Novoseven 1 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Novoseven 1 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Novoseven 1 mg: ultimo aggiornamento pagina: 24/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Novoseven 1 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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NovoSeven 1 mg (50 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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NovoSeven si presenta come polvere e solvente per soluzione iniettabile contenente 1 mg di eptacog alfa (attivato) per flaconcino (corrispondente a 50 KUI/flaconcino).

1 KUI equivale a 1000 UI (Unità Internazionali).

Eptacog alfa (attivato) è il fattore VIIa (rFVIIa) ricombinante della coagulazione con una massa molecolare di circa 50.000 dalton prodotto con cellule renali di criceto neonato (cellule BHK) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Dopo la ricostituzione, il prodotto contiene 1 mg/ml di eptacog alfa (attivato) e 10 mg/ml di saccarosio quando ricostituito con il solvente.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Polvere liofilizzata bianca. Solvente: soluzione limpida incolore. La soluzione ricostituita ha un pH approssimativamente uguale a 6.0.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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NovoSeven è indicato per il trattamento di episodi emorragici e nella prevenzione di sanguinamenti durante gli interventi chirurgici a cui ci si sta sottoponendo o procedure invasive nei seguenti gruppi di pazienti

in pazienti con emofilia congenita con inibitori verso i fattori VIII o IX della coagulazione > 5 Unità Bethesda (UB)

in pazienti con emofilia congenita che si prevede possano avere una risposta anamnestica intensa alla somministrazione di fattore VIII o fattore IX

in pazienti con emofilia acquisita

in pazienti con deficit del fattore VII congenito

in pazienti con tromboastenia di Glanzmann con anticorpi verso GP IIbIIa e/o HLA e con refrattarietà alla trasfusione piastrinica presente o passata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia e/o dei disturbi della coagulazione.

Posologia

Emofilia A o B con inibitori o quando si prevede una risposta anamnestica intensa

Dose

NovoSeven deve essere somministrato il prima possibile dopo l’insorgenza di un episodio emorragico. Si raccomanda una dose iniziale di 90 µg per kg di peso corporeo somministrato in bolo endovenoso.

Dopo la dose iniziale di NovoSeven, ulteriori iniezioni possono essere ripetute. La durata del trattamento e l’intervallo tra le somministrazioni varia a seconda della gravità dell’emorragia, delle procedure invasive o dell’intervento chirurgico eseguito.

Popolazione pediatrica

L’esperienza clinica attuale non giustifica in generale una differenza di dosaggio nei bambini rispetto agli adulti, sebbene la clearance nei bambini sia più rapida che negli adulti. Pertanto, nei pazienti pediatrici possono essere necessarie dosi di rFVIIa più elevate per ottenere concentrazioni plasmatiche simili a quelle dei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2).

Intervallo di somministrazione

Inizialmente ogni 2 – 3 ore per ottenere l’emostasi.

Se è necessario continuare la terapia, una volta raggiunta un’emostasi efficace, l’intervallo di somministrazione può essere aumentato ad ogni 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo in cui il trattamento è indicato.

Episodi emorragici da lievi a moderati (incluso trattamento domiciliare)

L’intervento precoce è risultato essere efficace nel trattamento degli episodi emorragici articolari, muscolari e mucocutanei, da lievi a moderati. Si possono raccomandare due regimi di dosaggio:

Da due a tre iniezioni di 90 µg per kg di peso corporeo somministrate ad intervalli di tre ore. Se viene richiesto un trattamento ulteriore, può essere somministrata un’altra dose di 90 µg per kg di peso corporeo.

Una singola iniezione di 270 µg per kg di peso corporeo.

La durata del trattamento domiciliare non deve protrarsi oltre le 24 ore. La prosecuzione del trattamento domiciliare può essere considerata solo dopo aver consultato il centro per il trattamento dell’emofilia.

Non vi è esperienza clinica riguardo la somministrazione di una singola dose di 270 µg per kg di peso corporeo in pazienti anziani.

