Nymusa 20 Mg/Ml Soluzione Per Infusione E Soluzione Orale

Nymusa 20 Mg/Ml Soluzione Per Infusione E Soluzione Orale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nymusa 20 Mg/Ml Soluzione Per Infusione E Soluzione Orale: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Nymusa 20 Mg/Ml Soluzione Per Infusione E Soluzione Orale: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Nymusa 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml contiene 20 mg di caffeina citrato (pari a 10 mg di
caffeina).

Ogni fiala da 3 ml contiene 60 mg di caffeina citrato (pari a 30 mg di
caffeina).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per infusione. Soluzione orale. Soluzione acquosa,
trasparente ed incolore con pH=4,7.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’apnea primaria nei neonati prematuri.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con caffeina citrato deve essere iniziato sotto il
controllo da parte di un medico esperto in cure intensive neonatali. Il
trattamento deve essere somministrato soltanto presso un’unità di cure
intensive neonatali dotata di attrezzature idonee per la sorveglianza ed
il monitoraggio dei pazienti.

Il regime di dosaggio raccomandato per i neonati non trattati precedentemente
è una dose di attacco di 20 mg di caffeina citrato per kg di peso corporeo da
somministrare lentamente attraverso un’infusione endovenosa in un arco di 30
minuti, utilizzando una pompa per infusione a siringa o un altro dispositivo per
infusione ad erogazione dosata. Dopo un intervallo di 24 ore, si possono
somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di peso corporeo ogni 24 ore
mediante una lenta infusione endovenosa della durata di 10 minuti. In
alternativa, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di
peso corporeo per via orale ogni 24 ore, attraverso un sondino nasogastrico. La
dose di attacco raccomandata e le dosi di mantenimento per la caffeina citrato
sono riportate nella tabella seguente che precisa anche il rapporto tra il
volume di prodotto da somministrare e le dosi somministrate espresse in quantità
di caffeina citrato. La dose espressa come caffeina base è pari alla metà di una
dose espressa come caffeina citrato (20 mg di caffeina citrato corrispondono a
10 mg di caffeina base).

Dose di caffeina citrato (Volume)Dose di caffeina citrato (mg/kg di peso corporeo)Via di somministrazioneFrequenza
Dose di attacco1,0 ml/kg di peso corporeo20 mg/kg di peso corporeoInfusione endovenosa (in un arco di 30 minuti)Una volta soltanto
Dose di mantenimento *0,25 ml/kg di peso corporeo5 mg/kg di peso corporeoInfusione endovenosa (in un arco di 10 minuti) oOgni 24 ore*
somministrazione orale

* Con inizio 24 ore dopo la dose di attacco

In neonati prematuri che hanno riportato una risposta clinica insufficiente
alla dose d’attacco raccomandata può essere somministrata dopo 24 ore una
seconda dose di attacco di 10-20 mg/kg di peso corporeo al massimo. In caso di
risposta insufficiente, si possono considerare dosi di mantenimento più elevate,
pari a 10 mg/kg di peso corporeo, tenendo presente la possibilità di accumulo
della caffeina a causa della sua lunga emivita nei neonati prematuri, e la
capacità progressivamente crescente di metabolizzare la caffeina in relazione
all’età post-mestruale (vedere paragrafo 5.2). Laddove clinicamente indicato, è
necessario monitorare i livelli plasmatici della caffeina. La diagnosi di apnea
della prematurità può richiedere una rivalutazione qualora i pazienti non
rispondano adeguatamente ad una seconda dose d’attacco o ad una dose di
mantenimento pari a 10 mg/kg/die (vedere paragrafo 4.4). Quando somministrata
per via endovenosa, la caffeina citrato deve essere somministrata mediante
un’infusione endovenosa controllata, soltanto attraverso una pompa per infusione
a siringa o altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. La caffeina
citrato può essere usata sia non diluita, sia diluita in soluzioni sterili per
infusione quali glucosio 50 mg/ml (5%), cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o calcio
gluconato 100 mg/ml (10%) immediatamente dopo il prelievo dalla fiala (vedere
paragrafo 6.6).

Nella maggior parte dei neonati prematuri non è necessario un controllo di
routine dei livelli plasmatici della caffeina. Tuttavia, può essere necessario
controllare periodicamente le concentrazioni plasmatiche della caffeina durante
il trattamento nei casi di una risposta incompleta o di segni di tossicità.

