Lisinopril Teva 5 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Lisinopril Teva 5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lisinopril Teva 5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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LISINOPRIL TEVA 5 MG COMPRESSE

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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gni compressa contiene 5 mg di lisinopril (come diidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compressa ovale bianca, con inciso "LSN 5" su un lato e una linea di frattura sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione.

Scompenso cardiaco

Trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico.

Infarto miocardico acuto

Trattamento a breve termine (6 settimane) di pazienti emodinamicamente stabili entro 24 ore da un infarto miocardico acuto.

Complicanze renali del diabete mellito

Trattamento delle complicanze renali nei pazienti ipertesi con diabete mellito di Tipo 2 e nefropatia incipiente (vedere il paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Lisinopril Teva deve essere somministrato per via orale in dose singola giornaliera. Come per tutti i farmaci da assumere una volta al giorno, Lisinopril Teva deve essere assunto ogni giorno circa alla stessa ora.

L’assorbimento delle compresse di Lisinopril Teva non è influenzato dal cibo.

Il dosaggio deve essere individualizzato secondo il profilo del paziente e della risposta pressoria (vedere il paragrafo 4.4).

Ipertensione

Lisinopril Teva può essere usato in monoterapia o in combinazione con altre classi di farmaci antipertensivi.

DOSAGGIO INIZIALE

Nei pazienti con ipertensione, la dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg. Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (in particolare con ipertensione renovascolare, con deplezione di sodio e/o della volemia, con scompenso cardiaco, o con ipertensione grave) potrebbe verificarsi un’eccessiva caduta della pressione sanguigna a seguito della dose iniziale. In questi pazienti è raccomandata una dose iniziale di 2,5-5 mg e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto controllo del medico. In presenza di compromissione renale si richiede una dose iniziale più bassa (vedere la sottostante Tabella 1).

Dose di mantenimento

II dosaggio abituale di mantenimento è 20 mg somministrato in una singola dose giornaliera. In generale, qualora l’effetto terapeutico desiderato non venisse ottenuto nell’arco di almeno 2-4 settimane ad un determinato dosaggio, la dose potrà essere ulteriormente aumentata. La massima dose impiegata in studi clinici controllati, a lungo termine, è stata di 80 mg/die.

Pazienti in trattamento con diuretici

L’inizio della terapia con Lisinopril Teva può causare ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che si verifichi nei pazienti in trattamento con diuretici. Si raccomanda quindi cautela, dato che questi pazienti possono essere volume e/o sodio depleti. Se possibile, il diuretico deve essere sospeso 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con Lisinopril Teva. Nei pazienti ipertesi nei quali il diuretico non possa essere sospeso, la terapia con Lisinopril Teva deve essere iniziata con una dose di 5 mg. La funzionalità renale ed il potassio sierico devono essere controllati. Il successivo dosaggio di Lisinopril Teva deve essere aggiustato in base alla risposta pressoria. Se necessario, la terapia diuretica può essere ripresa (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5).

Aggiustamenti posologici in caso di compromissione renale

II dosaggio nei pazienti con compromissione renale deve basarsi sulla clearance della creatinina come delineato nella sottostante Tabella 1.

Tabella 1 aggiustamento del dosaggio in caso di compromissione renale

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose iniziale (mg/die)
< 10 ml/min (inclusi i pazienti dializzati)	2,5 mg²
10-30 ml/min	2,5-5 mg
31-80 ml/min	5-10 mg

* il dosaggio e/o la frequenza della somministrazione devono essere aggiustati a seconda della risposta pressoria.

Il dosaggio può essere aumentato finché la pressione arteriosa non risulti controllata o fino ad un massimo di 40 mg/die.

Utilizzo nei pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 6 e i 16 anni

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno nei pazienti di peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg, e 5 mg una volta al giorno nei pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. La dose va regolata singolarmente fino ad un massimo di 20 mg al giorno nei pazienti con peso corporeo compreso tra i 20 e i 50 kg, e di 40 mg nei pazienti ≥ 50 kg. Le dosi superiori a 0,61 mg/kg (o superiori a 40 mg) non sono state studiate nei pazienti pediatrici (vedere il paragrafo 5.1).