Episodi emorragici gravi

Si consiglia un dosaggio iniziale di 90 µg per kg di peso corporeo che potrebbe essere somministrato durante il trasporto nell’ospedale presso il quale il paziente viene solitamente trattato. La successiva somministrazione varia secondo il tipo e la gravità della emorragia. La frequenza di somministrazione dovrebbe essere inizialmente ogni 2 ore, sino al miglioramento clinico. Se è opportuno prolungare la terapia, l’intervallo fra una somministrazione e l’altra può essere aumentato sino a 3 ore per 1 – 2 giorni. Successivamente, gli intervalli tra le somministrazioni possono essere aumentati a 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo ritenuto idoneo. Una emorragia estesa può essere trattata per 2-3 settimane, ma può anche essere ulteriormente prolungata se sussiste una giustificazione clinica.

Procedura invasiva/intervento chirurgico

Un dosaggio iniziale di 90 µg per kg di peso corporeo va somministrato immediatamente prima dell’intervento. La dose va ripetuta dopo 2 ore e in seguito ad intervalli di 2 – 3 ore per le prime 24 – 48 ore, in relazione al tipo di intervento effettuato e allo stato clinico del paziente. Nelle chirurgie maggiori il trattamento dovrebbe protrarsi per 6 – 7 giorni con intervalli fra una dose e l’altra di 2 – 4 ore. Successivamente l’intervallo tra le somministrazioni può essere portato a 6 – 8 ore per ulteriori 2 settimane di trattamento. Nelle chirurgie maggiori la terapia può essere protratta per un periodo di 2 – 3 settimane fino a guarigione.

Emofilia acquisita

Dose e intervallo tra le somministrazioni

NovoSeven deve essere somministrato appena possibile dopo l’inizio dell’episodio emorragico. La dose iniziale raccomandata, somministrata per iniezione in bolo endovenoso, è di 90 µg per kg di peso corporeo. Dopo la dose iniziale di NovoSeven, possono essere somministrate ulteriori iniezioni, se

richieste. La durata del trattamento e l’intervallo tra le iniezioni dipendono dalla gravità dell’emorragia, dalle procedure invasive o dall’intervento chirurgico effettuato.

L’intervallo iniziale tra le somministrazioni deve essere di 2 – 3 ore. Una volta ottenuta l’emostasi, l’intervallo tra le somministrazioni può essere portato progressivamente a 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo in cui si ritiene che il trattamento sia indicato.

Deficit di fattore VII

Dose, range di dosaggio e intervallo di somministrazione

Il range di dosaggio consigliato per il trattamento di episodi emorragici negli adulti e nei bambini e per la prevenzione dell’emorragia in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive è di 15 – 30 µg per kg di peso corporeo ogni 4 – 6 ore fino a raggiungere l’emostasi. La dose e la frequenza delle somministrazioni varia da paziente a paziente.

Popolazione pediatrica

Limitate esperienze cliniche nella profilassi a lungo termine sono state raccolte nella popolazione pediatrica al di sotto dei 12 anni di età che presentava un fenotipo clinico grave (vedere paragrafo 5.1).

La dose e la frequenza delle somministrazioni per la profilassi si basa su risposte cliniche e varia da paziente a paziente.

Tromboastenia di Glanzmann

Dose, range di dosaggio e intervallo di somministrazione

Il range di dosaggio consigliato per il trattamento di episodi emorragici e per la prevenzione dei sanguinamenti in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive è di 90 µg (range 80 – 120 µg) per kg di peso corporeo, con intervalli di 2 ore (1,5 – 2,5 ore). Per garantire un’emostasi efficace, è necessario somministrare un minimo di 3 dosi. La via di somministrazione raccomandata è la somministrazione in bolo endovenoso poiché può comparire una mancanza di efficacia in associazione all’infusione continua.

Per quei pazienti che non sono refrattari, le piastrine sono la prima linea di trattamento per la Tromboastenia di Glanzmann.

Modo di somministrazione

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo

6.6. Somministrare la soluzione in bolo endovenoso in 2 – 5 minuti.

Monitoraggio del trattamento – analisi di laboratorio

Non è necessario monitorare la terapia con NovoSeven. Il dosaggio deve essere stabilito in base alla gravità delle condizioni emorragiche e alla risposta clinica alla somministrazione di NovoSeven.

