Livazo 2 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Livazo 2 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Livazo 2 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Livazo 2 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Livazo 2mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene pitavastatina calcica, equivalente a 2mg di pitavastatina. Gli eccipienti comprendono 126,17 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film rotonde, di colore bianco, con “KC” impresso su un lato e “2” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Livazo è indicato per la riduzione dei livelli elevati di colesterolo totale (TC) e colesterolo LDL (LDL-C), in pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria, compresa ipercolesterolemia familiare eterozigote, e dislipidemia combinata (mista), quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Solo per uso orale; le compresse devono essere ingerite intere. Livazo può essere assunto in qualunque momento della giornata, con o senza cibo. È preferibile che il paziente assuma la compressa ogni giorno alla stessa ora. La terapia con statine è in genere più efficace alla sera, per via del ritmo circadiano del metabolismo lipidico. Prima del trattamento, i pazienti devono seguire una dieta ipocolesterolemizzante. È importante che i pazienti continuino a seguire un controllo dietetico durante il trattamento.

Adulti:La dose iniziale è abitualmente di 1 mg una volta al giorno. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di 4 settimane o più. Le dosi devono essere personalizzate secondo i livelli di LDL-C, l’obiettivo terapeutico e la risposta del paziente. La maggior parte dei pazienti richiede una dose di 2 mg (vedere paragrafo 5.1). La dose massima giornaliera è 4 mg.
Anziani:Non è necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Popolazione pediatrica:Pitavastatina non deve essere usata nei bambini al di sotto di 18 anni, perché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. Al momento non ci sono dati disponibili.
Pazienti con insufficienza renale:Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve; tuttavia, pitavastatina deve essere utilizzata con cautela. I dati relativi alla dose di 4 mg sono limitati in tutti i gradi di insufficienza renale. Pertanto, la dose di 4 mg deve essere usata SOLO con un attento monitoraggio dopo la graduale titolazione della dose. Nei pazienti con insufficienza renale grave la dose di 4 mg non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata:La dose di 4 mg non è raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata. Una dose giornaliera massima di 2 mg può essere somministrata tenendo i pazienti sotto stretta osservazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Livazo è controindicato:

nei pazienti con ipersensibilità nota alla pitavastatina, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altre statine

nei pazienti con insufficienza epatica grave, patologia epatica attiva o aumenti persistenti e

inspiegati delle transaminasi sieriche (oltre 3 volte il limite superiore della norma [ULN])

nei pazienti con miopatia

nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con ciclosporina

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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donne potenzialmente fertili che non adottano misure contraccettive efficaci.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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uscolari

Come avviene per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), è possibile lo sviluppo di mialgia,

miopatia e, raramente, rabdomiolisi. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo muscolare. I livelli di creatinchinasi (CK) devono essere misurati nei pazienti che riportano dolore muscolare, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare se accompagnati da malessere o febbre.

La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi altra possibile causa di aumento della CK, che può confondere l’interpretazione del risultato. Se si osserva un aumento delle concentrazioni di CK (> 5 volte l’ULN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni.

Prima del trattamento

Come per altre statine, Livazo deve essere prescritto con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di creatinchinasi deve essere misurato, al fine di stabilire un punto di riferimento basale, nelle seguenti situazioni:

insufficienza renale,

ipotiroidismo,

anamnesi personale o familiare positiva per disturbi muscolari ereditari,

precedenti di tossicità muscolare in seguito all’assunzione di un fibrato o di un’altra statina,

anamnesi positiva per epatopatie o abuso di alcol,

pazienti anziani (oltre 70 anni) con altri fattori di rischio predisponenti alla rabdomiolisi.