Inoltre può essere necessario regolare il dosaggio secondo il parere
del medico dopo un controllo di routine delle concentrazioni plasmatiche
della caffeina in situazioni di rischio quali casi di:
− neonati molto prematuri (< 28 settimane di gestazione e/o peso corporeo
<1000 g) specialmente quando sono nutriti per via parenterale
− neonati con insufficienza epatica e renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

− neonati con disturbi convulsivi − neonati con malattie cardiache note e
clinicamente importanti
− neonati trattati contemporaneamente con medicinali di cui sia nota
l’interferenza con il metabolismo della caffeina (vedere paragrafo 4.5) −
neonati le cui madri assumono caffeina durante l’allattamento al seno

E’ consigliabile determinare i livelli basali della caffeina in:
− neonati le cui madri possano aver assunto elevate quantità di caffeina
prima del parto (vedere paragrafo 4.4)
− neonati trattati precedentemente con teofillina, che per metabolismo si
trasforma in caffeina.

La caffeina presenta un’emivita prolungata nei neonati prematuri ed esiste la
possibilità di un accumulo della sostanza, che può rendere necessario il
controllo dei neonati trattati per periodi lunghi (vedere paragrafo 5.2). I
campioni di sangue per i controlli devono essere prelevati immediatamente prima
della somministrazione successiva in caso di fallimento della terapia, e da 2 a
4 ore dopo la somministrazione precedente nei casi in cui vi sia sospetto di
tossicità.

Sebbene non sia stato determinato in letteratura un range di concentrazioni
plasmatiche terapeutiche, i livelli di caffeina che sono stati associati ad un
beneficio clinico secondo alcuni studi oscillavano tra 8 e 30 mg/l e normalmente
non sono state sollevate osservazioni circa la sicurezza con livelli plasmatici
inferiori a 50 mg/l.

La caffeina citrato può essere somministrata sia mediante infusione
endovenosa, sia per via orale. Il medicinale non deve essere somministrato per
iniezione intramuscolare, sottocutanea, intratecale o intraperitoneale.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita. In un recente ampio
studio multicentrico su neonati prematuri è stato indicato un periodo medio di
trattamento di 37 giorni. Nella pratica clinica, il trattamento prosegue
solitamente fino ad un’età gestazionale del neonato di 37 settimane, epoca in
cui di solito l’apnea di prematurità si risolve spontaneamente. Tuttavia, tale
limite può essere rivisto nei singoli casi a giudizio del medico, a seconda
della risposta al trattamento o della permanenza di episodi di dispnea
nonostante il trattamento, oppure per altre valutazioni cliniche. Si raccomanda
di interrompere la somministrazione della caffeina citrato quando il paziente
non ha presentato per 5-7 giorni un attacco di apnea importante. In caso di
apnea ricorrente, la somministrazione della caffeina citrato può essere ripresa
con un dosaggio di mantenimento oppure con un dosaggio pari alla metà della dose
di attacco, a seconda del tempo trascorso tra la sospensione della caffeina
citrato e la ricorrenza dell’apnea. A causa della lenta eliminazione della
caffeina in questa popolazione di pazienti, non c’è alcuna necessità di ridurre
gradualmente la dose al momento della cessazione del trattamento. Poiché esiste
la possibilità di ricorrenza delle apnee dopo la cessazione del trattamento con
caffeina citrato, il controllo del paziente deve proseguire per circa una
settimana.

Pazienti con insufficienza epatica o renale

Non è stata stabilita la sicurezza della caffeina citrato in pazienti con
insufficienza renale. In presenza di insufficienza renale, vi è una maggiore
possibilità di accumulo della sostanza. In tale caso è necessaria una dose di
mantenimento ridotta della caffeina citrato e tale dosaggio deve essere
stabilito in base ai livelli plasmatici della caffeina. In neonati molto
prematuri, la clearance della caffeina non dipende dalla funzione epatica. Il
metabolismo epatico della caffeina si sviluppa progressivamente, nel corso delle
settimane successive alla nascita, e per i neonati di età maggiore una
disfunzione epatica può indicare la necessità di controllare i livelli
plasmatici della caffeina e può richiedere qualche aggiustamento del dosaggio
(vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’apnea della prematurità è una diagnosi che si fa per esclusione. Si deve
escludere o trattare opportunamente ogni altra possibile causa di apnea (quali
disturbi del sistema nervoso centrale, una malattia polmonare primaria,
anemia, sepsi, disturbi del metabolismo, anomalie cardiovascolari o apnea
ostruttiva) prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato. La mancata
risposta terapeutica alla caffeina (da confermare, se necessario, con la
misurazione dei livelli plasmatici) potrebbe stare ad indicare un’altra causa
dell’apnea.