Dopo la somministrazione di rFVIIa, il tempo di protrombina (PT) e il tempo parziale di tromboplastina attivata (aPTT) si riducono, ma non è stata dimostrata alcuna correlazione tra PT e aPTT e l’efficacia clinica di rFVIIa.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 o alle proteine bovine, di topo o di criceto.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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In condizioni patologiche nelle quali il fattore tissutale può essere espresso in modo più esteso del normale, vi può essere un potenziale rischio di sviluppo di eventi trombotici o di induzione della coagulazione intravascolare disseminata (DIC) in associazione al trattamento con NovoSeven.

Tali situazioni possono riguardare pazienti con aterosclerosi avanzata, lesione da schiacciamento, setticemia o DIC. A causa del rischio di complicazioni tromboemboliche, deve essere esercitata cautela nella somministrazione di NovoSeven in pazienti con una storia di patologia coronarica, di disturbi epatici, dopo interventi chirurgici, in neonati e in pazienti a rischio di eventi tromboembolici o coagulazione intravasale disseminata. In ognuna di queste situazioni, il potenziale beneficio del trattamento con NovoSeven deve essere valutato rispetto al rischio di queste complicazioni.

Poiché NovoSeven, come fattore VIIa della coagulazione ricombinante, può contenere tracce di IgG murine, IgG bovine ed altre proteine residue di coltura (proteine del siero di criceto e bovino), esiste la possibilità remota che i pazienti trattati con questo prodotto possano sviluppare ipersensibilità a queste proteine. In tali casi deve essere considerato il trattamento con antistaminici e.v.

Se si verificano reazioni allergiche o reazioni anafilattiche, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. In caso di shock, devono essere attuati i trattamenti medici standard. I pazienti devono essere informati dei primi segni di reazioni di ipersensibilità. Se tali sintomi si verificano, si raccomanda ai pazienti di sospendere immediatamente l’uso del prodotto e di contattare il medico.

In caso di gravi emorragie il prodotto deve essere somministrato preferibilmente in centri specializzati nel trattamento di pazienti emofiliaci con inibitori ai fattori VIII o IX della coagulazione, o se ciò non è possibile, in stretta collaborazione con un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia.

Se l’emorragia non è tenuta sotto controllo è obbligatorio il trattamento ospedaliero. I pazienti o coloro che si occupano della loro assistenza devono informare il medico/l’ospedale di riferimento di tutti gli impieghi di NovoSeven non appena possibile.

I pazienti con deficit di fattore VII devono essere controllati per il tempo di protrombina e per l’attività coagulante del fattore VII prima e dopo la somministrazione di NovoSeven. Nel caso in cui l’attività del fattore VIIa non raggiunga i livelli attesi o l’emorragia non è controllata dopo le dosi raccomandate, si può sospettare la formazione di anticorpi e deve essere eseguita un’analisi anticorpale. Eventi trombotici sono stati segnalati in pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven durante interventi chirurgici ma il rischio di trombosi in pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven non è noto (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento del glucosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono prendere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non è noto il rischio di una potenziale interazione tra NovoSeven e i concentrati dei fattori della coagulazione. L’uso contemporaneo di concentrati del complesso protrombinico, attivati e non, deve essere evitato.

È stato riportato che gli antifibrinolitici riducono la perdita di sangue associata ad interventi chirurgici in pazienti emofilici, specialmente in chirurgia ortopedica e negli interventi che riguardano regioni ricche di attività fibrinolitica, come il cavo orale. Tuttavia, l’esperienza nella somministrazione di antifibrinolitici in concomitanza con il trattamento con rFVIIa è limitata.

Sulla base di uno studio non-clinico (vedere paragrafo 5.3) si raccomanda di non combinare rFVIIa e rFXIII. Non ci sono dati clinici disponibili sull’interazione tra rFVIIa e rFXIII.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

In misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di NovoSeven durante la gravidanza. Dati su un numero limitato di gravidanze esposte secondo indicazioni approvate indicano l’assenza di effetti negativi del rFVIIa sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Fino ad oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici. Studi compiuti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti e indiretti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se rFVIIa venga escreto nel latte materno. L’escrezione di rFVIIa nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione se continuare/sospendere l’allattamento o continuare/sospendere la terapia con NovoSeven deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con NovoSeven per la donna.