Nei bambini con alterata funzione renale, si deve considerare una dose iniziale più bassa o un intervallo di dosaggio maggiore.

Scompenso cardiaco

Nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico, Lisinopril Teva deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ai diuretici e, ove appropriato, alla digitale o ai beta -bloccanti. La somministrazione di Lisinopril Teva può essere iniziata con una dose di partenza di 2,5 mg una volta al giorno, che deve essere somministrata sotto osservazione medica per determinare l’effetto iniziale sulla pressione sanguigna. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato:

• con incrementi non superiori ai 10 mg

• ad intervalli non inferiori alle due settimane

• alla massima dose tollerata dal paziente, fino ad un massimo di 35 mg una volta al giorno. L’aggiustamento della dose deve essere basato sulla risposta clinica individuale del paziente. Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, es. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti con ipovolemia o pazienti trattati con alte dosi di diuretici, la terapia con Lisinopril Teva dovrebbe essere iniziata dopo la correzione delle suddette condizioni. La funzionalità renale ed il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere il paragrafo 4.4).

Infarto miocardico acuto

I pazienti infartuati devono ricevere, nel modo appropriato, i trattamenti standard raccomandati quali trombolitici, aspirina e beta-bloccanti. Insieme a Lisinopril Teva possono essere impiegati i nitrati sia per via endovenosa che per via transdermica.

Dosaggio iniziale (primi 3 giorni dopo l’infarto)

II trattamento con Lisinopril Teva può essere iniziato entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi. Il trattamento non deve essere iniziato qualora la pressione sistolica sia minore di 100 mmHg. La prima dose di Lisinopril Teva è di 5 mg somministrati per via orale, seguita da un’altra dose di 5 mg dopo 24 ore, di 10 mg dopo 48 ore e proseguita alla dose di 10 mg in una unica somministrazione giornaliera. Ai pazienti con valori bassi di pressione arteriosa sistolica (120 mmHg o meno) all’inizio del trattamento o durante i primi 3 giorni successivi all’infarto deve essere somministrata una dose ridotta – 2,5 mg per via orale (vedere il paragrafo 4.4).

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento è di 10 mg al giorno. Se si verificasse ipotensione (pressione arteriosa sistolica inferiore od uguale a 100 mmHg) potrà essere somministrata una dose di mantenimento giornaliera di 5 mg con riduzione temporanea a 2,5 mg, se necessario. Qualora si verificasse una ipotensione prolungata (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg per più di un’ora) Lisinopril Teva deve essere interrotto.

Il trattamento deve essere continuato per 6 settimane, successivamente il paziente dovrà essere rivalutato. I pazienti che sviluppano sintomi di scompenso cardiaco devono continuare la terapia con il lisinopril (vedere il paragrafo 4.2).

Complicanze renali del diabete mellito

Nei pazienti ipertesi affetti da diabete mellito di Tipo 2 e nefropatia incipiente, la dose corrisponde a 10 mg di lisinopril una volta al giorno e può essere incrementata, se necessario, fino a 20 mg una volta al giorno per raggiungere una pressione diastolica in posizione seduta < 90 mmHg.

In caso di compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), il dosaggio iniziale di lisinopril deve essere aggiustato sulla base della clearance della creatinina del paziente (vedere Tabella 1).

Uso in pediatria

Non sono disponibili dati sufficienti sull’efficacia e sulla sicurezza del prodotto nei bambini ipertesi di età > 6 anni, e mancano completamente dati relativi alle altre indicazioni (vedere il paragrafo 5.1). E’ sconsigliato l’uso di lisinopril nei bambini nelle indicazioni diverse dall’ipertensione.

Lisinopril è sconsigliato nei bambini al di sotto dei 6 anni e nei bambini con danno renale grave (GFR < 30ml/min/1,73m²) (vedere il paragrafo 5.2).