Per i neonati da madri che hanno assunto elevate quantità di caffeina prima
del parto si devono misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina
prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato, poiché la caffeina
attraversa rapidamente la barriera della placenta e passa nella circolazione
fetale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Le madri che allattano neonati trattati con caffeina citrato non devono
assumere alimenti e bevande o medicinali contenenti caffeina (vedere paragrafo
4.6), in quanto la caffeina passa nel latte materno (vedere paragrafo 5.2).

Nei neonati trattati precedentemente con teofillina si devono misurare le
concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare il
trattamento con caffeina citrato in quanto i neonati prematuri metabolizzano la
teofillina a caffeina.

La caffeina è uno stimolante del sistema nervoso centrale e sono stati
segnalati episodi di convulsioni in caso di sovradosaggio. E’ necessario
prestare estrema cautela quando si usa la caffeina citrato in neonati con
disturbi convulsivi.

Da studi pubblicati risulta che la caffeina aumenta il ritmo cardiaco,
l’output del ventricolo sinistro e lo stroke volume. Pertanto, la caffeina
citrato deve essere utilizzata con cautela nei neonati con disturbi cardiaci
diagnosticati. Esistono prove che la caffeina provoca tachiaritmie in soggetti
suscettibili. Nei neonati, di solito si tratta di una semplice tachicardia
sinusale. Qualora siano risultati irregolarità del ritmo cardiaco in un
tracciato cardiotocografico (CTG) prima della nascita, la caffeina citrato deve
essere somministrata con cautela.

La caffeina citrato deve essere somministrata con cautela nei neonati
prematuri con insufficienza renale o epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Le
dosi devono essere regolate monitorando le concentrazioni plasmatiche della
caffeina per evitare effetti tossici in questa popolazione di pazienti.
L’enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbidità e di morbilità nei
neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l’uso delle
metilxantine e lo sviluppo dell’enterocolite necrotizzante. Tuttavia non è stato
stabilito un nesso causale tra l’uso di caffeina o di altre metilxantine e
l’enterocolite necrotizzante. Come per tutti i neonati prematuri, quelli
trattati con caffeina citrato devono essere controllati attentamente per lo
sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere paragrafo 4.8).

La caffeina citrato deve essere utilizzata con cautela nei neonati affetti da
reflusso gastro-esofageo, in quanto il trattamento con tale sostanza può
aggravare questa condizione.

La caffeina citrato determina un aumento generale del metabolismo che può
tradursi in maggiori esigenze energetiche e nutritive durante il trattamento.

La diuresi e la perdita di elettroliti causate dalla caffeina citrato può
rendere necessario correggere eventuali disturbi a carico dei liquidi e degli
elettroliti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Nei neonati prematuri ha luogo un’inter-conversione tra caffeina e
teofillina. Tali principi attivi non devono essere utilizzati
contemporaneamente.

Il citocromo P450 1A2 (CYP1A2) è l’enzima principale implicato nel
metabolismo della caffeina nella specie umana. Pertanto, la caffeina ha la
potenzialità di interagire con principi attivi che rappresentano substrati per
il CYP1A2, lo inibiscono o lo inducono. Tuttavia, il metabolismo della caffeina
in neonati prematuri è limitato a causa dell’immaturità dei loro sistemi
enzimatici epatici.