Fertilità

Dati provenienti da studi non-clinici e post marketing non indicano effetti negativi del rFVIIa sulla fertilità maschile e femminile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Lereazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate sono ridotta risposta terapeutica, piressia, eruzione cutanea, eventi tromboembolici arteriosi, prurito e orticaria. Queste reazioni sono riportate come non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse al farmaco sia gravi che non gravi sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi nella tabella seguente.

Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)– Coagulazione intravascolare disseminata e relativi risultati di laboratorio compresi elevati livelli di D-dimero e diminuiti livelli di AT (vedere paragrafo 4.4)
– Coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)– Ipersensibilità (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Non nota– Reazione anafilattica
Patologie del sistema nervoso
Raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000)– Mal di testa
Patologie vascolari
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)– Eventi tromboembolici arteriosi (infarto miocardico, infarto cerebrale, ischemia cerebrale, occlusione dell’arteria cerebrale, accidente cerebrovascolare, trombosi dell’arteria renale, ischemia periferica, trombosi arteriosa periferica e ischemia intestinale)
– Angina pectoris
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)– Eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda, trombosi nella sede di iniezione e.v., embolia polmonare, eventi tromboembolici del fegato compresa trombosi della vena porta, trombosi venosa renale, tromboflebite, tromboflebite superficiale e ischemia intestinale)
Non nota– Trombo intracardiaco
Patologie gastrointestinali
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)– Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)– Eruzione cutanea (inclusi dermatite allergica ed eruzione cutanea eritematosa)
– Prurito e orticaria
Non nota– Vampate
– Angioedema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)– Diminuita risposta terapeutica*
– Piressia
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)– Reazione nella sede di iniezione incluso dolore al sito di iniezione
Esami diagnostici
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)– Aumento dei prodotti di degradazione della fibrina
– Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi e protrombina
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le reazione avverse al farmaco riportate solo durante la fase post-marketing (cioè non negli studi clinici) sono presentati con una frequenza non nota.

*E’ stata riportata perdita di efficacia (diminuita risposta terapeutica). E’ importante che il dosaggio di NovoSeven rispetti il dosaggio raccomandato come riportato nel paragrafo 4.2.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Formazione di anticorpi inibitori

Nell’esperienza post-marketing, non sono stati segnalati anticorpi inibitori verso NovoSeven o fattore VII in pazienti con emofilia A o B. Lo sviluppo di anticorpi inibitori verso NovoSeven sono stati segnalati in un registro dello studio osservazionale post-marketing di pazienti con deficit congenito del FVII.

Negli studi clinici in pazienti con deficit di fattore VII, la formazione di anticorpi verso NovoSeven e fattore VII è la sola reazione avversa al farmaco segnalata (frequenza: comune (≥ 1/100 e < 1/10)). In alcuni casi, gli anticorpi hanno mostrato un effetto inibitorio in vitro. Erano presenti fattori di rischio che possono aver contribuito allo sviluppo di anticorpi inclusi trattamenti precedenti con plasma umano e/o fattore VII plasma-derivato, grave mutazione del gene del fattore VII e sovradosaggio di NovoSeven. I pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven devono essere controllati riguardo agli anticorpi verso il fattore VII (vedere paragrafo 4.4).

Eventi tromboembolici – arteriosi e venosi

Gli eventi tromboembolici arteriosi sono comuni (≥ 1/100 e <1/10) quando NovoSeven è somministrato a pazienti al di fuori delle indicazioni approvate. Un rischio maggiore di eventi avversi tromboembolici arteriosi (vedere tabella: Patologie vascolari) (5,6% in pazienti trattati con NovoSeven rispetto al 3,0% in pazienti trattati con placebo) è stato osservato in una meta-analisi di dati raccolti da studi controllati con placebo condotti al di fuori delle indicazioni approvate in varie impostazioni cliniche, ciascuna delle quali prevedeva caratteristiche distinte del paziente e quindi diversi profili di rischio intrinseco.

Al di fuori delle indicazioni approvate, la sicurezza e l’efficacia di NovoSeven non sono state stabilite pertanto NovoSeven non deve essere usato in tali situazioni.

Gli eventi tromboembolici possono portare ad arresto cardiaco.

