Neupro 1 Mg/24 H Cerotto Transdermico: Scheda Tecnica

Neupro 1 Mg/24 H Cerotto Transdermico

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Neupro 1 Mg/24 H Cerotto Transdermico: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Neupro 1 Mg/24 H Cerotto Transdermico: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Neupro 1 mg/24 h cerotto transdermico

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascun cerotto rilascia 1 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 5 cm2 contiene 2,25 mg di rotigotina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Cerotto transdermico.

Cerotto sottile, a matrice, quadrato, con angoli arrotondati, composto da tre strati. La parte esterna dello strato di supporto è di colore beige e presenta la scritta “Neupro 1 mg/24 h”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Neupro è indicato per il trattamento sintomatico della sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da moderata a grave negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Neupro viene applicato una volta al giorno. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato in un diverso sito di applicazione.

Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all’ora consueta o se il cerotto si stacca, un altro cerotto deve essere applicato per il resto della giornata.

Dosaggio

Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale.

Si deve iniziare con una dose singola giornaliera di 1 mg/24 h. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata settimanalmente con incrementi di 1 mg/24 h fino ad un massimo di 3 mg/24 h. La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata ogni sei mesi.

Interruzione del trattamento

Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 1 mg/24 h preferibilmente a giorni alterni, fino alla completa sospensione di Neupro (vedere paragrafo 4.4). Seguendo questa procedura, non sono stati osservati fenomeni di rebound (peggioramento dei sintomi con intensità superiore a quella iniziale in seguito alla sospensione del trattamento).

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica: Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia cautela nel trattare pazienti con compromissione epatica grave, poiché

ciò può determinare una clearance inferiore di rotigotina. Rotigotina non è stata valutata in questo gruppo di pazienti. Una riduzione della dose può rendersi necessaria in caso di peggioramento della funzionalità epatica.

Pazienti con compromissione renale: Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave, compresi i soggetti sottoposti a dialisi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si possono verificare accumuli non attesi di rotigotina (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di rotigotina nella popolazione pediatrica non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle o braccia. La riapplicazione nello stesso sito deve essere evitata per 14 giorni. Neupro non deve essere collocato sulla cute arrossata, irritata o danneggiata (vedere paragrafo 4.4).

Impiego e manipolazione:

Ciascun cerotto è confezionato in bustina e deve essere applicato immediatamente dopo l’apertura della bustina stessa. Staccare una metà dello strato protettivo e applicare la parte adesiva sulla cute, premendola con decisione sulla cute. Quindi, piegare il cerotto all’indietro e staccare l’altra metà dello strato protettivo. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Premere con decisione il cerotto sulla cute con il palmo della mano per almeno 20-30 secondi, in modo che possa aderire bene.

Se un cerotto dovesse staccarsi, un nuovo cerotto deve essere applicato per il tempo che resta dell’intervallo di somministrazione di 24 ore.

Il cerotto non deve essere tagliato in pezzi.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Esami di risonanza magnetica per immagini o cardioversione (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Risonanza magnetica per immagini e cardioversione

Lo strato di supporto di Neupro contiene alluminio. Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica per immagini (RMI) o a cardioversione.

Ipotensione ortostatica

È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica. Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con rotigotina, tuttavia l’incidenza era simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo.

È stata riscontrata sincope associata all’utilizzo di rotigotina, ma con frequenza simile ai pazienti trattati con placebo.

Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, soprattutto all’inizio del trattamento, per il rischio di ipotensione ortostatica generalmente associato alla terapia dopaminergica.

Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza

Rotigotina è stata associata alla comparsa di sonnolenza e di episodi di insorgenza improvvisa di sonno. Sono stati descritti casi di insorgenza improvvisa di sonno durante le attività quotidiane, in alcuni casi senza alcun segno premonitore. È opportuno che il medico interroghi costantemente il paziente circa la presenza di sopore o sonnolenza, in quanto il paziente potrebbe non riconoscere questi sintomi senza una domanda specifica in

merito. In questo caso, deve essere presa attentamente in considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o dell’interruzione della terapia.

Disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che, in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina, possono verificarsi sintomi comportamentali correlati al disturbo del controllo degli impulsi che comprendono gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, abbuffate compulsive ed alimentazione incontrollata. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione la riduzione della dose/la sospensione graduale del trattamento.

Sindrome maligna da neurolettici

Sintomi riconducibili a una sindrome maligna da neurolettici sono stati riportati nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica. Si raccomanda, pertanto, di interrompere gradualmente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Pensiero e comportamento anormale

Sono stati riportati pensiero e comportamento anormale che possono consistere in una varietà di manifestazioni che includono: ideazione paranoide, delirio, allucinazioni, confusione, comportamento simil-psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e stato confusionale acuto.

Complicanze fibrotiche

In alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dall’ergot sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca. Tali complicanze possono regredire in seguito all’interruzione della terapia, ma non sempre si verifica una risoluzione completa.

Sebbene tali reazioni avverse vengano considerate correlate alla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dall’ergot, possano indurne la comparsa.

Neurolettici

Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina (vedere anche paragrafo 4.5).

Monitoraggio oftalmologico

Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi.

Peggioramento

Si può verificare un fenomeno di peggioramento (augmentation). Il peggioramento comporta una insorgenza anticipata dei sintomi alla sera (o anche nel pomeriggio), esacerbazione dei sintomi e diffusione dei sintomi in altre parti del corpo. Secondo i dati emersi da due studi di follow up in aperto, della durata di un anno, i sintomi che rivelano un peggioramento, sia clinicamente rilevante che irrilevante, potrebbero raggiungere percentuali fino al 9,4%. Tuttavia, in base a due studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 6 mesi, un peggioramento clinicamente rilevante è stato osservato nell’1,5% dei pazienti trattati con rotigotina rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo. In due studi di follow up in aperto, condotti durante i 12 mesi seguenti, la percentuale di peggioramento clinicamente rilevante è stata del 2,9%. Nessuno di questi pazienti ha interrotto la terapia a causa del peggioramento. L’analisi di uno studio di trattamento in aperto della durata di 5 anni ha mostrato che un peggioramento si è verificato nell’11,9% dei pazienti trattati con le dosi approvate per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome, RLS) (1-3 mg/24h) e che nel 5,1% il peggioramento è stato considerato clinicamente significativo. La maggior parte degli episodi di peggioramento si sono verificati durante il primo ed il secondo anno di trattamento. Questo studio permetteva anche l’utilizzo del dosaggio da 4 mg/24h che ha mostrato tassi più elevati di peggioramento. La dose di 4mg/24h non è approvata per il trattamento dell’RLS (vedere paragrafo 4.2).

Applicazione di calore

Evitare di esporre l’area cutanea su cui è stato applicato il cerotto a fonti di calore quali luce solare eccessiva, cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o un bagno molto caldo.

Reazioni cutanee in sede di applicazione

Possono verificarsi reazioni cutanee, generalmente di intensità lieve o moderata, in corrispondenza del sito di applicazione. Si consiglia di variare giornalmente il sito di applicazione del cerotto (ad es. da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo alla parte inferiore). Evitare di riapplicare il cerotto nello stesso sito per 14 giorni. Se le reazioni in corrispondenza del sito di applicazione permangono per più giorni o sono persistenti, se peggiorano o se la reazione cutanea si estende oltre il sito di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto rischio/beneficio per quel determinato paziente.

In caso di rash cutaneo o irritazione provocata dal cerotto transdermico, evitare l’esposizione alla luce solare diretta fino alla guarigione della lesione cutanea. L’esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle.

In caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata (ad es. rash allergico, compresi i rash eritematosi, maculari, papulari o prurito), associata all’uso di Neupro, il trattamento con Neupro deve essere interrotto.