Uso negli anziani

Negli studi clinici non si sono verificate variazioni correlate all’età per quanto riguarda l’efficacia o il profilo di sicurezza del farmaco. Tuttavia, quando l’età avanzata è associata ad una diminuzione della funzione renale, devono essere seguite le indicazioni riportate nella Tabella 1 per determinare la dose iniziale di Lisinopril Teva. In seguito, il dosaggio deve essere aggiustato secondo la risposta pressoria.

Uso nei pazienti con trapianto di rene

Non vi è esperienza circa la somministrazione di Lisinopril Teva nei pazienti sottoposti a recente trapianto di rene. Il trattamento con Lisinopril Teva non è pertanto raccomandato.

04.3 Controindicazioni

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– Ipersensibilità al lisinopril, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad ogni altro inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).

– Storia di edema angioneurotico correlato ad un precedente trattamento con un ACE-inibitore.

– Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipotensione sintomatica

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in trattamento con Lisinopril Teva, l’ipotensione è più probabile che si verifichi nel paziente con ridotta volemia ad es. a seguito di una terapia diuretica, della restrizione salina nella dieta, di dialisi, diarrea o vomito o in pazienti con ipertensione grave renina-dipendente (vedere il paragrafo 4.5 e il paragrafo 4.8). È stata osservata ipotensione sintomatica nei pazienti con insufficienza cardiaca, in presenza o meno di insufficienza renale associata. Ciò è più probabile che si verifichi in quei pazienti con forme gravi d’insufficienza cardiaca, caratterizzate dall’uso di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dall’iponatriemia o da compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con aumentato rischio di ipotensione sistematica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose devono essere strettamente monitorati. Analoghe considerazioni si applicano a pazienti con cuore ischemico o patologie cerebrovascolari in cui un’eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un evento cerebrovascolare.

Se si verificasse ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, dovranno essere somministrate soluzioni saline per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione al proseguimento della terapia, che di solito può essere continuata senza difficoltà, una volta che la pressione arteriosa sia aumentata tramite espansione della volemia.

In alcuni pazienti con scompenso cardiaco e normali o bassi valori della pressione arteriosa, si può verificare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa in seguito a trattamento con Lisinopril Teva. Questo effetto è previsto e non costituisce di solito una ragione per sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può essere necessaria una riduzione del dosaggio o l’interruzione di Lisinopril Teva.

Ipotensione nell’infarto acuto del miocardio

Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato nei pazienti con infarto acuto del miocardio che sono a rischio di ulteriore deterioramento delle condizioni emodinamiche dopo trattamento con un vasodilatatore. Questi sono pazienti che presentano valori della pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg o con shock cardiogeno. Durante i primi 3 giorni successivi all’infarto, la dose deve essere ridotta se la pressione arteriosa sistolica risulta essere < 120 mmHg. La dose di mantenimento deve essere ridotta a 5 mg o, temporaneamente, a 2,5 mg se la pressione arteriosa sistolica presenta valori pari o inferiori a 100 mmHg. Qualora l’ipotensione persistesse (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg per più di 1 ora) il trattamento con lisinopril dovrà essere interrotto.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Come per altri ACE-inibitori, il lisinopril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica ed ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro quali quelli con stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Compromissione della funzione renale

In caso di compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), il dosaggio iniziale di Lisinopril Teva deve essere aggiustato sulla base della clearance della creatinina del paziente (vedere Tabella 1 nel paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il controllo sistematico dei livelli di potassio e della creatinina sierici è parte della normale pratica clinica per questi pazienti.

Nei pazienti con scompenso cardiaco, l’ipotensione che segue l’inizio della terapia con ACE-inibitori può portare ad un’ulteriore compromissione della funzione renale. Quando tale situazione si è verificata, è stata riferita insufficienza renale acuta, di solito reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in monorene, trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, sono stati riportati aumenti dell’azotemia e della creatinina sierica di solito reversibili dopo interruzione della terapia. Ciò è più probabile che si verifichi nei pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare comporta un maggior rischio di ipotensione severa e insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento va iniziato sotto stretta sorveglianza medica, con basse dosi e una titolazione accurata della dose. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra descritto, la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con il lisinopril.