Altre popolazioni particolari

Pazienti con emofilia acquisita

Studi clinici condotti su 61 pazienti con emofilia acquisita per un totale di 100 episodi trattati, hanno mostrato che in questi pazienti alcune reazioni avverse al farmaco sono riportate più frequentemente (1% sulla base degli episodi trattati): eventi tromboembolici arteriosi (occlusione dell’arteria cerebrale, accidente cerebrovascolare), eventi tromboembolici venosi (embolia polmonare e trombosi venosa profonda), angina pectoris, nausea, piressia, rash eritematoso ed esami diagnostici sui livelli aumentati di prodotti della degradazione della fibrina.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione riportato nel sito web dell’Agenzia Italina del Farmaco: https://Responsabili Farmacovigilanza

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi clinici non sono state studiate le dosi limite di tossicità di NovoSeven.

In 16 anni sono stati riportati quattro casi di sovradosaggio in pazienti con emofilia. La sola complicazione riportata legata ad un sovradosaggio era un lieve aumento transitorio della pressione arteriosa in un paziente di 16 anni trattato con 24 mg di rFVIIa invece che con 5,5 mg.

Nessun caso di sovradosaggio è stato riportato in pazienti con emofilia acquisita o tromboastenia di Glanzmann.

In pazienti con deficit di fattore VII, per cui la dose consigliata è 15 – 30 µg/kg di rFVIIa, un episodio di sovradosaggio è stato associato ad un evento trombotico (ictus occipitale) in un paziente anziano (> 80 anni) maschio trattato con una dose 10 – 20 volte superiore a quella raccomandata. Inoltre, lo sviluppo di anticorpi verso NovoSeven e FVII è stato associato ad un sovradosaggio in un paziente con deficit di fattore VII.

Lo schema del dosaggio non deve essere intenzionalmente aumentata al di sopra delle dosi raccomandate per mancanza di informazioni sui rischi aggiuntivi in cui si può incorrere.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Fattori della coagulazione. Codice ATC: B02BD08 Meccanismo d’azione

NovoSeven contiene il fattore VII attivato della coagulazione da DNA ricombinante. Il meccanismo

d’azione include il legame del fattore VIIa con il fattore tissutale esposto. Questo complesso attiva il fattore IX nel fattore IXa e il fattore X nel fattore Xa, innescando la trasformazione di quantità ridotte di protrombina in trombina. La trombina porta all’attivazione delle piastrine e dei fattori V e VIII nel punto della lesione e alla formazione del tappo emostatico in seguito alla conversione del fibrinogeno in fibrina. Dosi farmacologiche di NovoSeven attivano il fattore X direttamente sulla superficie delle piastrine attivate, localizzate nel punto della lesione, indipendentemente dal fattore tissutale. Questo risulta nella trasformazione della protrombina in grandi quantità di trombina indipendentemente dal fattore tissutale.

Effetti farmacodinamici

L’effetto farmacodinamico del fattore VIIa porta ad un incremento della formazione locale di fattore Xa, di trombina e di fibrina.

Un rischio teorico di sviluppo dell’attivazione sistemica della coagulazione non può essere completamente escluso in pazienti affetti da patologie predisponenti alla DIC.

In un registro dello studio osservazionale (F7HAEM-3578) condotto su soggetti con deficit congenito di FVII, in 22 pazienti pediatrici (al di sotto dei 12 anni di età) con deficit di fattore VII e grave fenotipo clinico, la dose media per la profilassi a lungo termine contro il sanguinamento è stata di 30

µg/kg (da 17 µg/kg a 200 µg/kg; la dose usata più spesso è stata di 30 µg/kg in 10 pazienti) con una frequenza della dose media di 3 dosi a settimana (da 1a 7; la frequenza della dose più spesso riportata è stata di 3 volte a settimana per 13 pazienti).

Nello stesso registro 3 pazienti su 91 pazienti operati hanno avuto eventi tromboembolici.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Soggetti sani

Distribuzione, clearence e linearità

Usando il test di coagulazione sul fattore VII, la farmacocinetica di rFVIIa è stata studiata in 35 soggetti sani, caucasici e giapponesi, in uno studio a dosi crescenti. I soggetti erano divisi per sesso ed etnia e trattati con 40, 80 e 160 µg di rFVIIa per kg di peso corporeo (3 dosi per ciascuno) e/o placebo. I profili farmacocinetici hanno mostrato una proporzionalità al dosaggio. La farmacocinetica è risultata molto simile tra i sessi e i gruppi etnici. Il volume di distribuzione medio allo steady state oscillava tra 130 e 165 ml/kg, il valore medio di clearance era compreso tra 33,3 e 37,2 ml/h x kg.