Sensibilità ai solfiti

Neupro contiene sodio metabisolfito, un solfito che, in alcuni soggetti sensibili, può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici che mettono in pericolo di vita il paziente o episodi asmatici meno gravi.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Dal momento che rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o la metoclopramide possano ridurre l’efficacia del Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata. A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono sedativi, o altri deprimenti del SNC (sistema nervoso centrale) (ad es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) o alcol in combinazione con rotigotina.

La somministrazione contemporanea di L-dopa e carbidopa con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina, e rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di L-dopa e carbidopa.

La somministrazione contemporanea di domperidone con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina.

La somministrazione contemporanea di omeprazolo (inibitore del CYP2C19), a dosi di 40 mg al giorno, non ha avuto effetti sulla farmacocinetica e il metabolismo di rotigotina nei volontari sani.

La somministrazione contemporanea di rotigotina (3 mg/24 h) non ha modificato la farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali (0,03 mg etinilestradiolo, 0,15 mg levonorgestrel). Non sono state studiate interazioni con altre forme di contraccezione ormonale.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile, contraccezione nelle donne

Durante il trattamento con rotigotina le donne in età fertile devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo per la prevenzione di gravidanze.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati relativi all’uso di rotigotina nelle gestanti. Dagli studi condotti sugli animali non risultano effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, ma nei ratti e nei topi sono stati osservati effetti embriotossici in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. L’uso di rotigotina deve essere evitato durante la gravidanza.

Allattamento

Dal momento che rotigotina riduce la secrezione di prolattina nell’uomo, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione. Gli studi condotti nel ratto hanno dimostrato che rotigotina e/o il/i suo/i metabolita/i vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati nell’uomo, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Per le informazioni sugli studi di fertilità, vedere paragrafo 5.3.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Rotigotina può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti trattati con rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di attacco di sonno improvviso, non devono guidare e non devono dedicarsi ad attività (ad es. utilizzare macchinari) in cui l’alterato stato di vigilanza possa esporre loro stessi o altre persone a rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche ì paragrafì 4.4 e 4.5).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

In base all’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 748 pazienti trattati con Neupro e 214 pazienti trattati con placebo, nel 65,2% dei pazienti trattati con Neupro e nel 33,2% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.

All’inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o moderata e transitorie, anche se il trattamento non viene interrotto.

Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con Neupro sono nausea, reazioni in sede di applicazione, condizioni asteniche e cefalea.

Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata, come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 34,2% dei 748 pazienti trattati con Neupro ha mostrato reazioni in corrispondenza della sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione, e l’interruzione del trattamento con Neupro si è resa necessaria nel 7,2% dei soggetti.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco riportate in tutti gli studi aggregati sopra menzionati condotti in pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo. All’interno delle classificazioni per sistemi ed organi, le reazioni avverse vengono elencate per frequenza (numero pazienti attesi di sviluppare la reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

MedDRA classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota
Disturbi del Ipersensibilit Angio-
sistema à edema,
immunitario edema
della
lingua
ed
edema
delle
labbra
Disturbi Attacchi di Disturbo del Comportament
psichiatrici sonno/ insorgenza controllo degli impulsi o aggressivo/ aggressioneb,
improvvisa (compresi abbuffate
di sonno, gioco compulsive ed
disturbi del desiderio sessuale a d’azzardo patologico, punding), alimentazione incontrollatab
(compresi disturbo
ipersessualità ossessivo
, aumento compulsivo,
della libido), disorientament
insonnia, o
disturbo del
sonno, sogni
anormali
Patologie del Cefalea Sonnolenza
sistema nervoso
Patologie Ipertensione Ipotensione
vascolari ortostatica
Patologie Nausea Vomito,
gastrointestinali dispepsia
Patologie della Prurito
cute e del tessuto
sottocutaneo
Patologie Reazioni in sede di Irritabilità
sistemiche e condizioni applicazione e di instillazionea (compresi
relative alla sede eritema, prurito,
di irritazione, rash,
somministrazion dermatite, vescicole,
e dolore, eczema,
infiammazione, gonfiore,
decolorazione, papule,
escoriazione, orticaria,
ipersensibilità),condizion i astenichea (compresi
affaticamento, astenia e
malessere)

a

Termine di Alto Livello

b

Osservati negli studi in aperto

Esperienza post-marketing: ad oggi l’esperienza post-marketing è conforme al profilo delle reazioni avverse osservate negli studi clinici.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza

Rotigotina è stata associata a sonnolenza, comprendente un’eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di insorgenza improvvisa di sonno. In casi isolati, “l’insorgenza improvvisa di sonno” si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali. Vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.7.

Disturbi del controllo degli impulsi

Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, abbuffate compulsive ed alimentazione incontrollata possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego”).

Tasso di interruzione

Il tasso d’interruzione è stato studiato in 3 studi clinici di durata fino a 3 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento è stata del 25-38% durante il primo anno, del 10% nel secondo anno e dell’11% nel terzo anno. Una valutazione periodica dell’efficacia deve essere effettuata insieme alla valutazione della sicurezza che comprenda il fenomeno dell’augmentation.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web:

https://Responsabili Farmacovigilanza

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Le reazioni avverse più probabili sarebbero quelle legate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina e comprendono: nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale.

Gestione del sovradosaggio

Non sono noti antidoti per trattare il sovradosaggio da agonisti della dopamina. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la rimozione del(i) cerotto(i) in quanto dopo la rimozione del(i) cerotto(i) l’assorbimento del medicinale viene interrotto e la concentrazione plasmatica di rotigotina si riduce rapidamente. Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la valutazione della frequenza e del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa.

Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i segni vitali. La dialisi non è ritenuta utile, poiché rotigotina non è eliminata con la dialisi.

Se è necessario interrompere rotigotina, questo deve essere fatto gradualmente per prevenire la sindrome neurolettica maligna.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antiparkinsoniani, agonisti della dopamina; codice ATC: N04BC09.

Rotigotina è un agonista della dopamina non ergolinico, indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson e della sindrome delle gambe senza riposo.

Meccanismo d’azione

Si ritiene che rotigotina esplichi i suoi effetti positivi nella malattia di Parkinson mediante l’attivazione dei recettori D3, D2 e D1 del caudato-putamen dell’encefalo

Il preciso meccanismo di azione di rotigotina quale trattamento della sindrome delle gambe senza riposo non è noto. Si ritiene che rotigotina possa esercitare la propria attività principalmente tramite i recettori della dopamina.

Effetti farmacodinamici

Per quanto riguarda l’attività funzionale ai vari sottotipi di recettore e la loro distribuzione nel cervello, rotigotina è un’agonista del recettore D2 e D3 che agisce anche sui recettori D1, D4 e D5. Per quanto concerne i recettori non-dopaminergici, rotigotina ha mostrato attività antagonista verso il recettore alfa2B ed attività agonista verso i recettori 5HT1A, ma nessuna attività sul recettore 5HT2B.

Efficacia clinica

L’efficacia di rotigotina è stata valutata in 5 studi controllati con placebo con più di 1400 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica. L’efficacia è stata dimostrata in studi controllati in pazienti trattati fino a 29 settimane. L’effetto è stato mantenuto per un periodo di 6 mesi.

Le variazioni dal basale nella International RLS Rating Scale (IRLS) e CGI-parametro 1 (gravità della malattia) erano i parametri di efficacia primaria. Per entrambi gli endpoint primari sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto al placebo alle dosi 1 mg/24h, 2 mg/24h e 3 mg/24h. Dopo 6 mesi di trattamento di mantenimento in pazienti con RLS da moderata a grave, i valori di base della scala IRLS sono migliorati da 30,7 a 20,7 per il gruppo placebo e da 30,2 a 13,8 per il gruppo rotigotina. La differenza media adattata era di -6,5 punti (CI 95% -8,7; -4,4, p< 0,0001).