In alcuni pazienti ipertesi senza un’apparente compromissione renale preesistente si sono verificati aumenti, di solito lievi e transitori, dell’azotemia e della creatininemia, specialmente quando il lisinopril veniva somministrato in concomitanza ad un diuretico. Ciò è più probabile che accada in pazienti con preesistente compromissione renale. Può essere necessario ridurre il dosaggio e/o sospendere il diuretico e/o il lisinopril.

Nell’infarto acuto del miocardio, il trattamento con Lisinopril Teva non deve essere iniziato nei pazienti con evidenza di disfunzione renale, definita come concentrazione sierica di creatinina > 177 mcmol/l, e/o proteinuria > 500 mg/24 h. Se si sviluppa insufficienza renale durante il trattamento con Lisinopril Teva (concentrazione sierica di creatinina > 265 mcmol/l, o raddoppiata rispetto al valore precedente la terapia) il medico deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con lisinopril.

Ipersensibilità/edema angioneurotico

Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe, è stato raramente riscontrato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il lisinopril. Ciò può avvenire in un qualunque momento durante il trattamento. In tali casi, la somministrazione di Lisinopril Teva, deve essere prontamente sospesa e deve essere istituito un appropriato trattamento e monitoraggio per assicurarsi della completa remissione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui l’edema è limitato alla lingua, senza sofferenza respiratoria, il paziente potrebbe richiedere un’osservazione prolungata poiché il trattamento con gli antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi fatali dovuti ad angioedema associato con edema della laringe o della lingua. È più probabile che i pazienti che presentano un coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe manifestino ostruzione delle vie aeree, specialmente per quei pazienti con una precedente storia di chirurgia delle vie aeree. In questi casi deve essere prontamente somministrata una terapia di emergenza. Questa può includere somministrazione di adrenalina e/o mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretta sorveglianza medica fino al raggiungimento di una completa e prolungata risoluzione dei sintomi. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera.

Pazienti con storia di edema angioneurotico non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere a rischio aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere il paragrafo 4.3).

Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi

Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (es. AN69) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore. Per questi pazienti deve essere tenuto in considerazione l’uso di un tipo differente di membrane per dialisi o classi differenti di farmaci antiipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi con lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente i pazienti trattati con ACE-inibitori durante aferesi con lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato, hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Queste reazioni possono essere evitate con la temporanea sospensione dell’ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Desensibilizzazione

Pazienti trattati con ACE-inibitori durante un trattamento desensibilizzante (es. veleno di imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. In questi pazienti tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente l’ACE-inibitore, ma sono ricomparse dopo che il farmaco era stato inavvertitamente risomministrato.

Insufficienza epatica

Molto raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che esordisce con ittero colestatico o epatite e progredisce in una necrosi fulminante, talvolta fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con lisinopril che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere il trattamento con Lisinopril Teva e ricevere un adeguato trattamento medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono state riportate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e nessun’altra complicazione, la neutropenia si verifica raramente. La neutropenia e l’agranulocitosi scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ACE-inibitori. Lisinopril Teva deve essere impiegato con estrema cautela nei pazienti con collagenopatia vascolare, terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di tali condizioni, specialmente se c’è una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Qualora Lisinopril Teva fosse usato in questi pazienti, si raccomanda un controllo periodico della conta leucocitaria e occorre invitare il paziente a segnalare una qualunque manifestazione di infezione.

Razza

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera.

Come accade con altri ACE-inibitori, Lisinopril Teva può avere un minore effetto sulla riduzione della pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti ipertesi non di razza nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di soggetti a bassa-renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Tosse

Con l’uso di ACE-inibitori è stata riportata tosse, tipicamente non produttiva, persistente e che si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere presa in considerazione in caso di diagnosi differenziale di tosse.

