Neupro 7 Cerotti: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Neupro 7 Cerotti

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Neupro 7 Cerotti: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Neupro 7 Cerotti: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Neupro

2 mg/24 h

4 mg/24 h

6 mg/24 h

8 mg/24 h

Cerotto transdermico

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Neupro 2 mg/24 h cerotto transdermico

Ciascun cerotto rilascia 2 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 10 cm2 contiene 4,5 mg di rotigotina.

Neupro 4 mg/24 h cerotto transdermico

Ciascun cerotto rilascia 4 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 20 cm2 contiene 9,0 mg di rotigotina.

Neupro 6 mg/24 h cerotto transdermico

Ciascun cerotto rilascia 6 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 30 cm2 contiene 13,5 mg di rotigotina.

Neupro 8 mg/24 h cerotto transdermico

Ciascun cerotto rilascia 8 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 40 cm2 contiene 18,0 mg di rotigotina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Cerotto transdermico.

Cerotto sottile, a matrice, quadrato, con angoli arrotondati, composto da tre strati. La parte esterna dello strato di supporto è di colore beige e presenta la scritta “Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h o 8 mg/24 h”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Neupro è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica in fase iniziale come monoterapia (cioè senza levodopa) o in combinazione con levodopa, ovvero nel corso della malattia, incluse le fasi tardive, quando l’efficacia della levodopa si riduce o diventa discontinua e compaiono fluttuazioni dell’effetto terapeutico (effetto fine dose o fenomeni “on/off”).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale.

Posologia in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale:

Una singola dose di 2 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace, fino ad un massimo di 8 mg/24 h.

In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace. Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 o 4 settimane, con dosi di 6 mg/24 h o 8 mg/24 h, rispettivamente.

La dose massima è di 8 mg/24 h.

Posologia in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata con presenza di fluttuazioni:

Una singola dose di 4 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace, fino ad un massimo di 16 mg/24 h.

In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h o 6 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace. Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 – 7 settimane, con dosi di

8 mg/24 h, fino ad un massimo di 16 mg/24 h.

La confezione Neupro di inizio trattamento contiene 4 confezioni differenti (una per ciascuna quantità di principio attivo) con 7 cerotti ciascuna, da usare nelle prime quattro settimane di terapia.

A seconda della risposta del paziente, può non essere necessario effettuare tutte le fasi per la determinazione del dosaggio descritte di seguito oppure possono essere necessarie ulteriori dosi più elevate dopo la settimana 4, che non sono incluse in questa confezione.

Il primo giorno, il paziente inizia il trattamento con Neupro 2 mg/24 h. Durante la seconda settimana, il paziente applica i cerotti Neupro 4 mg/24 h. Durante la terza settimana, il paziente passa a Neupro 6 mg/24 h e quindi, nella quarta settimana, a Neupro 8 mg/24 h. Le confezioni riportano la dicitura “Settimana 1 (2, 3 o 4)”.

Neupro viene applicato una volta al giorno. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato in un diverso sito di applicazione.

Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all’ora consueta o se il cerotto si stacca, un altro cerotto deve essere applicato per il resto della giornata.

Interruzione del trattamento

Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 2 mg/24 h per volta, possibilmente a giorni alterni, fino alla sospensione completa di Neupro (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia cautela nel trattare pazienti con compromissione epatica grave, poiché ciò può determinare una clearance inferiore di rotigotina. Rotigotina non è stata valutata in questo gruppo di pazienti. Una riduzione della dose può rendersi necessaria in caso di peggioramento della funzionalità epatica.

Danno renale

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con danno renale da lieve a grave, compresi i soggetti sottoposti a dialisi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si possono verificare accumuli non attesi di rotigotina (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Neupro nella popolazione pediatrica nella malattia di Parkinson.

Modo di somministrazione

Neupro è per uso transdermico.

Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle o braccia. La riapplicazione nello stesso sito di somministrazione deve essere evitata per 14 giorni. Neupro non deve essere collocato sulla cute arrossata, irritata o danneggiata (vedere paragrafo 4.4).