I pazienti responder valutati tramite la CGI-I (molto migliorato, estremamente migliorato) sono stati del 43,0% e del 67,5% per placebo e rotigotina rispettivamente (differenza 24,5% CI 95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

In uno studio controllato verso placebo della durata di 7 settimane, sono stati valutati i parametri polisonnografici. Rotigotina ha significativamente ridotto l’indice di movimento periodico dell’arto (Periodic Limb Movement Index: PLMI) da 50,9 a 7,7 vs 37,4 a 32,7 per il placebo (p< 0,0001).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo l’applicazione il cerotto transdermico rilascia costantemente rotigotina, che viene assorbita dalla cute. Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte dopo uno o due giorni dall’applicazione del cerotto e si mantengono stabili con un’applicazione giornaliera del cerotto per 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche di rotigotina mostrano un aumento proporzionale alla dose negli intervalli compresi tra 1 mg/24 h e 24 mg/24 h.

In 24 ore viene rilasciato approssimativamente il 45% del principio attivo contenuto nel cerotto. La biodisponibilità assoluta dopo applicazione transdermica è di circa il 37%.

La rotazione del sito di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici. Le differenze della biodisponibilità di rotigotina sono comprese tra 2% (arto superiore versus fianco) e 46% (spalla versus coscia). Tuttavia, non vi sono indizi di un impatto rilevante sull’esito clinico.

Distribuzione

In vitro, il legame di rotigotina alle proteine plasmatiche è di circa 92%. Il volume apparente di distribuzione nell’uomo è di circa 84 l/kg.

Biotrasformazione

Rotigotina viene ampiamente metabolizzata. Il metabolismo avviene tramite N-dealchilazione e coniugazione diretta e secondaria. I risultati ottenuti in vitro indicano che differenti isoforme di CYP sono in grado di catalizzare la N-dealchilazione di rotigotina. I metaboliti principali sono solfati e glucuronidi coniugati del prodotto principale, oltre che metaboliti N-dealchilati, biologicamente inattivi.

I dati sui metaboliti sono incompleti.

Eliminazione

Circa il 71% di rotigotina viene escreto nelle urine e una parte minore, corrispondente al 23% circa, viene eliminata con le feci.

La clearance di rotigotina dopo somministrazione transdermica è di circa 10 l/min e l’emivita di eliminazione totale è compresa tra 5 e 7 ore. Il profilo farmacocinetico mostra un’eliminazione bifasica con un’emivita iniziale di circa 2-3 ore.

Dal momento che il medicinale viene somministrato per via transdermica, non sono attese alterazioni legate alla presenza di cibo o disturbi gastrointestinali.

Categorie particolari di pazienti

Poiché la terapia con Neupro viene iniziata con una dose bassa, che viene gradatamente aumentata in base alla tollerabilità clinica al fine di ottenere un risultato terapeutico ottimale, non è necessario modificare la dose in base al sesso, al peso o all’età.

Compromissione epatica e renale

Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica o con alterazioni da lievi a gravi della funzionalità renale non sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di rotigotina. Neupro non è stato studiato nei pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica.

I livelli plasmatici dei coniugati di rotigotina e dei suoi metaboliti dealchilati aumentano in presenza di alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, è improbabile che tali metaboliti contribuiscano alla comparsa degli effetti clinici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In studi di tossicità a dose ripetuta e a lungo termine, gli effetti principali erano associati alla farmacodinamica degli agonisti della dopamina e alla conseguente riduzione della secrezione di prolattina.

Dopo una dose singola di rotigotina, nel ratto pigmentato e nella scimmia il legame ai tessuti contenenti melanina (ad es. gli occhi) era evidente, ma regrediva lentamente nei 14 giorni del periodo di osservazione.

