.

In uno studio su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono state
riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre popolazioni.

A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/ml olanzapina si lega per
il 93 % alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina e all’α1
glicoproteina acida.

Popolazione pediatrica

Adolescenti (di et? compresa tra 13 e 17 anni): il profilo farmacocinetico di
olanzapina ? simile negli adolescenti e negli adulti. Negli studi clinici, il
periodo di esposizione medio di olanzapina ? stato approssimativamente del 27 %
pi? alto negli adolescenti. Differenze demografiche tra gli adolescenti e gli
adulti includono un peso corporeo medio pi? basso ed un numero inferiore di
adolescenti erano fumatori. Tali fattori probabilmente contribuiscono a un pi?
alto periodo di esposizione medio osservato negli adolescenti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicit? acuta (per dose singola)

Nei roditori, i segni di tossicit? dopo somministrazione orale sono stati
quelli tipici di sostanze ad elevata attivit? neurolettica: ipoattivit?, coma,
tremori, convulsioni cloniche, salivazione, riduzione dell’incremento ponderale.
La dose letale media osservata nei topi e nei ratti ? stata, rispettivamente, di
circa 210 mg/kg e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per via orale fino a 100
mg/kg non sono risultate letali; sono state osservate manifestazioni cliniche
quali sedazione, atassia, tremori, aumento della frequenza cardiaca,
respirazione difficoltosa, miosi ed anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per
via orale fino a 100 mg/kg hanno dato luogo a prostrazione e, con dosaggi pi?
alti, ad uno stato di semi-incoscienza.

Tossicit? per dosi ripetute

In studi durati fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e nei cani,
gli effetti principali riscontrati sono stati la depressione del sistema nervoso
centrale, manifestazioni di tipo anticolinergico e disturbi ematologici a
livello periferico. Nei confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso
centrale si ? sviluppata tolleranza. Alle alte dosi, i parametri di crescita
sono risultati diminuiti. Effetti reversibili, relativi ad un aumento della
prolattina nei ratti, hanno comportato una diminuzione di peso dell’utero e
delle ovaie ed alterazioni morfologiche dell’epitelio vaginale e della ghiandola
mammaria.

Tossicit? ematologica: Sono stati riscontrati effetti sui parametri
ematologici in ciascuna delle specie animali suddette, ivi compresa la riduzione
dei leucociti circolanti risultata essere dose-correlata ed aspecifica
rispettivamente nei topi e nei ratti; comunque, non ? stato ritrovato nessun
segno di tossicit? midollare. Neutropenia, trombocitopenia ed anemia reversibili
si sono sviluppati in alcuni cani trattati con 8-10 mg/kg al giomo (L’area
sotto la curva – AUC – ? da 12 a 15 volte pi? grande di quella osservata in un
uomo trattato con 12 mg). Nei cani citopenici, non sono stati osservati effetti
avversi a carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.

Tossicit? sulla riproduzione

Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce con le
capacit? di accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di estro sono risultati
alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose massima nell’uomo) ed i
parametri della riproduzione sono risultati influenzati in ratti cui erano stati
somministrati 3 mg/kg (9 volte la dose massima nell’uomo). La prole di ratti
trattati con olanzapina, ha presentato ritardo nello sviluppo fetale ed una
transitoria riduzione dei livelli di attivit?.

Mutagenesi

Olanzapina non risulta essere mutagena n? capace di favorire la divisione
cellulare in una serie completa di tests standard, ivi compresi i tests di
mutagenesi effettuati sia sui batteri sia sui tessuti di mammifero in vivo ed in
vitro.

Carcinogenesi

In base ai risultati di studi effettuati su topi e ratti, ? stato concluso
che olanzapina non possiede attivit? cancerogena.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo delle compresse:

Lattosio monoidrato Amido di mais Amido di mais pre-gelatinizzato
Crospovidone tipo A Magnesio stearato

Rivestimento delle compresse:

Opadry Bianco OY-B-28920 contenente: Polivinil alcol Biossido di titanio E171
Talco E553b Lecitina di soia E322 Gomma xantano E415

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Blister 7,5 mg: 18 mesi Contenitori per compresse da 7,5 mg: 18 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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06.5 Natura e contenuto della confezione

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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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