Chirurgia/anestesia

Nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, Lisinopril Teva può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Se compare ipotensione ed essa è ritenuta effetto di questo meccanismo può essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso Lisinopril Teva, è stato osservato un innalzamento del potassio sierico. I pazienti a rischio di sviluppare iperpotassiemia sono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli in trattamento concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, con integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o i pazienti in trattamento con altri farmaci ai quali è associato un incremento del potassio sierico (es. le eparine). Nei pazienti nei quali l’uso concomitante dei sopraccitati agenti viene considerato necessario, si raccomanda un monitoraggio regolare del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

Nei pazienti diabetici in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, deve essere attentamente controllata la glicemia durante il primo mese di trattamento con ACE-inibitori (vedere il paragrafo 4.5).

Litio

La combinazione di litio con Lisinopril Teva non è generalmente raccomandata (vedere il paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Diuretici

L’effetto antiipertensivo viene generalmente potenziato quando un diuretico è aggiunto alla terapia di un paziente in trattamento con lisinopril.

Nei pazienti già in trattamento con diuretici, specie in quelli in cui la terapia diuretica è stata istituita di recente, si può verificare occasionalmente un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa quando viene aggiunto Lisinopril Teva. La possibilità di un’ipotensione sintomatica con Lisinopril Teva può essere minimizzata interrompendo la somministrazione del diuretico prima di iniziare il trattamento con lisinopril (vedere il paragrafo 4.4 e il paragrafo 4.2).

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene negli studi clinici il potassio sierico sia solitamente rimasto entro i limiti normali, in alcuni pazienti si è verificata iperpotassiemia. I fattori di rischio per lo sviluppo dell’iperpotassiemia solitamente includono insufficienza renale, diabete mellito, e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene e amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico.

Se Lisinopril Teva viene dato con diuretici non risparmiatori di potassio, l’ipopotassiemia indotta dal diuretico può essere migliorata.

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e della tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio ed aumentare la già incrementata tossicità da litio associato agli ACE-inibitori. L’uso di Lisinopril Teva con il litio non è raccomandato, ma se il trattamento in combinazione fosse necessario, deve essere effettuato un attento controllo dei livelli sierici di litio (vedere il paragrafo 4.4).

Farmaci antiinfìammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori. I FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono portare ad un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono solitamente reversibili. Raramente, si può verificare una insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa quali gli anziani o i soggetti disidratati.

Altri agenti antiipertensivi

L’uso concomitante di altri agenti antiipertensivi può aumentare l’effetto antiipertensivo del lisinopril. L’uso concomitante di nitroglicerina o di altri nitrati, come di altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici

L’uso concomitante di alcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE‑

inibitori può dar luogo ad una ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la concomitante somministrazione di ACE-inibitori e di prodotti medicinali antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra avvenire più probabilmente durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati

Il lisinopril può essere impiegato in concomitanza con acido acetilsalicilico (alle dosi cardiologiche), trombolitici, beta bloccanti e/o nitrati.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Lisinopril Teva durante l’allattamento, Lisinopril Teva non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Durante la guida di veicoli o di macchinari occorre tenere in considerazione che occasionalmente si possono verificare vertigini o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

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Durante il trattamento con Lisinopril Teva e con altri ACE-inibitori sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze: molto comuni (> 10%), comuni (> 1%, < 10%), non comuni (> 0,1%, < 1%), rari (> 0,01%, < 0,1%), molto rari (< 0,01%) inclusi i casi isolati.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rari: diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito.

Molto rari: depressione midollare, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi (vedere il paragrafo 4.4), anemia emolitica, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto rari: ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici

Comuni: capogiri, cefalea.

Non comuni: alterazioni dell’umore, parestesia, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno.

Rari: confusione mentale.

Patologie cardiache e vascolari

Comuni: effetti ortostatici (inclusa ipotensione).

Non comuni: infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, probabilmente secondari ad una eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4), palpitazioni, tachicardia, fenomeno di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: tosse.

Non comuni: rinite.