In tali situazioni, si raccomanda di eseguire un monitoraggio clinico e di considerare il rischio del trattamento in rapporto al possibile beneficio. Il trattamento con Livazo non deve essere iniziato in presenza di valori di CK > 5 volte l’ULN.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere incoraggiati a segnalare immediatamente dolori muscolari, debolezza o crampi. I livelli di creatinchinasi devono essere misurati e il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono elevati (> 5 volte l’ULN). Si deve considerare l’interruzione del trattamento in

caso di sintomi muscolari gravi, anche se i livelli di CK sono ≤ 5 volte l’ULN. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, può essere considerato il ripristino del trattamento con Livazo alla dose di 1 mg e con un attento monitoraggio.

Effetti epatici

Come per altre statine, Livazo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per epatopatie o che assumono regolarmente quantità elevate di alcol. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento con Livazo e periodicamente durante il trattamento. Il trattamento con Livazo deve essere sospeso nei pazienti che presentano un aumento persistente delle transaminasi sieriche (ALT e AST) superiore a 3 volte l’ULN.

Effetti renali

Livazo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave. Gli incrementi della dose devono essere effettuati solo tenendo il paziente sotto attenta osservazione. Nei pazienti con insufficienza renale grave la dose di 4 mg non è raccomandata (vedere paragrafo 4.2).

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia ed in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con le statine. I pazienti a rischio di iperglicemia (glicemia a digiuno 5.6–6.9 mmol/L, BMI30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Pneumopatia interstiziale

Casi eccezionali di pneumopatia interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, calo ponderale e febbre). Se si sospetta lo sviluppo di pneumopatia interstiziale in un paziente, la terapia con statine deve essere interrotta.

Altri effetti

Si raccomanda una temporanea sospensione di Livazo per la durata del trattamento con eritromicina, altri antibiotici macrolidi o acido fusidico (vedere paragrafo 4.5). Livazo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono farmaci noti per causare miopatia (ad es. fibrati o niacina, vedere paragrafo 4.5).

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Pitavastatina è trasportata attivamente negli epatociti umani da diversi trasportatori epatici (incluso il polipeptide trasportatore degli anioni organici, OATP), che possono essere coinvolti in alcune delle seguenti interazioni.

Ciclosporina: la co-somministrazione di una singola dose di ciclosporina con Livazo allo steady- state ha prodotto un aumento di 4,6 volte dell’AUC di pitavastatina. Non è noto l’effetto della ciclosporina allo steady-state su Livazo allo steady-state. Livazo è controindicato nei pazienti trattati con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: la co-somministrazione con Livazo ha prodotto un aumento di 2,8 volte dell’AUC di pitavastatina. Si raccomanda una temporanea sospensione di Livazo per la durata del trattamento con eritromicina o altri antibiotici macrolidi.

Gemfibrozil e altri fibrati: l’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. La co- somministrazione di fibrati e statine è stata associata ad aumento della miopatia e a rabdomiolisi. Livazo deve essere somministrato con cautela in concomitanza con fibrati (vedere paragrafo 4.4). In studi di farmacocinetica, la co-somministrazione di Livazo e gemfibrozil ha prodotto un aumento di 1,4 volte dell’AUC di pitavastatina, mentre con il fenofibrato l’AUC di pitavastatina è aumentata di 1,2 volte.

Niacina: non sono stati effettuati studi di interazione con Livazo e niacina. L’uso di niacina da sola è stato associato a miopatia e rabdomiolisi, quando è stata utilizzata in monoterapia. Pertanto, Livazo deve essere somministrato con cautela in concomitanza con niacina.

Acido fusidico: sono stati segnalati gravi problemi muscolari, quali rabdomiolisi, attribuiti alle interazioni tra acido fusidico e statine. Si raccomanda una temporanea sospensione di Livazo per la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).

Rifampicina: la co-somministrazione con Livazo nello stesso momento ha prodotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC di pitavastatina, a causa della ridotta captazione epatica.

Inibitori delle proteasi: la co-somministrazione con Livazo nello stesso momento può risultare in variazioni minori dell’AUC di pitavastatina.

