Lamotrigina Ranb
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lamotrigina Ranb: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
LAMOTRIGINA RANBAXY COMPRESSE
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Compresse da 25 mg:
Ogni compressa contiene 25 mg di lamotrigina
Eccipienti: 2,97 mg di lattosio, 0,21 mg di sodio
Compresse da 50 mg:
Ogni compressa contiene 50 mg di lamotrigina
Eccipienti: 5,94 mg di lattosio, 0,42 mg di sodio
Compresse da 100 mg:
Ogni compressa contiene 100 mg di lamotrigina
Eccipienti: 11,88 mg di lattosio, 0,84 mg di sodio
Compresse da 200 mg:
Ogni compressa contiene 200 mg di lamotrigina
Eccipienti: 23,75 mg di lattosio, 1,68 mg di sodio
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Compressa
Compresse da 25 mg:
Compresse di colore giallo a forma di capsula, biconvesse, con impresso su di un lato "L" e "25" ai due lati della linea di divisione e con una profonda linea di rottura sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Compresse da 50 mg:
Compresse di colore giallo a forma di capsula, biconvesse, con impresso su di un lato "L" e "50" ai due lati della linea di divisione e con una profonda linea di rottura sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Compresse da 100 mg:
Compresse di colore giallo a forma di capsula, biconvesse, con impresso su di un lato "L" e "100" ai due lati della linea di divisione e con una profonda linea di rottura sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Compresse da 200 mg:
Compresse di colore giallo a forma di capsula, biconvesse, con impresso su un lato "L" e "200" ai due lati della linea di divisione e con una profonda linea di rottura sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Epilessia
Adulti ed adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni
– Trattamento aggiuntivo o in monoterapia delle crisi parziali e delle crisi generalizzate, comprese le crisi tonico-cloniche.
– Crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. La lamotrigina è somministrata come terapia aggiuntiva, ma può essere il farmaco antiepilettico con cui iniziare nella sindrome di Lennox-Gastaut.
Bambini e adolescenti da 2 a 12 anni di età
– Trattamento aggiuntivo delle crisi parziali e delle crisi generalizzate, comprese le crisi tonico-cloniche e le crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.
– Monoterapia delle crisi di assenza tipiche.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Le compresse di Lamotrigina Ranbaxy devono essere deglutite intere, e non devono essere masticate o schiacciate.
Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio nel trattamento di bambini con epilessia o pazienti con insufficienza epatica) non equivale a compresse intere, la dose che deve essere somministrata è uguale al numero più basso di compresse intere.
Ripresa della terapia dopo sospensione
Quando viene ripresa la terapia con la lamotrigina in pazienti che per qualunque motivo l’avevano interrotta, il medico deve valutare la necessità di utilizzare una titolazione posologica ad incrementi successivi per raggiungere la dose di mantenimento dal momento che il rischio di rash gravi è associato alla somministrazione di elevate dosi iniziali e al superamento della posologia prevista dalla titolazione raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Più ampio è l’intervallo di tempo della dose precedente, maggiormente va considerato l’utilizzo della titolazione posologica ad incrementi successivi per raggiungere la dose di mantenimento. Quando l’intervallo dall’interruzione della somministrazione di lamotrigina supera le cinque emivite (vedere paragrafo 5.2), generalmente la titolazione della dose di lamotrigina per raggiungere la dose di mantenimento deve seguire lo schema posologico appropriato.
Si raccomanda che la somministrazione di lamotrigina non venga ripresa in pazienti che l’avevano interrotta a causa di rash associato ad un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio sia chiaramente superiore al rischio.
Epilessia
Di seguito viene riportata la posologia raccomandata per la titolazione della dose e per la dose di mantenimento negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni (Tabella 1) e nei bambini e negli adolescenti da 2 a 12 anni (Tabella 2). A causa del rischio di rash, non si devono superare le dosi iniziali e le dosi successive per la titolazione (vedere paragrafo 4.4).
Qualora vengano sospesi farmaci antiepilettici assunti in concomitanza o qualora altri farmaci, antiepilettici o meno, vengano aggiunti a regimi di trattamento contenenti lamotrigina, deve essere preso in considerazione l’effetto che ciò può avere sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5).
