Mirtazapina Merck Generics: Scheda Tecnica del Farmaco

Mirtazapina Merck Generics

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Mirtazapina Merck Generics: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Mirtazapina Merck Generics: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Mirtazapina Merck Generics 30 mg compresse rivestite con film.
Mirtazapina Merck Generics 45 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg, 45 mg di mirtazapina.
Per gli eccipienti vedi sezione 6.1 �€œElenco degli eccipienti�€�.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.
30mg:
compresse normali convesse, giallo scure, rivestite con film, con linea di frattura e con impresso �€œMR 30�€� su di un lato e �€œG�€� sull´altro.
45 mg:
compresse normali convesse, bianche, rivestite con film, con impresso �€œMR 45�€� su di un lato e �€œG�€� sull´altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Episodi di depressione maggiore

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Le compresse vanno deglutite intere senza masticarle, con sufficiente quantità di liquidi.
Possono essere assunte con o senza cibo.

Adulti:
la dose iniziale di mirtazapina è normalmente di 15 mg alla sera, tuttavia una dose iniziale di 30 mg può essere usata in casi particolari se clinicamente indicata.
La dose di mantenimento è di solito compresa tra 15 e 45 mg.

Anziani:
la dose raccomandata è la stessa che per gli adulti.
Negli anziani l´aumento della dose deve essere attuato con cautela, sotto attenta supervisione per ottenere una risposta sicura e soddisfacente.

Bambini ed adolescenti:
Mirtazapina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere sezione 4.4 �€œAvvertenze speciali e opportune precauzioni d´impiego�€�).
Insufficienza renale o epatica:
l´eliminazione della mirtazapina può diminuire in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive mirtazapina a queste categorie di pazienti o quando si deve valutare la risposta clinica.

Per soddisfare le necessità posologiche le compresse di mirtazapina sono disponibili in formulazioni da 15 mg, 30 mg e 45 mg.
L´emivita di mirtazapina è di 20-40 ore e pertanto mirtazapina può essere assunta una volta al giomo.
Il farmaco deve essere assunto preferibilmente come dose singola subito prima di coricarsi.
La dose giornaliera può anche essere suddivisa in 2 dosi separate assunte una al mattino ed una alla sera.
La dose maggiore deve essere assunta alla sera.

Il trattamento deve continuare fino a che il paziente rimane asintomatico per 4.6 mesi.
Dopo di ciò il trattamento può essere interrotto gradualmente.
Il trattamento con una dose adeguata di solito porta ad una risposta positiva in 2.4 settimane.
Se la risposta è insufficiente la dose può essere aumentata fino al massimo di 45 mg.
Se non si ottiene una risposta entro le successive 2.4 settimane il trattamento deve essere interrotto gradualmente.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità alla mirtazapina o ad uno qualunque dei suoi eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Assunzione da parte di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni La Mirtazapina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.
Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo.
Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari.
Per di più, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Durante il trattamento con mirtazapina è stata riportata depressione midollare che solitamente si manifesta con granulocitopenia o agranulocitosi.
Questo evento si manifesta più comunemente dopo 4.6 settimane di trattamento, ma in genere è reversibile dopo l´interruzione del trattamento.
Agranulocitosi reversibile è pure stata riportata, come evenienza rara in studi clinici con mirtazapina.
Il medico deve essere allertato da sintomi quali febbre, mal di gola, stomatite o altri sintomi di infezione.
Se si manifestano tali sintomi, il trattamento deve essere sospeso e deve essere eseguita una conta delle cellule del sangue.

Un´attenta scelta del dosaggio ed un adeguato monitoraggio sono necessari in pazienti con:

–   epilessia o sindrome organica cerebrale; dall´esperienza clinica risulta che attacchi epilettici compaiono raramente in pazienti trattati con mirtazapina;
–   insufficienza renale o epatica;
–   malattie cardiache come disturbi della conduzione, angina pectoris o infarto recente del miocardio, nei quali devono essere prese le normali precauzioni e deve essere esercitata cautela quando si devono somministrare farmaci concomitanti;
–   Ipotensione.

Come per altri antidepressivi si deve usare cautela quando si trattano pazienti con:
2
–   disturbi della minzione, come ipertrofia prostatica (benché non ci si debba aspettare l´insorgere di problemi poiché la mirtazapina presenta solo una debole attività anticolinergica);
–   glaucoma acuto ad angolo stretto ed aumentata pressione intra-oculare (anche in questo caso vi è una scarsa probabilità di avere problemi con mirtazapina grazie alla sua debole attività anticolinergica);
–   diabete mellito.