Molto rari: broncospasmo, sinusite, alveolite allergiche/polmonite eosinofilica.

Patologie gastrointestinali

Comuni: diarrea, vomito.

Non comuni: nausea, dolori addominali ed indigestione.

Rari: secchezza delle fauci.

Molto rari: pancreatite, angioedema intestinale; epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero e insufficienza epatica (vedere il paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: rash, prurito.

Rari: ipersensibilità/edema angioneurotico, edema angioneurotico della faccia, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere il paragrafo 4.4), orticaria, alopecia, psoriasi.

Molto rari: diaferesi, pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

È stata riportata una sintomatologia complessa che può includere uno o più dei seguenti effetti indesiderati: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari (ANA) positivi, aumento della velocità di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi, rash, fotosensibilità e altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie renali ed urinarie

Comuni: disfunzioni renali.

Rari: uremia, insufficienza renale acuta.

Molto rari: oliguria/anuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comuni: impotenza.

Rari: ginecomastia.

Disturbi generali e del sito di somministrazione

Non comuni: affaticamento, astenia.

Esami diagnostici

Non comuni: aumento dell’urea nel sangue, aumento della creatinina sierica, aumento degli enzimi epatici, iperpotassiemia.

Rari: aumento della bilirubina sierica, iponatriemia.

I dati sulla sicurezza ottenuti dagli studi clinici indicano che il lisinopril è generalmente ben tollerato nei pazienti pediatrici ipertesi e che il profilo relativo alla sua sicurezza in tale fascia di età è confrontabile con quello osservato negli adulti.

04.9 Sovradosaggio

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I dati disponibili relativi al sovradosaggio nell’uomo sono limitati. I sintomi associati al sovradosaggio da ACE-inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni elettrolitiche, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

II trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio è una infusione endovenosa di una soluzione fisiologica. In caso di ipotensione severa il paziente deve essere posto in posizione antishock. Se disponibile, può essere anche preso in considerazione il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa.

Se l’ingestione è recente devono essere messe in atto misure per prevenire l’assorbimento del lisinopril (quali vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). Lisinopril Teva può essere rimosso dalla circolazione con emodialisi (vedere il paragrafo 4.4).

La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Devono essere controllati con frequenza i segni vitali, gli elettroliti sierici e la concentrazione di creatinina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Codice ATC: C09AA03.

Il lisinopril è un inibitore della peptidil dipeptidasi. Il farmaco inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) che catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, peptide con azione vasocostrittrice. L’angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica. L’inibizione dell’ACE da luogo a una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II con conseguente diminuzione della attività vasopressoria e della secrezione di aldosterone. Quest’ultima riduzione può causare un innalzamento della concentrazione del potassio sierico.

Anche se si ritiene che il meccanismo d’azione attraverso il quale il lisinopril abbassa la pressione arteriosa sia dovuto principalmente alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il lisinopril risulta essere efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L’ACE è identico alla chinasi II, un enzima che degrada la bradichinina; non è ancora definito quale sia il ruolo di un aumentato livello di bradichinina nell’ambito dell’efficacia terapeutica del lisinopril.

L’effetto del lisinopril sulla mortalità e sulla morbilità nell’insufficienza cardiaca è stato studiato confrontando alte (32,5 mg o 35 mg una volta al giorno) e basse dosi (2,5 mg o 5 mg una volta al giorno). In uno studio condotto su 3164 pazienti, con un periodo mediano di follow-up, per i pazienti sopravvissuti, di 46 mesi, alte dosi di lisinopril confrontate con basse dosi, hanno comportato una riduzione del rischio del 12% nell’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause e di ospedalizzazione per tutte le cause (p=0,002) ed una riduzione del rischio dell’8% nella mortalità per tutte le cause e nell’ospedalizzazione per cause cardiovascolari (p=0,036). Sono state inoltre osservate riduzioni del rischio di mortalità per tutte le cause (8%; p=0,128) e di mortalità cardiovascolare (10%; p=0,073). In una analisi a posteriori, il numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca si è ridotto del 24% (p=0,002) nei pazienti trattati con alte dosi di lisinopril, rispetto alle basse dosi. I benefici nei confronti della sintomatologia sono stati simili nei pazienti trattati con alte e basse dosi di lisinopril.