Sebbene esistano scarsi dati circa le interazioni tra caffeina e altre
principi attivi nei neonati prematuri, possono essere necessarie dosi minori di
caffeina citrato dopo la contemporanea somministrazione di principi attivi di
cui sia stata segnalata la capacità di ridurre l’eliminazione della caffeina
negli adulti (quali la cimetidina ed il ketoconazolo), mentre potrebbero essere
necessarie dosi maggiori di caffeina citrato dopo una somministrazione
contemporanea di principi attivi che favoriscono l’eliminazione della caffeina
(quali il fenobarbital e la fenitoina). In caso di dubbi sulle possibili
interazioni, si devono misurare le concentrazioni plasmatiche della caffeina.
Poiché un’ipercrescita batterica nell’intestino è associata allo sviluppo di
enterocolite necrotizzante, la contemporanea somministrazione di caffeina
citrato e medicinali che sopprimono la secrezione acida gastrica (antistaminici
bloccanti del recettore H2 o inibitori della pompa protonica) può, in teoria,
fare aumentare il rischio di enterocolite necrotizzante (vedere paragrafi 4.4 e
4.8). L’uso contemporaneo di caffeina e doxapram potrebbe potenziare i loro
effetti stimolanti sui sistemi cardio-respiratorio e nervoso centrale. Qualora
sia necessario l’uso contemporaneo di tali agenti, il ritmo cardiaco e la
pressione arteriosa vanno controllati attentamente.

04.6 Gravidanza e allattamento

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In studi con dosi elevate effettuati sugli animali, la caffeina ha
dimostrato proprietà embriotossiche e teratogene. Tali effetti non sono
rilevanti in caso di somministrazione a neonati prematuri per periodi brevi
(vedere paragrafo 5.3). La caffeina passa nel latte materno e attraversa
rapidamente la placenta entrando nella circolazione del feto (vedere paragrafo
5.2). Le madri che allattano neonati trattati con caffeina citrato non devono
assumere alimenti, bevande o medicinali contenenti caffeina. Nei neonati di
madri che hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto si devono
misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare
il trattamento con caffeina citrato (vedere paragrafo 4.4).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati

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Le nozioni farmacologiche e tossicologiche sulla caffeina e su altre
metilxantine consentono di prevedere le possibili reazioni avverse alla
caffeina citrato. Gli effetti descritti consistono in una stimolazione del
sistema nervoso centrale (SNC) che causa irritabilità, agitazione e nervosismo
nonché effetti cardiaci quali tachicardia, ipertensione ed un aumentato stroke
volume. Tali effetti sono dosecorrelati e possono richiedere la misurazione
dei livelli plasmatici della sostanza ed una riduzione del suo dosaggio. Le
reazioni avverse descritte nella letteratura pubblicata, relativa ai dati a
breve ed a lungo termine ed associabili alla caffeina citrato, sono riportate
di seguito secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) La
frequenza è definita: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 -<1/10), non
comune (≥1/1.000 -<1/100), rara (≥1/10.000 -<1/1.000), molto rara (<1/10,000)
e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).

Classificazione per sistemi e organiReazione avversaFrequenza
Infezioni ed infestazioniSepsiNon nota
Disturbi del sistema immunitarioReazione di ipersensibilitàRara
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIpoglicemia, iperglicemia, crescita stentata, intolleranze alimentariNon nota
Patologie del sistema nervosoIrritabilità, nervosismo, agitazione, lesioni cerebrali*, convulsioni*Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirintoSordità*Non nota
Patologie cardiacheTachicardia, talvolta associata ad un aumento dell’output del ventricolo
sinistro e dello stroke volume
Non nota
Patologie gastrointestinaliRigurgito, aumento dell’aspirato gastrico, enterocolite necrotizzante**Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneFlebite e/o infiammazione nella sede di somministrazioneComune
Esami diagnosticiAumento del flusso di urina, aumento del sodio e del calcio nelle urine,
diminuzione dell’emoglobina, diminuzione della tiroxina
Non nota

* Sono state osservate lesioni cerebrali, convulsioni e sordità, ma
queste erano più frequenti nel gruppo trattato con placebo
**Vedere di seguito

La caffeina può sopprimere la sintesi di eritropoietina e quindi ridurre la
concentrazione dell’emoglobina qualora utilizzata per un trattamento prolungato.
Nei neonati sono stateosservate diminuzioni transitorie della tiroxina (T4)
all’inizio della terapia, ma queste non si sono mantenute durante la terapia di
mantenimento. Le evidenze disponibili non indicano alcuna reazione avversa a
lungo termine della terapia neonatale con caffeina per quanto riguarda l’esito
dello sviluppo neurologico, la crescita o i sistemi cardiovascolare,
gastrointestinale o endocrino. La caffeina non sembra aggravare l’ipossia
cerebrale o acuire qualsiasi danno ad essa conseguente, sebbene tale possibilità
non si possa escludere del tutto.