Ezetimibe e il suo metabolita glucuronide inibiscono l’assorbimento del colesterolo alimentare e biliare. La co-somministrazione con Livazo non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di ezetimibe o del metabolita glucuronide, ed ezetimibe non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di pitavastatina.

Inibitori del CYP3A4: gli studi di interazione con itraconazolo e succo di pompelmo, noti inibitori del CYP3A4, non hanno evidenziato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pitavastatina.

Digossina, un noto substrato della P-gp, non ha interagito con Livazo. Durante la co- somministrazione non vi è stata un’alterazione significativa delle concentrazioni di pitavastatina o di digossina.

Warfarin: la farmacocinetica e la farmacodinamica di warfarin allo steady-state (INR e PT), in volontari sani, non sono state modificate dalla co-somministrazione di Livazo, a una dose di 4 mg al giorno. Tuttavia, come per altre statine, nei pazienti trattati con warfarin devono essere tenuti sotto osservazione il tempo di protrombina o l’INR, quando pitavastatina viene aggiunta alla terapia.

Gravidanza e allattamento Gravidanza

Livazo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Livazo. Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio dell’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, ma assenza di potenziale teratogeno (vedere paragrafo 5.3). Se la paziente intende iniziare una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto almeno un mese prima del concepimento. Se la paziente rimane gravida durante l’assunzione di Livazo, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Allattamento

Livazo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Pitavastatina è escreta nel latte delle femmine di ratto. Non è noto se sia escreta nel latte umano.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non risultano eventi avversi che suggeriscano che i pazienti che assumono Livazo possano avere un’alterazione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari pericolosi. Tuttavia, si deve considerare che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza durante il trattamento con Livazo.

04.8 Effetti indesiderati

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to del profilo di sicurezza

In studi clinici controllati, alle dosi raccomandate, meno del 4% dei pazienti trattati con Livazo hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi. La reazione avversa correlata a pitavastatina segnalata più comunemente in studi clinici controllati è stata la mialgia.

Riassunto delle reazioni avverse

Le reazioni avverse e la relativa frequenza osservate in studi clinici controllati e in studi di estensione condotti a livello mondiale, alle dosi raccomandate, sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Non comune: capogiri, disgeusia, sonnolenza

Patologie dell’occhio

Raro: riduzione dell’acuità visiva

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Patologie gastrointestinali

Comune: costipazione, diarrea, dispepsia, nausea

Non comune: dolore addominale, secchezza delle fauci, vomito

Raro: glossodinia, pancreatite acuta

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento delle transaminasi (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi)

Raro: ittero colestatico

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, rash

Raro: orticaria, eritema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia

Non comune: spasmi muscolari

Patologie renali e urinarie

Non comune: pollachiuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia, malessere, affaticamento, edema periferico

Un aumento della creatinchinasi ematica > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) si è verificato in 49 pazienti su 2800 (1,8%) trattati con Livazo in studi clinici controllati. Livelli ≥10 volte l’ULN, con sintomi muscolari concomitanti, sono stati rari e osservati solo in un paziente su 2406 trattati con Livazo alla dose di 4 mg (0,04%) nel programma di studi clinici.

Esperienza post-marketing

Uno studio prospettico di sorveglianza post-marketing, della durata di due anni, è stato condotto in circa 20.000 pazienti in Giappone. La stragrande maggioranza dei 20.000 pazienti partecipanti allo studio era stata trattata con 1 o 2 mg di pitavastatina, non con 4 mg. Il 10,4% dei pazienti ha riportato eventi avversi per i quali non è stato possibile escludere una relazione causale con pitavastatina e il 7,4% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi. Il tasso di mialgia è stato dell’1,08%. La maggior parte degli eventi avversi era di intensità lieve. Il tasso di eventi avversi è risultato superiore, nell’arco dei 2 anni, nei pazienti con anamnesi positiva per allergia ai farmaci (20,4%) o malattia epatica o renale (13,5%).