Il valore medio finale dell’emivita era tra 3,9 e 6,0 ore.

I profili farmacocinetici hanno mostrato una proporzionalità al dosaggio.

Emofilia A e B con inibitori

Distribuzione, clearence e linearità

Usando il test di coagulazione sul fattore VIIa, le proprietà farmacocinetiche di rFVIIa sono state studiate in 12 pazienti pediatrici (2 – 12 anni) e 5 pazienti adulti in stato di non sanguinamento.

Il volume medio di distribuzione allo steady state è stato di 196 ml/kg nei pazienti pediatrici e 159 ml/kg negli adulti.

La clearance media è risultata essere di circa il 50% più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (78 rispetto a 53 ml/h x kg), mentre il valore medio finale dell’emivita è risultato pari a 2,3 ore in entrambi i gruppi. Il volume di distribuzione medio allo steady state era di 196 ml/kg nei pazienti pediatrici e 159 ml/kg negli adulti. La clearance appare essere correlata con l’età, pertanto nei pazienti più giovani può essere maggiore del 50%.

La proporzionalità della dose è stata determinata nei bambini con dosi sperimentali di 90 e 180 µg per kg di peso corporeo, in accordo con i precedenti risultati a dosaggi inferiori (17,5 – 70 µg/kg di rFVIIa).

Deficit di fattore VII

Distribuzione e clearence

La farmacocinetica della singola dose di rFVIIa, 15 e 30 µg per kg di peso corporeo, non ha mostrato differenze significative tra le due dosi utilizzate relativamente ai parametri indipendenti dalla dose: Volume di distribuzione allo steady state (280 – 290 ml/kg), emivita (2,82 – 3,11 h),,clearance corporea totale (70,8 – 79,1 ml/h x kg), tempo medio di permanenza (3,75 – 3,80 h).

Il recupero medio di plasma in vivo è stato pari al 20% circa.

Tromboastenia di Glanzmann

La farmacocinetica di NovoSeven nei pazienti con tromboastenia di Glanzmann non è stata ancora studiata; tuttavia, si prevedono comportamenti simili a quelli riscontrati nei pazienti con emofilia A e B.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tutti i risultati del programma di sicurezza preclinica sono stati correlati agli effetti farmacologici di rFVIIa.

In un avanzato modello sperimentale cardiovascolare condotto su scimmie cynomolgus, un potenziale effetto sinergico del trattamento combinato di rFXIII e rFVIIa, a dosi inferiori rispetto alla somministrazione dei singoli componenti, si è manifestato con un’eccessiva risposta farmacologica (trombosi e morte).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polvere Sodio cloruro

Calcio cloruro diidrato Glicilglicina Polisorbato 80 Mannitolo

Saccarosio Metionina

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH)

Solvente Istidina

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o essere somministrato in flebo.

06.3 Periodo di validità

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Il periodo di validità in confezionamento integro è 3 anni quando il prodotto è conservato sotto 25°C.

Dopo la ricostituzione, la stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 6 ore a 25°C e 24 ore a 5°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non si devono superare le 24 ore a temperatura 2°C – 8°C, a meno che la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate. La soluzione ricostituita deve essere conservata nel flaconcino.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare polvere e solvente al di sotto di 25°C.

Conservare polvere e solvente al riparo dalla luce.

Non congelare per prevenire danni al flaconcino di solvente/siringa preriempita.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Il solvente di NovoSeven è fornito o in un flaconcino o in una siringa preriempita. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

La confezione di NovoSeven contiene o

1 flaconcino (2 ml) con polvere bianca per soluzione iniettabile

1 flaconcino (2 ml) con solvente per la ricostituzione oppure

1 flaconcino (2 ml) con polvere bianca per soluzione iniettabile

1 siringa preriempita (3 ml) con solvente per la ricostituzione

1 stantuffo

1 adattatore per flaconcino

Flaconcino: flaconcino di vetro di tipo I chiuso con un tappo di gomma clorobutilica coperto con un cappuccio di alluminio. Il flaconcino chiuso è provvisto di un cappuccio anti-manomissione staccabile di polipropilene.