Enterocolite necrotizzante

L’enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbidità e di mortalità
nei neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l’uso di
metilxantine e lo sviluppo dell’enterocolite necrotizzante. Tuttavia, un nesso
di causa tra l’uso di caffeina o di altre metilxantine e l’enterocolite
necrotizzante non è stato stabilito. In uno studio in doppio-cieco, controllato
con placebo, con somministrazione di caffeina citrato a 85 neonati prematuri
(vedere paragrafo 5.1), l’enterocolite necrotizzante è stata diagnosticata nella
fase ‘cieca’ dello studio in due neonati in terapia attiva con caffeina ed in un
neonato trattato con placebo, ed in tre neonati trattati con caffeina durante la
fase open-label dello studio. Tre dei neonati che hanno sviluppato enterocolite
necrotizzante durante lo studio sono deceduti. Un ampio studio multicentrico
(n=2006), volto ad osservare l’esito a lungo termine di neonati prematuri
trattati con caffeina citrato (vedere paragrafo 5.1), non ha evidenziato un
aumento della frequenza dell’enterocolite necrotizzante nel gruppo trattato con
caffeina rispetto a quanto osservato nel gruppo trattato con placebo. Come per
tutti i neonati prematuri, quelli trattati con caffeina citrato devono essere
seguiti attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere
paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio

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Dalla letteratura risulta che in seguito a sovradosaggio i livelli
plasmatici della caffeina erano compresi tra 50 mg/l e 350 mg/l circa.

I segni ed i sintomi riportati in letteratura, dopo un sovradosaggio di
caffeina in neonati prematuri, consistono in iperglicemia, ipokaliemia, tremori
alle estremità, agitazione, ipertonia, opistotono, movimenti tonico-clonici,
convulsioni, tachipnea, vomito, irritazione gastrica, emorragia
gastrointestinale, piressia, nervosismo, aumento dell’azoto nel sangue, aumento
dei globuli bianchi, movimenti immotivati della mascella e della labbra. E’
stato segnalato un caso di sovradosaggio da caffeina, complicato dallo sviluppo
di emorragia intraventricolare e con sequele neurologiche di lunga durata. Non è
stato riportato alcun caso di decesso in neonati prematuri associabile ad un
sovradosaggio di caffeina.

Il trattamento del sovradosaggio da caffeina è principalmente sintomatico e
di supporto. E’ necessario controllare le concentrazioni plasmatiche del
potassio e del glucosio e correggere l’ipokaliemia e l’iperglicemia. E’ stato
dimostrato che le concentrazioni plasmatiche della caffeina diminuiscono dopo
una trasfusione. Le convulsioni si possono trattare con somministrazione
endovenosa di agenti anticonvulsivi (diazepam o un barbiturico come il sodio
pentobarbital o il fenobarbital).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Derivati della xantina Codice ATC: N06BC01

La caffeina è strutturalmente legata alle metilxantine teofillina e
teobromina. La maggior parte dei suoi effetti è stata attribuita all’antagonismo
dei recettori dell’adenosina, sia il sottotipo A1 che il sottotipo A2A,
dimostrato attraverso saggi sui legami dei recettori ed osservato a
concentrazioni prossime a quelle terapeutiche per la presente indicazione.

L’azione principale della caffeina è la stimolazione del SNC. Questo è il
principio dell’effetto della caffeina nell’apnea della prematurità, per la quale
azione sono stati proposti vari meccanismi, tra cui:

(1) una stimolazione dei centri della respirazione (2) un aumento della
ventilazione minuto, (3) una riduzione della soglia per l’ipercapnia, (4)
un’aumentata risposta all’ipercapnia, (5) un aumentato tono muscolare, (6) una
ridotta fatica diaframmatica, (7) un aumento della velocità del metabolismo, e
(8) un aumentato consumo di ossigeno.