Le reazioni avverse e la relativa frequenza osservate nello studio prospettico di sorveglianza post- marketing, ma non negli studi clinici controllati mondiali, alle dosi raccomandate, sono elencate di seguito.

Patologie epatobiliari

Raro: anomalia della funzione epatica, disturbi epatici

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia, rabdomiolisi

Nello studio di sorveglianza post-marketing vi sono state due segnalazioni di rabdomiolisi che hanno richiesto il ricovero ospedaliero (0,01% dei pazienti).

Inoltre, vi sono state segnalazioni post-marketing spontanee di effetti a livello muscoloscheletrico, tra cui mialgia e miopatia, nei pazienti trattati con Livazo a tutte le dosi raccomandate. Sono state ricevute inoltre segnalazioni di rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, inclusa rabdomiolisi con esito fatale. Sono state ricevute segnalazioni spontanee dei seguenti eventi (la frequenza è basata su quella osservata negli studi post-marketing):

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: ipoestesia

Patologie gastrointestinali:

Raro: disturbi addominali

Effetti di classe delle statine

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:

disturbi del sonno, inclusi incubi

perdita di memoria

disfunzione sessuale

depressione

casi eccezionali di pneumopatia interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno  5.6 mmol/L, BMI30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

04.9 Sovradosaggio

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Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere istituite misure di supporto, secondo necessità. La funzione epatica e i livelli di CK devono essere tenuti sotto osservazione. È improbabile che l’emodialisi sia di beneficio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC: C10A A08.

Meccanismo d’azione

Pitavastatina è un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità della biosintesi del colesterolo, e un inibitore della sintesi del colesterolo a livello epatico. Di conseguenza, aumenta l’espressione dei recettori per le LDL nel fegato, favorendo la captazione delle LDL in circolo, riducendo le concentrazioni ematiche di colesterolo totale (TC) e colesterolo LDL (LDL-C). L’inibizione prolungata della sintesi epatica del colesterolo riduce la secrezione delle VLDL nel sangue, abbassando i livelli plasmatici dei trigliceridi (TG).

Effetti farmacodinamici

Livazo riduce i livelli elevati di LDL-C, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL (HDL-C). Riduce l’Apo-B e produce aumenti variabili dell’Apo-A1 (vedere Tabella 1). Riduce inoltre il colesterolo non-HDL (non-HDL-C) e gli elevati rapporti di TC/HDL-C e Apo-B/Apo-A1.

Tabella 1: Correlazione dose-risposta nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (Variazione percentuale media corretta rispetto al basale, nell’arco di 12 settimane)
DoseNLDL-CTC*HDL-CTGApo-BApo-A1
Placebo51-4,0-1,32,5-2,10,33,2
1 mg52-33,3-22,89,4-14,8-24,18,5
2 mg49-38,2-26,19,0-17,4-30,45,6
4 mg50-46,5-32,58,3-21,2-36,14,7
* non corretta

Efficacia clinica

In studi clinici controllati, che hanno arruolato in totale 1687 pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, compresi 1239 pazienti trattati alle dosi terapeutiche (LDL-C medio al basale circa 4,8 mmol/l), Livazo ha ridotto in modo consistente le concentrazioni di LDL-C, TC, non-HDL-C, TG e Apo-B e ha aumentato le concentrazioni di HDL-C e Apo-A1. Sono stati ridotti i rapporti TC/HDL-C e Apo-B/Apo-A1. L’LDL-C è stato ridotto del 38-39% con Livazo 2 mg, e del 44-45% con Livazo 4 mg. La maggior parte dei pazienti trattati con 2 mg ha raggiunto il target di trattamento della Societa Europea dell’Arterosclerosi (European Atherosclerosis Society – EAS) per l’LDL-C (< 3 mmol/l).