Impiego e manipolazione

Ciascun cerotto è confezionato in bustina e deve essere applicato immediatamente dopo l’apertura della bustina stessa. Staccare una metà dello strato protettivo e applicare la parte adesiva sulla cute, premendola con decisione sulla cute. Quindi, piegare il cerotto all’indietro e staccare l’altra metà dello strato protettivo. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Premere con decisione il cerotto sulla cute con il palmo della mano per almeno 20-30 secondi, in modo che possa aderire bene.

Il cerotto non deve essere tagliato in pezzi.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Esami di risonanza magnetica per immagini o cardioversione (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Se un paziente affetto da malattia di Parkinson non rispondesse adeguatamente al trattamento con rotigotina, il passaggio ad un altro agonista della dopamina potrebbe fornire benefici aggiuntivi (vedere paragrafo 5.1).

Risonanza magnetica per immagini e cardioversione

Lo strato di supporto di Neupro contiene alluminio. Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica per immagini (RMI) o a cardioversione.

Ipotensione ortostatica

È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica. Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con rotigotina, ma l’incidenza era simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, soprattutto all’inizio del trattamento, per il rischio di ipotensione ortostatica generalmente associato alla terapia dopaminergica.

Sincope

Negli studi clinici condotti con rotigotina è stata riscontrata sincope con una frequenza simile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo. Poiché i pazienti con patologie cardiovascolari clinicamente rilevanti sono stati esclusi da questi studi, ai pazienti con patologie cardiovascolari gravi è necessario chiedere informazioni circa i sintomi di sincope e pre-sincope.

Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza

Rotigotina è stata associata alla comparsa di sonnolenza e di episodi di insorgenza improvvisa di sonno. Sono stati descritti casi di insorgenza improvvisa di sonno durante le attività quotidiane, in alcuni casi senza alcun segno premonitore. È opportuno che il medico interroghi costantemente il paziente circa la presenza di sopore e sonnolenza, in quanto il paziente potrebbe non riconoscere questi sintomi senza una domanda specifica in merito. In questo caso, deve essere presa attentamente in considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o dell’interruzione della terapia.

Disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che, in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina, possono verificarsi sintomi comportamentali correlati al disturbo del controllo degli impulsi che comprendono gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e compulsiva. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione la riduzione della dose/la sospensione graduale del trattamento.

Sindrome maligna da neurolettici

Sintomi riconducibili a una sindrome maligna da neurolettici sono stati riportati nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica. Si raccomanda, pertanto, di interrompere gradualmente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Pensiero e comportamento anormale

Sono stati riportati pensiero e comportamento anormale che possono consistere in una varietà di manifestazioni che includono: ideazione paranoide, delirio, allucinazioni, confusione, comportamento simil-psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e vaneggiamento.

Complicanze fibrotiche

In alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dell’ergot sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca. Tali complicanze possono regredire in seguito all’interruzione della terapia, ma non sempre si verifica una risoluzione completa.

Sebbene tali reazioni avverse vengano considerate correlate alla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dell’ergot, possano indurne la comparsa.

Neurolettici

Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina (vedere anche paragrafo 4.5).

Monitoraggio oftalmologico

Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi.

Applicazione di calore

Evitare di esporre l’area cutanea su cui è stato applicato il cerotto a fonti di calore quali luce solare eccessiva, cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o un bagno molto caldo.

Reazioni in sede di applicazione

Possono verificarsi reazioni cutanee, generalmente di intensità lieve o moderata, in corrispondenza del sito di applicazione. Si consiglia di variare giornalmente il sito di applicazione del cerotto (ad es. da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo alla parte inferiore). Evitare di riapplicare il cerotto nello stesso sito per 14 giorni. Se le reazioni in corrispondenza del sito di applicazione permangono per più giorni o sono persistenti, se peggiorano o se la reazione cutanea si estende oltre il sito di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto rischio/beneficio per quel determinato paziente.

In caso di rash cutaneo o irritazione provocati dal cerotto transdermico, evitare l’esposizione alla luce solare diretta fino alla guarigione della lesione cutanea poiché l’esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle.

In caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata (ad es. rash allergico, compresi rash eritematosi, maculari, papulari o prurito) associata all’uso di Neupro, il trattamento con Neupro deve essere interrotto.