I risultati dello studio hanno dimostrato che il profilo generale degli eventi avversi nei pazienti trattati con alte o basse dosi di lisinopril è simile per natura e per numero. Gli eventi correlabili alla terapia con ACE-inibitori, come ipotensione o alterazione della funzione renale, sono risultati gestibili e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento.

La tosse è stata meno frequente nei pazienti trattati con alte dosi del lisinopril, rispetto alle basse dosi. Nello studio clinico GISSI-3, nel quale si è usato un disegno fattoriale 2×2 per comparare l’efficacia del lisinopril e dei nitrati somministrati da soli od in combinazione per 6 settimane verso un gruppo di controllo di 19.394, i pazienti ai quali è stato somministrato il trattamento entro le 24 ore da un infarto miocardico acuto, il lisinopril ha prodotto una riduzione statisticamente significativa della mortalità dell’11% rispetto ai controlli (2p=0,03). La riduzione del rischio con i nitrati non è stata significativa ma la combinazione di lisinopril con i nitrati ha prodotto una riduzione significativa del rischio di mortalità del 17% rispetto ai controlli (2p=0,02). Nel sottogruppo di pazienti anziani (età superiore ai 70 anni) e donne, predefiniti come pazienti ad alto rischio di mortalità, è stato osservato un beneficio significativo per l’endpoint combinato di mortalità e funzionalità cardiaca. L’endpoint combinato per tutti i pazienti, così come nel sottogruppo dei pazienti ad alto rischio, ha mostrato anche a 6 mesi un beneficio significativo nei pazienti trattati con lisinopril o lisinopril più nitrati per 6 settimane, indicando un effetto preventivo del lisinopril. Come ci si sarebbe aspettato da qualunque trattamento vasodilatatore, un’aumentata incidenza di ipotensione e di disfunzioni renali risultarono associate al trattamento con lisinopril ma questi eventi non risultarono associati ad un proporzionale aumento della mortalità.

In uno studio clinico multicentrico randomizzato in doppio cieco, che ha confrontato il lisinopril con un calcio-antagonista in 335 soggetti ipertesi con diabete mellito di Tipo 2 con nefropatia incipiente caratterizzata da microalbuminuria, il lisinopril somministrato a dosi comprese tra 10 mg e 20 mg una volta al giorno per 12 mesi, ha ridotto la pressione sistolica/diastolica di 13/10 mmHg e il tasso di escrezione urinaria di albumina del 40%. Quando confrontato con il calcio-antagonista, che ha prodotto un simile abbassamento della pressione arteriosa, i pazienti trattati con lisinopril hanno mostrato una significativamente maggiore riduzione del tasso di escrezione di albumina, comprovando l’evidenza che l’azione ACE inibitrice del lisinopril ha ridotto la microalbuminuria con un meccanismo diretto sui tessuti renali in aggiunta al suo effetto sulla riduzione della pressione.

Il trattamento con lisinopril non altera il controllo glicemico come dimostra la mancanza di effetti sull’emoglobina glicata (HbA_1C).

In uno studio clinico condotto su 115 pazienti pediatrici ipertesi, di età compresa tra i 6 e i 16 anni, i pazienti con peso corporeo inferiore ai 50 kg hanno ricevuto 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg di lisinopril una volta al giorno, e i pazienti con peso corporeo uguale o superiore ai 50 kg hanno ricevuto 1,25 mg, 5 mg o 40 mg di lisinopril una volta al giorno. Dopo 2 settimane, lisinopril somministrato una volta al giorno ha abbassato la pressione arteriosa di valle in modo dose-dipendente con un’efficacia antiipertensiva costante dimostrata a dosi superiori a 1,25 mg.