In uno studio clinico controllato condotto in 942 pazienti di età ≥ 65 anni (434 trattati con Livazo 1 mg, 2 mg o 4 mg) con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista (LDL-C medio al basale circa 4,2 mmol/l), i valori di LDL-C sono stati ridotti rispettivamente del 31%, 39,0% e 44,3%, e circa il 90% dei pazienti ha raggiunto l’obiettivo di trattamento dell’EAS. Più dell’80% dei pazienti assumeva trattamenti concomitanti, ma l’incidenza di eventi avversi è stata simile in tutti i gruppi di trattamento e meno del 5% dei pazienti si è ritirato dallo studio a causa di eventi avversi. I risultati di sicurezza ed efficacia sono stati simili nei pazienti nei diversi sottogruppi di età (65-69, 70-74 e ≥ 75 anni).

In studi clinici controllati, che hanno arruolato in totale 761 pazienti (507 trattati con Livazo 4 mg) che presentavano ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista, con 2 o più fattori di rischio cardiovascolare (LDL-C medio al basale circa 4,1 mmol/l), o dislipidemia mista con diabete di tipo 2 (LDL-C medio al basale circa 3,6 mmol/l), circa l’80% dei pazienti ha raggiunto l’obiettivo EAS pertinente (3 o 2,5 mmol/l, a seconda del rischio). L’LDL-C è stato ridotto rispettivamente del 44% e 41% nei gruppi di pazienti.

Negli studi a lungo termine di durata fino a 60 settimane, nell’ipercolesterolemia primaria e nella dislipidemia mista, il raggiungimento dell’obiettivo EAS è stato mantenuto con riduzioni stabili e persistenti dell’LDL-C, e con l’aumento continuo delle concentrazioni di HDL-C. In uno studio condotto su 1346 pazienti che avevano completato 12 settimane di terapia con statine (riduzione dell’LDL-C 42,3%, raggiungimento dell’obiettivo EAS 69%, aumento dell’HDL-C 5,6%), dopo altre 52 settimane di trattamento con pitavastatina 4 mg, sono stati evidenziati riduzione dell’LDL-C del 42,9%, raggiungimento dell’obiettivo EAS del 74%, e aumento dell’HDL-C del 14,3%.

Non è stato dimostrato un effetto benefico della pitavastatina sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare, poiché il programma clinico non comprendeva gli studi sugli esiti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento: pitavastatina è assorbita rapidamente nel tratto gastrointestinale superiore e il picco delle concentrazioni plasmatiche si raggiunge entro un’ora dalla somministrazione orale. Il cibo non influisce sull’assorbimento. Il farmaco immodificato è soggetto a ricircolo enteroepatico ed è ben assorbito dal digiuno e dall’ileo. La biodisponibilità assoluta di pitavastatina è del 51%.

Distribuzione: pitavastatina si lega per oltre il 99% alle proteine nel plasma umano, principalmente all’albumina e alla alfa-1 acido glicoproteina, e il volume di distribuzione medio è circa 133 l. Pitavastatina è trasportata attivamente negli epatociti, il sito di azione e del metabolismo, mediante diversi trasportatori epatici, tra cui OATP1B1 e OATP1B3. L’AUC plasmatica è variabile, con un intervallo di circa 4 volte tra i valori massimi e minimi. Gli studi condotti con SLCO1B1 (il gene che codifica l’OATP1B1) indicano che il polimorfismo di questo gene potrebbe essere responsabile di gran parte della variabilità dell’AUC. Pitavastatina non è substrato della glicoproteina-P.

Metabolismo: pitavastatina immodificata è la frazione di farmaco predominante nel plasma. Il metabolita principale è il lattone inattivo, che si forma tramite coniugazione di tipo estereo della pitavastatina con UDP-glucuronato a opera della UDP-glucuronosiltransferasi (UGT1A3 e 2B7). Gli studi in vitro, condotti utilizzando 13 isoforme del citocromo P450 umano (CYP), indicano che il metabolismo di pitavastatina da parte del CYP è minimo; il CYP2C9 (e in misura minore il CYP2C8) è responsabile del metabolismo di pitavastatina a metaboliti minori.