Edema periferico

Negli studi clinici nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, dopo 6 mesi la frequenza specifica di edema periferico è risultata circa del 4% ed è rimasta tale durante l’intero periodo di osservazione di 36 mesi.

Reazioni avverse di tipo dopaminergico

L’incidenza di alcune reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali allucinazioni, discinesia ed edema periferico è generalmente più elevata quando rotigotina è somministrata in combinazione a L-dopa in pazienti affetti da malattia di Parkinson. Al momento della prescrizione di rotigotina, si dovrà tener conto di questi aspetti.

Sensibilità ai solfiti

Neupro contiene sodio metabisolfito, un solfito che, in alcuni soggetti sensibili, può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici che mettono in pericolo di vita il paziente o episodi asmatici meno gravi.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Dal momento che rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o la metoclopramide possano ridurre l’efficacia del Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata. A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono sedativi, altri deprimenti del SNC (sistema nervoso centrale) (ad es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) o alcol in combinazione con rotigotina.

La somministrazione contemporanea di L-dopa e carbidopa con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina, e rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di L-dopa e carbidopa.

La somministrazione contemporanea di domperidone con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina.

La somministrazione contemporanea di omeprazolo (inibitore del CYP2C19), a dosi di 40 mg al giorno, non ha avuto effetti sulla farmacocinetica e il metabolismo di rotigotina nei volontari sani.

Neupro può potenziare reazioni avverse dopaminergiche della L-dopa e può provocare e/o esacerbare discinesie preesistenti, come descritto per altri agonisti della dopamina.

La somministrazione contemporanea di rotigotina (3 mg/24 h) non ha modificato la farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali (0,03 mg etinilestradiolo, 0,15 mg levonorgestrel). Non sono state studiate interazioni con altre forme di contraccezione ormonale.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile, contraccezione nelle donne

Durante il trattamento con rotigotina le donne in età fertile devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo per la prevenzione di gravidanze.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati relativi all’uso di rotigotina nelle gestanti. Dagli studi condotti sugli animali non risultano effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, ma nei ratti e nei topi sono stati osservati effetti embriotossici in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. L’uso di rotigotina deve essere evitato durante la gravidanza.

Allattamento

Dal momento che rotigotina riduce la secrezione di prolattina nell’uomo, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione. Gli studi condotti nel ratto hanno dimostrato che rotigotina e/o il/i suo/i metabolita/i vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati nell’uomo, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Per le informazioni sugli studi di fertilità, vedere paragrafo 5.3.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Rotigotina può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti trattati con rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di attacco di sonno improvviso, non devono guidare e non devono dedicarsi ad attività (ad es. utilizzare macchinari) in cui l’alterato stato di vigilanza possa esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche ì paragrafì 4.4 e 4.5).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

In base all’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 1.307 pazienti trattati con Neupro e 607 pazienti trattati con placebo, nel 72,3% dei pazienti trattati con Neupro e nel 57,8% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.

All’inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o moderata e transitorie, anche se il trattamento non viene interrotto. Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro sono nausea, vomito, reazioni in sede di applicazione, sonnolenza, capogiri e cefalea.

Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata, come descritto nelle istruzioni fornite nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 35,7% degli 830 pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro ha mostrato reazioni nella sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione, e l’interruzione del trattamento con Neupro si è resa necessaria solo nel 4,3% di tutti i pazienti trattati.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco riportate in tutti gli studi condotti con pazienti affetti da malattia di Parkinson. All’interno delle classificazioni per sistemi ed organi, le reazioni avverse vengono elencate per frequenza (numero pazienti attesi di sviluppare la reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

MedDRAClassificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Disturbi psichiatrici Disturbi della percezionea (compresi allucinazioni, allucinazioni visive, allucinazioni uditive, illusioni), insonnia, disturbi del sonno, incubi, sogni anormali Attacchi di sonno/insorgenza improvvisa di sonno, paranoia, disturbi del desiderio sessualea (compresi ipersessualità, aumento della libido), disturbo del controllo degli impulsia (compresi gioco d’azzardo patologico, punding), stato confusionale Disturbo psicotico, disturbo ossessivo compulsivo
Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, capogiri, cefalea Disturbi della coscienza NCAa (compresi sincope, sincope vasovagale, perdita di coscienza), discinesia, capogiro posturale, letargia Convulsioni
Patologie dell’occhio Visione offuscata, disturbi visivi, fotopsia
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini
Patologie cardiache Palpitazioni Fibrillazione atriale Tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari Ipotensione ortostatica, ipertensione Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Singhiozzo
Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Stipsi, secchezza delle fauci, dispepsia Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema, iperidrosi, prurito Prurito generalizzato, irritazione cutanea, dermatite da contatto Rash generalizzato
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni in sede di applicazione e instillazionea (compresi eritema, prurito, irritazione, rash, dermatite, vescicole, dolore, eczema, infiammazione, tumefazione, decolorazione, papule, escoriazioni, orticaria, ipersensibilità) Edema periferico, condizioni astenichea (compresi affaticamento, astenia, malessere) Irritabilità
Esami diagnostici Riduzione di peso Aumento degli enzimi epatici (compresi AST, ALT, γGT), aumento del peso, aumento della frequenza cardiaca
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Cadute

a termine di Alto Livello

Descrizione delle reazioni avverse selezionate:

Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza:

La rotigotina è stata associata a sonnolenza, comprendente un’eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di insorgenza improvvisa di sonno. In casi isolati, l’insorgenza improvvisa di sonno si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali. Vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.7.

Disturbi del controllo degli impulsi:

Pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa la rotigotina, hanno mostrato sintomi riconducibili al gioco d’azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità, generalmente reversibili dopo riduzione della dose o interruzione del trattamento.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

Le reazioni avverse più probabili sarebbero quelle legate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina e comprendono: nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale.

Gestione del sovradosaggio

Non sono noti antidoti per trattare il sovradosaggio da agonisti della dopamina. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la rimozione del(i) cerotto(i) in quanto dopo la rimozione del(i) cerotto(i) l’assorbimento del principio attivo viene interrotto e la concentrazione plasmatica di rotigotina si riduce rapidamente. Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la valutazione della frequenza e del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa.

Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i segni vitali. La dialisi non è ritenuta utile, poiché rotigotina non è eliminata con la dialisi.

Se è necessario interrompere rotigotina, questo deve essere fatto gradualmente per prevenire la sindrome neurolettica maligna.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antiparkinsoniani, agonisti della dopamina; codice ATC: N04BC09.

Rotigotina è un agonista della dopamina non ergolinico, indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson e della sindrome delle gambe senza riposo.

Meccanismo d’azione

Si ritiene che rotigotina esplichi i suoi effetti positivi nella malattia di Parkinson mediante l’attivazione dei recettori D3, D2 e D1 del caudato-putamen dell’encefalo.

Il preciso meccanismo di azione di rotigotina quale trattamento della sindrome delle gambe senza riposo non è noto. Si ritiene che rotigotina possa esercitare la propria attività principalmente tramite i recettori della dopamina.

Effetti farmacodinamici

Per quanto riguarda l’attività funzionale ai vari sottotipi di recettore e la loro distribuzione nel cervello, rotigotina è un’agonista del recettore D2 e D3 che agisce anche sui recettori D1, D4 e D5. Per quanto concerne i recettori non-dopaminergici, rotigotina ha mostrato attività antagonista verso il recettore alfa2B ed attività agonista verso i recettori 5HT1A ma nessuna attività sul recettore 5HT2B.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di rotigotina nel trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica è stata valutata in un programma di sviluppo clinico multinazionale, comprensivo di quattro studi pivotal, in doppio cieco, controllati verso placebo, randomizzati a gruppi paralleli e di tre studi che hanno valutato aspetti specifici della malattia di Parkinson.

Due studi pivotal (SP512 Parte I e SP513 Parte I), che hanno valutato l’efficacia di rotigotina nel trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica, sono stati condotti in pazienti che non avevano ricevuto terapia concomitante con agonisti della dopamina e che o non erano mai stati trattati con L-dopa o trattati con L-dopa per un periodo ≤ a 6 mesi. L’endpoint primario era il valore della sezione Activities of Daily Living (ADL), parte II, più la sezione Motor Examination, parte III, dell’Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS).