Siringa preriempita: canna di vetro di tipo I con un corpo mobile di polipropilene e uno stantuffo di gomma bromobutilica. Il cappuccio della siringa è costituito da gomma bromobutilica e da un sigillo di garanzia staccabile di polipropilene.

Stantuffo: in polipropilene.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il solvente di NovoSeven è fornito o in un flaconcino o in una siringa preriempita. Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate. Seguire le procedure per entrambi le confezioni come descritte sotto.

Polvere in flaconcino e solvente in flaconcino:

Usare sempre una tecnica asettica

Ricostituzione

I flaconcini di NovoSeven polvere e solvente devono essere a temperatura ambiente alla ricostituzione. Rimuovere i cappucci protettivi di plastica dai due flaconcini. Se i cappucci sono mancanti o persi, non usare i flaconcini. Pulire i tappi di gomma sui flaconcini con tamponi con alcool e lasciarli asciugare prima dell’uso. Usare una siringa monouso di appropriate dimensioni e un adattatore per il flaconcino, un ago di trasferimento (20 – 26G) o un altro dispositivo adatto.

Attaccare l’adattatore al flaconcino del solvente. Se si usa un ago di trasferimento, avvitare l’ago strettamente alla siringa.

Tirare all’indietro lo stantuffo per aspirare nella siringa una quantità di aria corrispondente al volume di solvente contenuto nel flaconcino del solvente (nella siringa, ml corrisponde a cc).

Agganciare la siringa saldamente all’adattatore sul flaconcino del solvente. Se si usa un ago di trasferimento, inserire l’ago nel tappo di gomma del flaconcino del solvente. Iniettare l’aria nel flaconcino premendo lo stantuffo fino a che non si avverte una netta resistenza.

Tenere la siringa con il flaconcino del solvente capovolto. Se si usa un ago di trasferimento, assicurarsi che la punta dell’ago sia nel solvente. Tirare lo stantuffo per aspirare il solvente nella siringa.

Rimuovere il flaconcino del solvente vuoto. Se si usa un adattatore, inclinare la siringa per rimuoverlo dal flaconcino.

Agganciare la siringa con l’adattatore o l’ago di trasferimento al flaconcino contenente la polvere. Se si usa un ago di trasferimento, assicurarsi di perforare il centro del tappo di gomma.Tenere la siringa leggermente inclinata con il flaconcino rivolto verso il basso. Premere leggermente il pistoncino per iniettare il solvente nel flaconcino con la polvere. Assicurarsi di non dirigere il getto del solvente direttamente sulla polvere di NovoSeven per evitare la formazione di schiuma.

Far ruotare delicatamente il flaconcino fino a che la polvere non sarà disciolta. Non agitare il flaconcino, per evitare la formazione di schiuma.

La soluzione ricostituita di NovoSeven appare incolore e dovrebbe essere osservata attentamente prima della somministrazione per individuare eventuali particelle e alterazione del colore.

Non conservare NovoSeven ricostituito in siringhe di plastica.

Si consiglia di somministrare NovoSeven immediatamente dopo la ricostituzione.

Somministrazione

Assicurarsi che lo stantuffo rimanga premuto completamente prima di capovolgere la siringa (esso potrebbe essere spinto in fuori dalla pressione della siringa). Se si usa un ago di

trasferimento, assicurarsi che la punta dell’ago sia nella soluzione. Tenere la siringa col flaconcino capovolto e tirare lo stantuffo per aspirare tutta la soluzione iniettabile nella siringa.

Se si usa un adattatore, svitare l’adattatore con il flaconcino vuoto. Se si usa un ago di trasferimento, rimuovere l’ago dal flaconcino, rimettere il cappuccio sull’ago, e svitare l’ago dalla siringa.

NovoSeven è ora pronto per essere iniettato. Individuare un punto adatto e iniettare lentamente NovoSeven in vena in 2 – 5 minuti senza rimuovere l’ago dal punto di iniezione.

Gettare la siringa, i flaconcini e qualsiasi prodotto inutilizzato adottando le necessarie precauzioni. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Polvere in flaconcino e solvente in siringa preriempita:

Usare sempre una tecnica asettica.