Escrezione: pitavastatina immodificata è eliminata rapidamente dal fegato nella bile, ma è soggetta al ricircolo enteroepatico, che contribuisce alla sua durata d’azione. Meno del 5% di pitavastatina è escreto nelle urine. L’emivita di eliminazione plasmatica varia da 5,7 ore (dose singola) a 8,9 ore (steady state) e la clearance orale apparente, dopo dose singola, è di 43,4 l/h (media geometrica).

Effetto del cibo: la concentrazione plasmatica massima di pitavastatina è stata ridotta del 43% quando l’assunzione è avvenuta con un pasto ad alto tenore di grassi; tuttavia, l’AUC è rimasta invariata.

Popolazioni speciali

Anziani: in uno studio di farmacocinetica che ha confrontato volontari sani giovani e anziani (≥ 65 anni), l’AUC di pitavastatina è stata 1,3 volte più elevata nei soggetti anziani. Ciò non ha influito sulla sicurezza o sull’efficacia di Livazo nei pazienti anziani negli studi clinici.

Sesso: in uno studio di farmacocinetica che ha confrontato volontari sani di sesso maschile e di sesso femminile, l’AUC di pitavastatina è risultata 1,6 volte più elevata nelle donne. Ciò non ha influito sulla sicurezza o sull’efficacia di Livazo nelle donne negli studi clinici.

Razza: non vi è stata alcuna differenza nel profilo di farmacocinetica di pitavastatina tra volontari sani giapponesi e caucasici, quando si è tenuto conto dell’età e del peso corporeo.

Popolazione pediatrica: non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale moderata e nei pazienti sottoposti a emodialisi, i valori dell’AUC risultavano aumentati rispettivamente di 1,8 volte e 1,7 volte (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica: per i pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Child-Pugh A), l’AUC era pari a 1,6 volte quella dei soggetti sani, mentre per i pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Child-Pugh B), l’AUC era 3,9 volte più elevata. Si raccomandano limitazioni della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata (vedere paragrafo 4.2). Livazo è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo in base ai risultati degli studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Indicazioni di tossicità renale sono state osservate nelle scimmie, a esposizioni superiori a quelle raggiunte negli esseri umani adulti trattati con la dose massima giornaliera di 4 mg, e l’escrezione urinaria riveste un ruolo di gran lunga maggiore nella scimmia rispetto ad altre specie animali. Studi in vitro con microsomi epatici indicano che può essere implicato un metabolita specifico per la scimmia. È improbabile che gli effetti renali osservati nelle scimmie abbiano rilevanza clinica per l’uomo; tuttavia, il potenziale di reazioni avverse a livello renale non può essere completamente escluso.

Pitavastatina non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva e non vi è stata evidenza di potenziale teratogeno. Tuttavia, a dosi elevate è stata osservata tossicità materna. Uno studio condotto in ratti ha indicato mortalità materna al termine o in prossimità del termine della gravidanza, accompagnata da morte fetale e neonatale, a dosi di 1 mg/kg/die (circa 4 volte superiori alla dose massima umana in base all’AUC). Non sono stati condotti studi sugli animali giovani.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Ipromellosa (E464)

Alluminio magnesio metasilicato Magnesio stearato

Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Trietile citrato (E1505)

Silice colloidale anidra

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25ºC.

Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di PVC/AL rivestiti di PVdC, di colore bianco, in confezioni di cartone da 7, 28, 30, 90 o 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Per proteggere l’ambiente, non gettare il medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Kowa Pharmaceutical Europe Co. Ltd.,

Winnersh Triangle, Wokingham RG41 5RB, Regno Unito.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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040363018/M – "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

040363020/M – "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

040363032/M – "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

040363044/M – "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

040363119/M – "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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27.06.2012

10.0 Data di revisione del testo

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Giugno 2012

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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