L’efficacia è stata determinata in base alla risposta alla terapia da parte del soggetto, in termini di percentuale di responder e di miglioramento espresso come valore assoluto alle scale ADL e Motor Examination (UPDRS parte II+III).

Nello studio in doppio cieco SP512 Parte I, rotigotina è stata somministrata a 177 pazienti, mentre il placebo a 96 pazienti. La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con

2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 6 mg/24 h. I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi.

Al termine della terapia di mantenimento, nel 91% dei soggetti inseriti nel gruppo trattato con rotigotina la dose ottimale è stata la dose massima consentita, vale a dire 6 mg/24 h. Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 48% dei soggetti trattati con rotigotina e nel 19% dei soggetti trattati con placebo (differenza 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Con rotigotina, il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) è stato pari a -3,98 punti (valore basale 29,9 punti), mentre nel gruppo

trattato con placebo è stato registrato un peggioramento di 1,31 punti (valore basale 30,0 punti). La differenza, statisticamente significativa, è stata di 5,28 punti (p<0,0001).

Nello studio in doppio cieco SP513 Parte I, rotigotina è stata somministrata a 213 pazienti, 227 pazienti sono stati trattati con ropinirolo e 117 pazienti hanno ricevuto placebo. La dose di rotigotina è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 8 mg/24 h, nell’arco di 4 settimane. Nel gruppo trattato con ropinirolo, la dose è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale, fino ad un massimo di 24 mg/die, nell’arco di 13 settimane. I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 6 mesi.

Al termine della terapia di mantenimento, nel 92% dei soggetti inseriti nel gruppo trattato con rotigotina la dose ottimale era la dose massima consentita, vale a dire 8 mg/24 h. Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 52% dei soggetti trattati con rotigotina, nel 68% dei soggetti trattati con ropinirolo e nel 30% dei soggetti trattati con placebo (differenza rotigotina vs placebo 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, differenza ropinirolo vs placebo 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, differenza ropinirolo vs rotigotina 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) era di 6,83 punti (valore basale 33,2 punti) nel gruppo trattato con rotigotina, 10,78 punti nel gruppo trattato con ropinirolo (valore basale 32,2 punti) e 2,33 punti nel gruppo placebo (valore basale 31,3 punti). Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo erano statisticamente significative. Questo studio non ha dimostrato la non inferiorità di rotigotina rispetto a ropinirolo.

In uno studio successivo in aperto (SP824), multicentrico, multinazionale, sono stati studiati la tollerabilità del passaggio immediato da ropinirolo, pramipexolo o cabergolina a rotigotina cerotto transdermico ed il suo effetto sui sintomi nei soggetti con malattia di Parkinson idiopatica. A 116 pazienti la precedente terapia orale è stata sostituita con rotigotina fino a 8 mg/24h. Di questi pazienti, 47 erano stati trattati con ropinirolo fino a 9 mg/die, 47 erano stati trattati con pramipexolo fino a 2 mg/die e 22 erano stati trattati con cabergolina fino a 3 mg/die. Il passaggio a rotigotina è stato possibile effettuando un minimo aggiustamento del dosaggio (mediana 2 mg/24h). Tale aggiustamento del dosaggio si è reso necessario solo in 2 pazienti precedentemente trattati con ropinirolo, in 5 pazienti con pramipexolo ed in 4 pazienti con cabergolina. Sono stati osservati miglioramenti nei punteggi UPDRS parti I-IV. Il profilo di sicurezza è rimasto immodificato rispetto a quello osservato negli studi precedenti.

In uno studio randomizzato in aperto (SP825) condotto in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale, 25 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con rotigotina e 26 a ropinirolo. In entrambi i bracci il trattamento è stato titolato alla dose ottimale o massima di 8 mg/24h o di 9mg/die, rispettivamente. Entrambi i trattamenti hanno mostrato miglioramenti nella funzionalità motoria del primo mattino e nel sonno. I sintomi motori (UPDRS Parte III) sono migliorati di 6,3 ±1,3 punti nei pazienti trattati con rotigotina, e di 5,9±1,3 punti nel gruppo trattato con ropinirolo dopo 4 settimane di mantenimento. Il sonno (PDSS) è migliorato di 4,1±13,8 punti per i pazienti trattati con rotigotina e di 2,5±13,5 punti per i pazienti trattati con ropinirolo. Il profilo di sicurezza era comparabile ad eccezione delle reazioni al sito di applicazione.