L’efficacia clinica della caffeina citrato è stata valutata mediante uno
studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco che comparava la caffeina
citrato al placebo in 85 neonati prematuri (età gestazionale 28 – <33 settimane)
affetti da apnea della prematurità. I neonati sono stati trattati con una dose
endovenosa di attacco di 20 mg/kg di caffeina citrato. Successivamente è stata
somministrata loro una dose quotidiana di mantenimento di 5 mg/kg di caffeina
citrato per via endovenosa o orale (attraverso un sondino) per un tempo fino a
10-12 giorni. Il protocollo consentiva di "salvare" i neonati con una terapia a
base di caffeina citrato open-label qualora l’apnea fosse rimasta incontrollata.
In tale caso, i neonati venivano trattati con una seconda dose di attacco pari a
20 mg/kg di caffeina citrato dopo il giomo 1 del trattamento e prima del giomo
8 del trattamento. I giorni senza apnea, osservati con il trattamento a base di
caffeina citrato, erano più numerosi (3,0 giorni, contro 1,2 giorni per il
placebo; p=0,005); inoltre, è stata osservata una percentuale maggiore di
neonati senza apnea per > 8 giorni (caffeina: 22% contro placebo: 0%). Un
recente ampio studio multicentrico controllato con placebo (n=2006) ha studiato
gli esiti a breve ed a lungo termine (18-21 mesi) in neonati prematuri trattati
con caffeina citrato. I bambini allocati al trattamento con caffeina citrato
hanno ricevuto una dose d’attacco per via endovenosa pari a 20 mg/kg, seguita da
una dose quotidiana di mantenimento di 5 mg/kg. In caso di persistenza
dell’apnea, la dose quotidiana di mantenimento poteva essere aumentata fino ad
un massimo di 10 mg/kg di caffeina citrato. Le dosi di mantenimento sono state
aggiustate settimanalmente in base alle variazioni del peso corporeo e potevano
essere somministrate per via orale quando il neonato era in grado di tollerare
un’alimentazione enterale completa. Il trattamento con caffeina ha fatto
diminuire la percentuale di displasia broncopolmonare [odds ratio (95% IC) 0,63
(0,52 – 0,76)] ed ha migliorato la percentuale della sopravvivenza senza
disabilità neurologica e dello sviluppo [odds ratio (95% ICI) 0,77 (0,64 –
0,93)]. L’entità e la direzione dell’effetto della caffeina sui decessi
differiva a seconda del grado di supporto respiratorio di cui i neonati avevano
bisogno al momento della randomizzazione, ad indicazione di un maggior beneficio
conseguito da parte dei neonati che hanno avuto il supporto [odds ratio (95% IC)
per decessi e disabilità, vedere la tabella seguente].

Decessi o disabilità, a seconda del sottogruppo di supporto respiratorio
all’ingresso dello studio

SottogruppiOdds ratio (95% IC)
Nessun supporto1,32 (0,81 – 2,14)
Supporto non invasivo0,73 (0,52 – 1,03)
Tubo endotracheale0,73 (0,57 – 0,94)

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La caffeina citrato si dissocia rapidamente in soluzione acquosa. La quota
citrato viene metabolizzata rapidamente dopo infusione o ingestione.

Assorbimento: La comparsa d’azione della caffeina nella caffeina citrato
avviene entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione. Dopo somministrazione
orale di 10 mg di caffeina base/kg di peso corporeo a neonati prematuri, il
picco della concentrazione plasmatica di caffeina (Cmax) era compreso tra 6 e 10
mg/l ed il tempo medio al raggiungimento del picco della concentrazione (tmax)
era compreso tra 30 min e 2 h. Il grado di assorbimento non è influenzato
dall’allattamento artificiale, ma la tmax ne può risultare allungata.

Distribuzione: dopo somministrazione di caffeina citrato, la caffeina si
distribuisce rapidamente nel cervello. Le concentrazioni di caffeina nel liquido
cerebrospinale dei neonati prematuri si avvicinano alle concentrazioni presenti
nei loro livelli plasmatici. Il volume medio di distribuzione (Vd) della
caffeina nei neonati (0,8-0,9 l/kg) è leggermente più elevato di quanto lo sia
negli adulti (0,6 l/kg). I dati relativi ai legami con le proteine plasmatiche
non sono disponibili per i neonati o per i lattanti. Negli adulti, il legame
medio con le proteine plasmatiche in vitro è stato indicato in misura di circa
il 36%.

La caffeina attraversa rapidamente la placenta per entrare nella circolazione
fetale ed è eliminata nel latte materno.

Biotrasformazione: Il metabolismo della caffeina nei neonati prematuri è
molto limitato a causa dell’immaturità dei sistemi enzimatici epatici di questi
ultimi e la maggior parte del principio attivo viene eliminato attraverso le
urine. Il citocromo epatico P450 1A2 (CYP1A2) svolge un ruolo nella
biotrasformazione della caffeina nei soggetti di età maggiore. E’ stata
segnalata inter-conversione tra caffeina e teofillina in neonati prematuri; dopo
somministrazione di teofillina, i livelli della caffeina risultano pari a circa
il 25% dei livelli della teofillina ed è prevedibile che circa il 3-8% della
caffeina somministrata si converta in teofillina.