Ricostituzione

Il flaconcino di NovoSeven polvere e la siringa preriempita con il solvente devono essere a temperatura ambiente durante la ricostituzione. Rimuovere il cappuccio di plastica dal flaconcino. Se il cappuccio è mancante o perso, non usare il flaconcino. Pulire il tappo di gomma sul flaconcino con tamponi con alcool e lasciare asciugare prima dell’uso. Non toccare il tappo di gomma dopo averlo pulito.

Rimuovere il sigillo protettivo dall’adattatore per il flaconcino. Non togliere l’adattatore dal cappuccio protettivo. Se il sigillo protettivo non è chiuso ermeticamente o è rotto, non utilizzare l’adattatore. Girare il cappuccio protettivo, e agganciare l’adattatore del flaconcino sul flaconcino. Premere leggermente il cappuccio di protezione con il pollice e l’indice. Togliere il cappuccio protettivo dall’adattatore.

Avvitare lo stantuffo in senso orario al pistone all’interno della siringa pre-riempita fino a sentire resistenza. Togliere il cappuccio della siringa dalla siringa pre-riempita piegando verso il basso fino alla rottura. Non toccare la punta della siringa sotto il cappuccio della siringa. Se il cappuccio della siringa è allentato o mancante, non usare la siringa pre-riempita.

Avvitare la siringa pre-riempita saldamente al flaconcino fino a sentire resistenza. Tenere la siringa pre-riempita leggermente inclinata con il flaconcino rivolto verso il basso. Spingere lo stantuffo per iniettare tutto il solvente nel flaconcino. Tenere lo stantuffo premuto e ruotare il flaconcino delicatamente fino a quando tutta la polvere non si scioglie. Non agitare il flaconcino poichè questo causa formazione di schiuma.

Se è necessaria una dose maggiore, ripetere la procedura con altri flaconcini, siringhe pre-riempite e adattatori per il flaconcino.

La soluzione ricostituita di NovoSeven è incolore e deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per la presenza di particelle e alterazione del colore.

Si raccomanda l’uso di NovoSeven immediatamente dopo la ricostituzione. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragarafo 6.3.

Somministrazione

Tenere lo stantuffo premuto a fondo. Ruotare la siringa con il flaconcino rivolto verso il basso. Smettere di premere lo stantuffo e lasciarlo tornare indietro da solo, mentre la soluzione

ricostituita riempie la siringa. Tirare lo stantuffo leggermente verso il basso per aspirare la soluzione miscelata nella siringa.

Tenendo il flaconcino rivolto verso il basso, picchiettare delicatamente la siringa per far salire eventuali bolle d’aria verso l’alto. Spingere lo stantuffo lentamente fino a quando tutte le bolle d’aria siano salite.

Se non è richiesta l’intera dose, usare la scala sulla siringa per vedere quanta soluzione miscelata è somministrata.

Svitare l’adattatore con il flaconcino.

NovoSeven è pronto per l’iniezione. Individuare un sito adatto e somministrare lentamente NovoSeven in vena per 2 – 5 minuti senza rimuovere l’ago dal sito di iniezione.

Gettare i materiali utilizzati. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novo Nordisk A/S Novo Allé

DK-2880 Bagsværd Danimarca

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/96/006/004

029447048

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 23 febbraio 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 23 febbraio 2006

10.0 Data di revisione del testo

Indice

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Novoseven – IV 1 Mg(50 Kui)+1,1 ml (Eptacog Alfa Attivato (fattore Vii Di Coagulazione Da Dna Ricombinante))
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: BT ATC: B02BD08 AIC: 029447048 Prezzo: 1079,12 Ditta: Novo Nordisk Spa


Novoseven – IV 2 Mg(100 Kui)+2 ml (Eptacog Alfa Attivato (fattore Vii Di Coagulazione Da Dna Ricombinante))
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: BT ATC: B02BD08 AIC: 029447099 Prezzo: 1942,42 Ditta: Novo Nordisk Spa


Novoseven – IV 1 Mg(50 Kui)+1 ml (Eptacog Alfa Attivato (fattore Vii Di Coagulazione Da Dna Ricombinante))
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: BT ATC: B02BD08 AIC: 029447087 Prezzo: 971,21 Ditta: Novo Nordisk Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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