Negli studi SP824 e SP825, condotti successivamente allo studio comparativo iniziale, rotigotina e ropinirolo, somministrati a dosi equivalenti, hanno dimostrato efficacia comparabile.

Due ulteriori studi pivotal (SP650DB e SP515) sono stati condotti in pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia con levodopa. L’endpoint primario è stato la riduzione del tempo “off” (ore). L’efficacia è stata determinata in base alla risposta alla terapia da parte del soggetto, in termini di percentuale di responder e di miglioramento del valore assoluto della durata del tempo “off”.

Nello studio in doppio cieco SP650DB, 113 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 8 mg/24 h, 109 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 12 mg/24 h e 119 pazienti un placebo. La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con

4 mg/24 h. I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi. Al termine della terapia di mantenimento, è stato riscontrato un miglioramento pari ad almeno il

30% nel 57% e nel 55% dei soggetti a cui erano stati rispettivamente somministrati 8 mg/24 h e

12 mg/24 h di rotigotina e nel 34% dei soggetti trattati con placebo (differenze rispettivamente 22% e 21%, CI95% rispettivamente 10%; 35% e 8%; 33%, p<0,001 per entrambi i gruppi trattati con rotigotina). Con rotigotina, la riduzione media del tempo “off” è stata rispettivamente pari a 2,7 e

2,1 ore, mentre nel gruppo trattato con placebo è stata registrata una riduzione di 0,9 ore. Le differenze sono state statisticamente significative (rispettivamente p<0,001 e p=0,003).

Nello studio in doppio cieco SP515, 201 pazienti hanno ricevuto rotigotina, 200 pazienti hanno ricevuto pramipexolo e 100 pazienti hanno ricevuto placebo. La dose di rotigotina è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di

2 mg/24 h, iniziando con 4 mg/24 h e fino ad una dose massima di 16 mg/24 h. Nel gruppo trattato con pramipexolo, i pazienti hanno ricevuto 0,375 mg la prima settimana, 0,75 mg la seconda settimana e la dose è stata titolata in ulteriori incrementi settimanali di 0,75 mg fino al raggiungimento della dose ottimale, fino ad un massimo di 4,5 mg/die. I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 4 mesi.

Al termine della terapia di mantenimento, un miglioramento pari ad almeno il 30% è stato riscontrato nel 60% dei soggetti trattati con rotigotina, nel 67% dei soggetti trattati con pramipexolo e nel 35% dei soggetti trattati con placebo (differenza rotigotina vs placebo 25%, CI95% 13%; 36%, differenza pramipexolo vs placebo 32%, CI95% 21%; 43%, differenza pramipexolo vs rotigotina 7%, CI95% -2%; 17%). La riduzione media del tempo “off” è stata di 2,5 ore nel gruppo trattato con rotigotina, di

2,8 ore nel gruppo trattato con pramipexolo e di 0,9 ore nel gruppo placebo. Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo sono state statisticamente significative.

Un ulteriore studio (SP889) multinazionale in doppio cieco è stato condotto in 287 pazienti affetti da malattia di Parkinson in fase iniziale o avanzata con insufficiente controllo dei sintomi motori del primo mattino. L’81,5% di questi pazienti era in terapia concomitante con levodopa. 190 pazienti hanno assunto rotigotina e 97 placebo. La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24h, iniziando con 2 mg/24h e fino ad una dose massima di 16 mg/24h per 8 settimane, seguita da un periodo di mantenimento di 4 settimane. La funzionalità motoria del primo mattino, valutata mediante la UPDRS parte III, e i disturbi del sonno notturno, misurati mediante la Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2) modificata, erano gli endpoint coprimari. Alla fine del mantenimento il punteggio medio dell’UPDRS parte III era migliorato di 7,0 punti nei pazienti trattati con rotigotina (valore basale 29,6) e di 3,9 punti nel gruppo trattato con placebo (valore basale 32,0). I miglioramenti nel punteggio totale medio PDSS-2 erano di 5,9 punti (rotigotina, valore basale 19,3) e di 1,9 punti (placebo, valore basale 20,5). Per le variabili coprimarie le differenze tra i trattamenti erano statisticamente significative (p=0,0002 e p<0,0001).