Tale effetto è stato confermato in una fase di interruzione del trattamento, durante la quale l’aumento della pressione diastolica è stato di circa 9 mm Hg superiore nei pazienti randomizzati a ricevere il placebo rispetto all’aumento ottenuto nei pazienti randomizzati a continuare il trattamento con la dose media e alta di lisinopril. L’effetto antiipertensivo dose-dipendente di lisinopril è stato coerente nei diversi sottogruppi demografici: età, stadio di Tanner, sesso e etnia.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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II lisinopril è un ACE-inibitore attivo per via orale che non contiene un gruppo solfidrico.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di lisinopril, il picco delle concentrazioni plasmatiche si osserva entro 7 ore, con un lieve ritardo nei pazienti con infarto acuto del miocardio. Sulla base del recupero urinario, il grado di assorbimento del lisinopril è di circa il 25%, con una variabilità tra pazienti del 6-60% a tutte le dosi studiate (5-80 mg). La biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16% nei pazienti con scompenso cardiaco. L’assorbimento del lisinopril non è influenzato dal cibo.

Distribuzione

II lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine plasmatiche se non all’ACE circolante. Studi sui ratti indicano che il lisinopril attraversa in scarsa quantità la barriera ematoencefalica.

Eliminazione

II lisinopril non viene metabolizzato e viene escreto completamente immodificato per via renale. Dopo dosi multiple, il lisinopril mostra una emivita di accumulo di 12,6 ore. La clearance del lisinopril nei soggetti sani è di circa 50 ml/min. La riduzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all’accumulo del farmaco. Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile a livello dell’ACE e non è proporzionale alla dose.

Compromissione epatica

La compromissione epatica nei pazienti cirrotici comporta una diminuzione dell’assorbimento del lisinopril (di circa il 30% come risulta dal recupero urinario) ma ad un aumento dell’esposizione (circa il 50%) rispetto ai soggetti sani dovuta ad una diminuzione della clearance.

Compromissione renale

Una funzione renale alterata riduce l’eliminazione del lisinopril, che viene escreto per via renale, riduzione che diventa clinicamente importante solo se la velocità di filtrazione glomerulare è < 30 ml/min. Nella compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) l’AUC media era aumentata solamente del 13%, mentre nella compromissione renale severa (clearance della creatinina 5-30 ml/min) è stato osservato un aumento di 4,5 volte dell’AUC media.

Il lisinopril può essere rimosso mediante dialisi. Durante un’emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche del lisinopril diminuiscono in media del 60% con una clearance della dialisi tra 40 e 55 ml/min.

Scompenso cardiaco

Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con scompenso cardiaco sono maggiormente esposti al lisinopril (una media di aumento dell’AUC del 125%), tuttavia in tali pazienti, sulla base del recupero urinario del lisinopril, si nota una riduzione dell’assorbimento di circa il 16%.

Anziani

Rispetto ai soggetti giovani, i pazienti anziani hanno aumenti delle concentrazioni ematiche e dell’AUC (incremento approssimativo del 60%).

Pediatria

Il profilo farmacocinetico di lisinopril è stato studiato in 29 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 6 e i 16 anni, con un GFR superiore ai 30 ml/min/1,73m². Dopo dosi di 0,1-0,2 mg/kg, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril allo stato stazionario sono state ottenute entro 6 ore, e il grado di assorbimento in base al recupero urinario è stato di circa il 28%. Detti valori sono simili a quelli previamente ottenuti negli adulti. I valori AUC e C_max nei bambini del presente studio sono stati coerenti con quelli osservati negli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Gli ACE-inibitori, come classe, hanno mostrato indurre effetti indesiderati sulla fase più tardiva dello sviluppo fetale, portando la morte del feto e difetti congeniti, particolarmente delle ossa del cranio. Inoltre, sono stati anche riportati fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio. Queste anomalie dello sviluppo si pensa possano essere in parte dovute all’azione diretta degli ACE-inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale ed in parte dovuti all’ischemia derivante dall’ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno della placenta e dal trasporto di ossigeno e dei nutrienti al feto.