Il trattamento deve essere interrotto se compare itterizia.

Inoltre, come per gli altri antidepressivi si deve prendere in considerazione che:

–   i sintomi psicotici possono peggiorare quando gli antidepressivi sono somministrati a pazienti con schizofrenia o altri disturbi psicotici; i pensieri paranoici possono venire intensificati.

–   Quando la fase depressiva della psicosi maniaco-depressiva deve essere trattata, può trasformarsi in una fase maniacale.

–   A causa del rischio di suicidio, si deve consegnare al paziente solo un limitato quantitativo di compresse di mirtazapina, particolarmente all´inizio della terapia.

–   Benché gli antidepressivi non diano assuefazione, un´interruzione improvvisa dopo una somministrazione a lungo termine, può causare nausea, cefalea e malessere, ansietà e agitazione.

–   I pazienti anziani sono spesso più sensibili specialmente alle reazioni avverse degli antidepressivi.
Durante la sperimentazione clinica con mirtazapina l´incidenza di effetti indesiderati non è stata superiore negli anziani rispetto ad altre fasce di età, tuttavia finora l´esperienza è limitata.

–   Le reazioni della mirtazapina in associazione con gli altri SSRI sono riportate nella sezione 4.5.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza della lattasi di Lapp o con malassorbimento di glucosio o galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacodinamiche Mirtazapina non deve essere somministrata in combinazione con i MAO inibitori o entro due settimane dalla fine del trattamento con queste sostanze.

Mirtazapina può aumentare l´effetto sedativo delle benzodiazepine e di altri sedativi.
Si raccomanda cautela se questi medicinali vengono prescritti in associazione a mirtazapina.

Mirtazapina può aumentare l´effetto depressivo sul sistema nervoso centrale dell´alcool.
I pazienti devono quindi essere avvisati di evitare l´uso di bevande alcoliche.
3 Se un altro farmaco che agisce sulla serotonina (ad es.
SSRI) viene usato assieme alla mirtazapina, c´è il rischio di interazione che può portare alla sindrome da serotonina.
Dall´esperienza di �€œpost-marketing�€� risulta che la sindrome da serotonina compare molto raramente nei pazienti trattati con mirtazapina da sola o in associazione con SSRI.
Se l´associazione è considerata terapeuticamente necessaria, le modifiche del dosaggio devono essere fatte con cautela e deve essere mantenuto un monitoraggio sufficientemente attento per la comparsa di segnali che indicano l´inizio di una sovra- stimolazione serotoninergica.

Nessun effetto clinico rilevante o modifiche della farmacocinetica sono state osservate nell´uomo durante il trattamento contemporaneo con mirtazapina e litio.

Interazioni farmacocinetiche Mirtazapina è quasi completamente metabolizzata dal CYP2D6 e CYP3A4 ed in minor misura dal CYP1A2.
Uno studio di interazione in volontari sani ha dimostrato che la paroxetina, un inibitore del CYP2D6, non ha influenza sulla farmacocinetica della mirtazapina allo �€œsteady state�€�.
L´associazione del ketoconazolo potente inibitore del CYP3A4 ha aumentato i livelli plasmatici di picco e l´AUC della mirtazapina rispettivamente di circa il 40 e 50%.
Si raccomanda cautela nella contemporanea somministrazione di mirtazapina con potenti inibitori del CYP3A4 quali gli inibitori dell´HIV-proteasi, farmaci anti-fungini contenenti azoli, eritromicina e nefazodone.

La carbamazepina che induce il CYP3A4, aumenta la clearance della mirtazapina di circa 2 volte e quindi riduce i suoi livelli plasmatici del 45.60%.
Se la carbamazepina o un´altra sostanza che induce il metabolismo del farmaco (come la rifampicina o la fenitoina), viene associata alla mirtazapina può essere necessario aumentarne la dose.
Se viene interrotto il trattamento con questi farmaci, può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina.

Nella somministrazione concomitante con cimetidina, la biodisponibilità della mirtazapina può essere aumentata di oltre il 50%.
Può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina all´inizio di un trattamento concomitante con cimetidina o aumentarla quando viene sospesa la terapia con cimetidina.

Studi in vitro suggeriscono che la mirtazapina è un inibitore competitivo molto debole del CYP1A2, 2D6 e 3A4.
In studi di interazione in vivo mirtazapina non ha modificato la farmacocinetica di risperidone o paroxetina (substrati del CYP2D6), di carbamazepina (substrato del CYP3A4), di amitriptilina o cimetidina.