Adesività cutanea

In uno studio crossover, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, a doppia via, in 52 pazienti ambulatoriali, è stata confrontata l’adesività cutanea tra la formulazione migliorata del cerotto a temperatura ambiente con la formulazione a conservazione a freddo, utilizzando il cerotto di rotigotina da 8 mg/24 h. L’adesività alla cute è stata testata applicando il cerotto ogni 24 ore per due giorni consecutivi. La nuova formulazione del cerotto a temperatura ambiente ha mostrato una migliore adesività cutanea rispetto alla formulazione a conservazione a freddo, con più del 90% di cerotti che mostra una sufficiente adesività (i. e. un’adesione dell’aerea del cerotto >70%) rispetto a quella dei cerotti della formulazione a conservazione a freddo con un’adesività inferiore a < 83%. E’ stata riportata per entrambe le formulazioni una tollerabilità cutanea paragonabile.

La maggioranza degli eritemi osservati è stata di lieve entità ed in nessun caso grave.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dopo l’applicazione il cerotto transdermico rilascia costantemente rotigotina, che viene assorbita dalla cute. Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte dopo uno o due giorni dall’applicazione del cerotto e si mantengono stabili con un’applicazione giornaliera del cerotto per 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche di rotigotina mostrano un aumento proporzionale alla dose negli intervalli compresi tra 1 mg/24 h e 24 mg/24 h.

In 24 ore viene rilasciato approssimativamente il 45% del principio attivo contenuto nel cerotto. La biodisponibilità assoluta dopo applicazione transdermica è di circa il 37%.

La rotazione del sito di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici. Le differenze della biodisponibilità di rotigotina sono comprese tra il 2% (arto superiore versus fianco) e il 46% (spalla versus coscia). Tuttavia, non vi sono indizi di un impatto rilevante di tali differenze sull’esito clinico.

Distribuzione

In vitro, il legame di rotigotina alle proteine plasmatiche è di circa il 92%. Il volume apparente di distribuzione nell’uomo è di circa 84 l/kg.

Biotrasformazione

Rotigotina viene ampiamente metabolizzata. Il metabolismo avviene tramite N-dealchilazione e coniugazione diretta e secondaria. I risultati ottenuti in vitro indicano che differenti isoforme di CYP sono in grado di catalizzare la N-dealchilazione di rotigotina. I metaboliti principali sono solfati e glucuronidi coniugati del prodotto principale, oltre che metaboliti N-dealchilati, biologicamente inattivi.

I dati sui metaboliti sono incompleti. Eliminazione

Circa il 71% di rotigotina viene escreto nelle urine e una parte minore, corrispondente al 23% circa, viene eliminata con le feci.

La clearance di rotigotina dopo somministrazione transdermica è di circa 10 l/min e l’emivita di eliminazione totale è compresa tra 5 e 7 ore. Il profilo farmacocinetico mostra un’eliminazione bifasica con un’emivita iniziale di circa 2-3 ore.

Dal momento che il medicinale viene somministrato per via transdermica, non sono attese alterazioni legate alla presenza di cibo o di disturbi gastrointestinali.

Categorie particolari di pazienti

Poiché la terapia con Neupro viene iniziata con una dose bassa, che viene gradatamente aumentata in base alla tollerabilità clinica al fine di ottenere un risultato terapeutico ottimale, non è necessario modificare la dose in base al sesso, al peso o all’età.

Compromissione epatica e danno renale

Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica o con alterazioni da lievi a gravi della funzionalità renale non sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di rotigotina.

Neupro non è stato studiato nei pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica.

I livelli plasmatici dei coniugati di rotigotina e dei suoi metaboliti dealchilati aumentano in presenza di alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, è improbabile che tali metaboliti contribuiscano alla comparsa degli effetti clinici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi di tossicità a dose ripetuta e a lungo termine, gli effetti principali erano associati alla farmacodinamica degli agonisti della dopamina e alla conseguente riduzione della secrezione di prolattina.