Eliminazione: nei lattanti, l’eliminazione della caffeina è molto più lenta
di quanto non lo sia negli adulti a causa dell’immaturità della loro funzione
epatica e/o renale. Nei neonati, la clearance della caffeina avviene quasi
interamente per escrezione renale. L’emivita media (t1/2) e la frazione della
caffeina eliminata immodificata attraverso le urine (Ae) nei lattanti sono
inversamente proporzionali alla loro età gestazionale/postmestruale. Nei
neonati, la t1/2 è di circa 3-4 giorni mentre la Ae è pari a circa l’ 86% (entro
6 giorni). All’età di 9 mesi, il metabolismo della caffeina si avvicina a quanto
osservato negli adulti (t1/2 = 5 ore e Ae = 1%). Non sono stati effettuati studi
volti ad esaminare la farmacocinetica della caffeina in neonati con
insufficienza epatica o renale. In presenza di un’insufficienza renale
importante, in considerazione della possibilità di accumulo della sostanza, è
necessario utilizzare una dose di mantenimento ridotta di caffeina e la scelta
di tale dose deve essere guidata da misurazioni della caffeina nel sangue. Nei
neonati prematuri con epatite colestatica è stata osservata un’emivita di
eliminazione della caffeina più lunga, con un aumento dei livelli plasmatici al
di sopra dei limiti normali di variazione, a suggerimento della necessità di
usare una particolare cautela nel dosaggio del medicinale in questi pazienti
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di
studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute con caffeina. Tuttavia, con
dosi elevate sono state indotte convulsioni nei topi. Con i dosaggi
terapeutici sono state indotte alcune alterazioni comportamentali in ratti
neonati, molto probabilmente in conseguenza di un’aumentata espressione del
recettore dell’adenosina che è persistita anche in età adulta. E’ stato
dimostrato che la caffeina è priva di rischio mutageno ed oncogeno. Il
potenziale teratogeno della caffeina ed i suoi effetti sulla funzione
riproduttiva, osservati negli animali, non sono rilevanti ai fini
dell’indicazione di questa sostanza per la popolazione di neonati prematuri.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Acido citrico monoidrato Sodio citrato Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato o somministrato nella medesima
linea endovenosa contemporaneamente ad altri medicinali, fatta eccezione per
quelli indicati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura della
fiala.

Da un punto di vista microbiologico, se somministrato mediante soluzioni per
infusione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la sua
diluizione con tecnica asettica. La compatibilità chimica e fisica della
soluzione diluita è stata dimostrata per 24 ore a 25ºC ed a 2- 8ºC.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di
conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito,
vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Fiala da 3 ml di vetro trasparente tipo I Confezione da 10 fiale.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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E’ necessario mantenere rigorosamente una tecnica asettica durante la
manipolazione del medicinale poiché questo non contiene alcun conservante.

Prima della somministrazione, la caffeina citrato deve essere ispezionata
visivamente per la presenza di particelle e alterazione del colore. Scartare le
fiale contenenti soluzione di colore alterato o particelle visibili.

La caffeina citrato può essere utilizzata senza diluizione oppure diluita in
soluzioni sterili per infusione quale glucosio 50 mg/ml (5%), sodio cloruro 9
mg/ml (0,9%) o calcio gluconato 100 mg/ml (10%) immediatamente dopo il prelievo
dalla fiala. La soluzione diluita deve risultare trasparente ed incolore. Tutte
le soluzioni per uso parenterale devono essere ispezionate visivamente prima
dell’uso per la presenza di particelle e di alterazione del colore. Non
utilizzare la preparazione se questa ha un colore alterato o in presenza di
particelle estranee.

Soltanto per uso singolo. Scartare eventuali residui non utilizzati rimasti
nella fiala. Non conservare il prodotto inutilizzato allo scopo di riutilizzarlo
in seguito.

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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CHIESI FARMACEUTICI SpA Via Palermo 26/A I-43100 Parma ITALIA

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/0/00/000/000

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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GG/MM/AAAA

10.0 Data di revisione del testo

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