Mirtazapina alla dose di 30 mg una volta al giomo, ha causato un modesto ma significativo aumento dell´International Normalized Ratio (INR) in soggetti trattati con warfarin.
Poiché a dosi più elevate di mirtazapina non può essere escluso un effetto più pronunciato, si consiglia un controllo del tempo di protrombina in caso di trattamento concomitante con mirtazapina e warfarin.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non vi sono dati adeguati sull´uso di mirtazapina in gravidanza.
Studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni o tossicità riproduttiva di rilevanza clinica (vedere sezione 5.3).
Il rischio potenziale per la donna non è conosciuto.
Mirtazapina 4 non deve essere usata in gravidanza a meno che sia chiaramente indicata e dopo un´ attenta valutazione del rischio/beneficio.

Benché esperimenti sugli animali mostrino che la quantità di mirtazapina escreta nel latte è molto piccola, l´uso di mirtazapina nelle madri che allattano non è raccomandato poiché non sono disponibili dati sul latte materno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Mirtazapina può alterare moderatamente la concentrazione o lo stato di allerta specialmente all´inizio della terapia.
Questo deve essere considerato prima di intraprendere attività che richiedono speciale vigilanza e concentrazione, come guidare ed usare macchinari pericolosi.

04.8 Effetti indesiderati

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I pazienti depressi presentano numerosi sintomi che sono associati con lo stato della
malattia
stessa.
Pertanto
è
a
volte
difficile
stabilire
quali
sintomi
provengono
dalla
malattia stessa e quali sono una
conseguenza del trattamento
con mirtazapina. Effetti indesiderati riportati durante
l´uso di
mirtazapina sono:

Organi e sistemi Comuni(>1/100, <1/10) Non comuni(>1/1000,<1/100) Rari(>1/10000, <1/1000)
Alterazioni del sangue e del
sistema linfatico
 Depressione
midollare acuta (eosinofilia,
granulocitopenia, agranulocitosi, anemia
aplastica e trombocitopenia)(vedere anche sezione4.4
�€œAvvertenze speciali e opportuneprecauzioni d’impiego�€�)
Alterazioni del
metabolismo e della nutrizione

Aumento
dell´appetito e del peso
Disturbi psichiatrici  Incubi Mania Agitazione Confusione Allucinazioni Ansia *) Insonnia *)
Alterazioni del sistema
nervoso
Sonnolenza (che può
portare ad una alterata concentrazione), di solito compare
durante le prime settimane
ditrattamento.(
NB:
 Attacchi epilettici, tremore,
mioclono Parestesia Sindrome
delle gambe
senza riposo

5 *) In
generale
in
trattamento
con
gli
antidepressivi,
ansia
ed
insonnia
(che
possono
essere
sintomi
della depressione)
possono
comparire
o
aggravarsi.
Durante
il
trattamento
con
mirtazapina
lacomparsa o l´aggravamento dell´ansia e dell´insonnia è stato riportato molto raramente. Benché la mirtazapina non provochi dipendenza, l´esperienza post-marketing mostra
che l´interruzione improvvisa del trattamento dopo somministrazione a lungo termine
può, a
volte,
portare
a
sintomi
da
astinenza.
La
maggior
parte
delle
reazioni
da astinenza
sono
lievi
e
si
risolvono
spontaneamente.
Tra
i
vari sintomi
riportati, nausea, ansia ed agitazione sono i più frequenti.
Anche se sono stati riportati come sintomi da astinenza si deve tener conto che questi sintomi possono essere correlati con la
malattia
di
base.
Come
raccomandato
nella
sezione
4-2,
il
trattamento
con
mirtazapina deve essere sospeso
gradualmente.

04.9 Sovradosaggio

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L´esperienza attuale sul sovradosaggio con mirtazapina da sola indica che i sintomi sono solitamente lievi.
Sono stati riportati depressione del sistema nervoso centrale con disorientamento e sedazione prolungata, assieme a tachicardia e lieve iper- o ipotensione.
Tuttavia esiste la possibilità di esiti più gravi (incluso il decesso) a dosi più alte di quelle terapeutiche, soprattutto con sovradosaggi misti.