Dopo una somministrazione singola di rotigotina, nel ratto pigmentato e nella scimmia il legame con i tessuti contenenti melanina (ad es. gli occhi) era evidente, ma regrediva lentamente nei 14 giorni del periodo di osservazione.

In uno studio di 3 mesi, condotto sui ratti albini, è stata osservata tramite microscopia a trasmissione una degenerazione retinica in seguito alla somministrazione di dosi equivalenti a 2,8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m2. Gli effetti sono stati più pronunciati nei ratti femmine. Non sono stati condotti ulteriori studi al fine di valutare la patologia specifica. In nessuno degli studi tossicologici condotti e in nessuna delle specie animali impiegate è stata osservata una degenerazione retinica all’esame istopatologico routinario dell’occhio. La rilevanza clinica di questi dati per l’uomo è ancora sconosciuta.

In studi di carcinogenesi, nei ratti maschi sono stati riscontrati tumori e iperplasia delle cellule di Leydig. La comparsa di tumori maligni è stata riscontrata prevalentemente nell’utero di femmine trattate con dosi medie e alte. Tali alterazioni rappresentano effetti ben noti degli agonisti della dopamina nel ratto in seguito a trattamento life-long e sono considerati non rilevanti per l’uomo. Gli effetti di rotigotina sulla riproduzione sono stati studiati nel ratto, nel coniglio e nel topo.

Rotigotina si è dimostrata non teratogena in tutte e tre le specie, ma è risultata embriotossica nel ratto e nel topo in seguito a somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide. Nel ratto, rotigotina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, ma ha indotto una riduzione significativa della fertilità femminile nel ratto e nel topo a causa dei suoi effetti sui livelli di prolattina, che nei roditori sono particolarmente significativi.

Rotigotina non ha indotto mutazioni geniche nel test di Ames, ma ha mostrato effetti nel test in vitro sul linfoma nel topo (Mouse Lymphoma Assay) dopo attivazione metabolica ed effetti meno marcati senza attivazione metabolica. Tale effetto mutageno è stato attribuito ad un effetto clastogenico di rotigotina. Questo effetto non è stato confermato in vivo nel test del micronucleo nel topo (Mouse Micronucleus Test) e nel test della sintesi non programmata del DNA (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) nel ratto. Dal momento che si è dimostrato a grandi linee parallelo ad una riduzione relativa della crescita totale delle cellule, può essere correlato ad un effetto citotossico della sostanza. Pertanto, il significato di un singolo risultato positivo nel test mutagenico in vitro non è noto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Strato di supporto

Pellicola in poliestere rivestita di silicone e alluminio,

colorata con uno strato di pigmento (titanio diossido (E171), pigmento giallo 95, pigmento rosso 166) e riportante una scritta (pigmento rosso 144, pigmento giallo 95, pigmento nero 7).

Matrice autoadesiva

Poli(dimetilsiloxano, trimetilsilil silicato)-copolimerizzato, Povidone K90,

sodio metabisolfito (E223), ascorbile palmitato (E304) e DL-α-tocoferolo (E307).

Strato protettivo

Pellicola in poliestere rivestita con fluoropolimero trasparente

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

30 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Bustina a strappo in scatola di cartone: un lato è costituito da un copolimero di etilene (strato interno), una pellicola di alluminio, una pellicola in polietilene a bassa densità e carta; l’altro lato è costituito da polietilene (strato interno), alluminio, copolimero di etilene e carta.

La confezione di inizio trattamento contiene 28 cerotti transdermici in 4 astucci contenenti 7 cerotti da 2 mg, 4 mg, 6 mg e 8 mg ciascuno, sigillati in bustina singola.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Dopo l’uso il cerotto contiene ancora il principio attivo. Dopo la rimozione piegare il cerotto a metà, con lo strato adesivo rivolto verso l’interno, in modo da non esporre la matrice, quindi riporlo nella bustina originale e smaltirlo. Ogni cerotto utilizzato o non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente o reso alla farmacia.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

UCB Manufacturing Ireland Ltd. Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/05/331/013

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 15 Febbraio 2006 Data dell’ultimo rinnovo: 22 Gennaio 2016

10.0 Data di revisione del testo

Indice

11/06/2016