In uno studio di 3 mesi, condotto su ratti albini, è stata osservata tramite microscopia a trasmissione una degenerazione retinica in seguito alla somministrazione di dosi equivalenti a 2,8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m2. Gli effetti sono stati più pronunciati nei ratti femmina. Non sono stati condotti ulteriori studi al fine di valutare la patologia specifica. In nessuno degli studi tossicologici condotti e in nessuna delle specie animali impiegate è stata osservata una degenerazione retinica all’esame istopatologico routinario dell‘occhio. La rilevanza clinica di questi dati per l’uomo è ancora sconosciuta.

In studi di carcinogenesi, nei ratti maschi sono stati riscontrati tumori e iperplasia delle cellule di Leydig. La comparsa di tumori maligni è stata riscontrata prevalentemente nell’utero di femmine trattate con dosi medie e

alte. Tali alterazioni rappresentano effetti ben noti degli agonisti della dopamina nel ratto in seguito a trattamento life-long e sono considerate non rilevanti per l’uomo.

Gli effetti di rotigotina sulla riproduzione sono stati studiati nel ratto, nel coniglio e nel topo. Rotigotina si è dimostrata non teratogena in tutte e tre le specie, ma è risultata embriotossica nel ratto e nel topo in seguito a somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide. Nel ratto rotigotina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, ma ha indotto una riduzione significativa della fertilità femminile nel ratto e nel topo a causa dei suoi effetti sui livelli di prolattina, che nei roditori sono particolarmente significativi.

Rotigotina non ha indotto mutazioni geniche nel test di Ames, ma ha mostrato effetti nel test Mouse Lymphoma Assay nel topo in vitro dopo attivazione metabolica ed effetti meno marcati senza attivazione metabolica. Tale effetto mutageno è stato attribuito ad un effetto clastogenico di rotigotina. Questo effetto non è stato confermato in vivo nel test Mouse Micronucleus Test nel topo e nel test Unscheduled DNA Synthesis (UDS) nel ratto. Dal momento che si è dimostrato più o meno parallelo ad una riduzione relativa della crescita totale delle cellule, può essere correlato ad un effetto citotossico della sostanza. Pertanto, il significato di un singolo risultato positivo nel test mutagenico in vitro non è noto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Strato di supporto:

Pellicola in poliestere rivestita di silicone e alluminio,

colorata con uno strato di pigmento (titanio diossido (E171), pigmento giallo 95, pigmento rosso 166) e riportante una scritta (pigmento rosso 144, pigmento giallo 95, pigmento nero 7).

Matrice autoadesiva:

Poli(dimetilsiloxano, trimetilsilil silicato)-copolimerizzato, Povidone K90,

sodio metabisolfito (E223), ascorbile palmitato (E304) e DL-α-tocoferolo (E307).

Strato protettivo:

Pellicola in poliestere rivestita con fluoropolimero trasparente

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Bustina a strappo in scatola di cartone: un lato è costituito da un copolimero di etilene (strato interno), una pellicola di alluminio, una pellicola in polietilene a bassa densità e carta; l’altro lato è costituito da polietilene (strato interno), alluminio, copolimero di etilene e carta.

L’astuccio contiene 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (confezione multipla contenente 2 confezioni da 42), 90 o 100 (confezione multipla contenente 2 confezioni da 50) cerotti transdermici sigillati in bustina singola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Dopo l’uso il cerotto contiene ancora il principio attivo. Dopo la rimozione, piegare il cerotto a metà, con lo strato adesivo rivolto verso l’interno, in modo da non esporre la matrice, quindi riporlo nella bustina originale e smaltirlo lontano dalla portata dei bambini. Ogni cerotto utilizzato o non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente o reso alla farmacia.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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UCB Manufacturing Ireland Ltd. Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/05/331/038 – 046

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 15 Febbraio 2006 Data dell’ultimo rinnovo: 17 Febbraio 2011

10.0 Data di revisione del testo

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06/2013

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali https://www.ema.europa.eu.