Il sovradosaggio va trattato con carbone attivo e con terapia sintomatica e di supporto per le funzioni vitali.
Se necessario si può prendere in considerazione il lavaggio gastrico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico:
antidepressivi.
Codice ATC N06AX11.
Mirtazapina è un antagonista pre-sinaptico alfa2, attivo centralmente, che aumenta la neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica nel sistema nervoso centrale.
L´aumento della neurotrasmissione serotoninergica è mediato specificatamente via recettori 5.HT1, poiché i recettori 5.HT2 e 5.HT3 sono bloccati dalla mirtazapina.
Si presume che entrambi gli enantiomeri della mirtazapina contribuiscano all´attività antidepressiva, l´enantionero S(+) bloccando i recettori alfa2 e 5.HT2 e l´enantionero R(-) bloccando i recettori 5.HT3.
L´attività istamina-H1.antagonista della mirtazapina è responsabile delle sue proprietà sedative.
Non presenta attività anticolinergica di rilievo ed alle dosi terapeutiche non ha effetti cardiovascolari clinicamente rilevanti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento Dopo somministrazione orale del componente attivo, mirtazapina viene rapidamente assorbita (biodisponibilità di circa il 50%), raggiungendo la concentrazione plasmatica massima dopo circa 2 ore.
L´assunzione di cibo non ha effetti sulla farmacocinetica della mirtazapina.

Distribuzione Il legame della mirtazapina con le proteine del plasma è approssimativamente del 85%.
Lo �€œsteady state�€� viene raggiunto in 3.4 giorni, dopodiché non si verifica ulteriore accumulo.
Mirtazapina mostra una farmacocinetica lineare, entro le dosi raccomandate.

Metabolismo ed eliminazione Mirtazapina viene estensivamente metabolizzata ed eliminata con le urine e le feci in pochi giorni.
Le principali vie di biotrasformazione sono la demetilazione e l´ossidazione, seguite dalla coniugazione.
Studi in vitro condotti su microsomi di fegato umano indicano che gli enzimi CYP2D6 e CYP1A2 del citocromo P450 sono coinvolti nella formazione del metabolita 8.idrossi della mirtazapina, mentre l´enzima CYP3A4 è considerato responsabile della formazione dei metaboliti N-demetilato ed N-ossido.
Il metabolita demetilato è farmacologicamente attivo e sembra avere lo stesso profilo del prodotto non metabolizzato.
L´emivita media di eliminazione è di 20-40 ore; emivite più lunghe, fino a 65 ore, sono state registrate occasionalmente ed emivite più corte sono state osservate in individui giovani.

Popolazioni speciali di pazienti La clearance della mirtazapina può risultare diminuita come conseguenza di insufficienza renale od epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non hanno rivelato particolari rischi per l´uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, carcinogenesi, genotossicità e tossicità riproduttiva.
Mirtazapina non ha indotto effetti di rilevanza clinica negli studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane e negli studi di tossicità riproduttiva nel ratto e nel coniglio.
Negli studi riproduttivi nel ratto e nel coniglio ad alti livelli di dosi, 20 e 17 volte la massima dose nell´uomo sulla base di mg/m2 non 7 sono stati osservati effetti teratogeni.
C´è stato tuttavia un aumento delle perdite post- impianto, diminuzione del peso dei nati e riduzione della sopravvivenza dei neonati durante i primi 3 giorni di allattamento.
Mirtazapina non è risultata genotossica in una serie di test di mutazione genetica e di danno cromosomico e al DNA.
I tumori tiroidei trovati in uno studio di carcinogenesi nel ratto e le neoplasie epatocellulari trovate in uno studio di carcinogenesi nel topo sono considerati come specie-specifici e non come una risposta genotossica al trattamento a lungo termine con alte dosi degli induttori degli enzimi epatici.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Lattosio anidro Amido di mais Silice anidra colloidale Idrossi-propilcellulosa a bassa sostituzione Magnesio stearato Rivestimento Diossido di titanio (E 171) Lattosio monoidrato Macrogol 4000 Ipromellosa Ossido di ferro giallo (E172) (30 mg) Ossido di ferro rosso (E172) (30 mg) Ossido di ferro nero (E172) (30 mg)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Tenere i blister nella confezione esterna Flacone:
Tenere il flacone ben chiuso

06.5 Natura e contenuto della confezione

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PVC/ PVdC trasparente/Al blister contenente 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100, 250 o 500 compresse rivestite con film.

Flaconi in PP opaco con tappo in PE opaco provvisto di un opzionale riempitore in PE contenente 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100, 250 o 500 compresse rivestite con film.
Non tutte le confezioni saranno poste in commercio.
Le confezioni con più di 100 compresse rivestite con film sono destinate all´uso ospedaliero.
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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Merck Generics Italia SpA Via Aquileia, 35 20092 Cinisello Balsamo (MI)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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ND

10.0 Data di revisione del testo

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