Tabella 1: Adulti e adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni – schema posologico raccomandato nell’epilessia
| Schema posologico | Settimane 1 + 2 | Settimane 3 + 4 | Dose di mantenimento usuale |
| Monoterapia: | 25 mg/die (una volta al giorno) | 50 mg/die (una volta al giorno) | 100 – 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 50 – 100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale | |||
| In alcuni pazienti sono stati necessari 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata | |||
| Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina – vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questa posologia deve essere usata in associazione a valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante | 12,5 mg/die (somministrati come 25 mg a giorni alterni) | 25 mg/die (una volta al giorno) | 100 – 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 25 – 50 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale | |||
| Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questa posologia deve essere usata senza valproato ma con: fenitoina carbamazepina fenobarbitale primidone rifampicina lopinavir/ritonavir | 50 mg/die (una volta al giorno) | 100 mg/die (suddivisi in due dosi) | 200 – 400 mg/die (suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale | |||
| In alcuni pazienti sono stati richiesti 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata | |||
| Terapia in associazione SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questa posologia deve essere usata con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronidazione della lamotrigina | 25 mg/die (una volta al giorno) | 50 mg/die (una volta al giorno) | 100 – 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 50 – 100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale | |||
| Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non sono attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. | |||
Tabella 2:Bambini ed adolescenti di età compresa tra 2 e 12 anni – schema posologico raccomandato nell’epilessia (dose totale giornaliera in mg/kg di peso corporeo/die)
| Schema posologico | Settimane 1 + 2 | Settimane 3 + 4 | Dose di mantenimento usuale |
| Monoterapia delle crisi di assenza tipiche: | 0,3 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 0,6 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 1 – 10 mg/kg/die, sebbene alcuni pazienti abbiano richiesto dosi più alte (fino a 15 mg/kg/die) per ottenere la risposta desiderata (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale | |||
| Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina – vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questa posologia deve essere usata in associazione a valproato indipendentemen-te da qualsiasi altro medicinale concomitante | 0,15 mg/kg/die (una volta al giorno) | 0,3 mg/kg/die (una volta al giorno) | 1 – 5 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0,3 mg/kg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 200 mg/die | |||
| Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questa posologia deve essere usata senza valproato ma con: fenitoina carbamazepina fenobarbitale primidone rifampicina lopinavir/ritonavir | 0,6 mg/kg/die (somministrati in due dosi suddivise) | 1,2 mg/kg/die (somministrati in due dosi suddivise) | 5 – 15 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 1,2 mg/kg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 400 mg/die | |||
| Terapia in associazione SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): | |||
| Questa posologia deve essere usata con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronidazione della lamotrigina | 0,3 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 0,6 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) | 1 – 10 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) |
| Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0,6 mg/kg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 200 mg/die | |||
| Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. | |||
Per assicurare il mantenimento della dose terapeutica, si deve monitorare il peso del bambino e la dose deve essere rivista in caso di cambiamenti del peso corporeo. È probabile che pazienti da due a sei anni di età richiedano dosi di mantenimento ai limiti superiori della posologia raccomandata.
Se con il trattamento aggiuntivo si raggiunge il controllo dell’epilessia, i medicinali antiepilettici somministrati in concomitanza possono essere sospesi ed i pazienti possono continuare il trattamento con la lamotrigina in monoterapia.
Bambini di età inferiore ai 2 anni
Vi sono dati limitati sull’efficacia e la sicurezza di lamotrigina come terapia aggiuntiva delle crisi parziali nei bambini di età da 1 mese a 2 anni (vedere paragrafo 4.4). Non vi sono dati nei bambini al di sotto di 1 mese di età. Pertanto l’uso di lamotrigina non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Se, in base alla necessità clinica, viene comunque presa la decisione del trattamento, vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2.
Raccomandazioni generali relative alla posologia della lamotrigina in speciali popolazioni di pazienti
Donne che assumono contraccettivi ormonali
L’uso di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 mcg /150 mcg ) aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina. Dopo la fase di titolazione posologica, possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Durante la settimana senza pillola è stato osservato un aumento dei livelli di lamotrigina di due volte. Non possono essere esclusi eventi avversi dose-correlati. Pertanto, si deve prendere in considerazione, come terapia di prima linea, l’uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non ormonali; vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Inizio della terapia con contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronidazione della lamotrigina
In molti casi sarà necessario aumentare le dosi di mantenimento di lamotrigina fino a due volte (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Si raccomanda che dall’inizio del trattamento contraccettivo ormonale, la dose di lamotrigina sia incrementata da 50 a 100 mg/die ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L’incremento delle dosi non deve superare questo valore, a meno che la risposta clinica richieda incrementi più ampi. Per avere conferma che le concentrazioni basali di lamotrigina siano mantenute, può essere presa in considerazione la misurazione delle concentrazioni sieriche di lamotrigina prima e dopo l’inizio del trattamento contraccettivo ormonale. Se necessario, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono un contraccettivo ormonale che include una settimana senza trattamento ("settimana senza pillola"), il monitoraggio dei livelli sierici di lamotrigina deve essere effettuato durante la settimana 3 del trattamento attivo, ovvero dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di trattamento con la pillola. Pertanto, si deve prendere in considerazione, come terapia di prima linea, l’uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non-ormonali; vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Sospensione dei contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronidazione della lamotrigina
Nella maggior parte dei casi, sarà necessario diminuire le dosi di mantenimento di lamotrigina fino al 50% (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Si raccomanda di diminuire gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50 – 100 mg ogni settimana (in una percentuale che non superi il 25% della dose totale per settimana) nel corso di 3 settimane, a meno che la risposta clinica indichi diversamente. Per avere conferma che le concentrazioni basali di lamotrigina siano mantenute, può essere presa in considerazione la misurazione delle concentrazioni sieriche di lamotrigina prima e dopo la sospensione del trattamento contraccettivo ormonale. Nelle donne che desiderano interrompere l’assunzione di un contraccettivo ormonale che include una settimana di sospensione del trattamento ("settimana senza pillola"), il monitoraggio dei livelli sierici di lamotrigina deve essere effettuato durante la settimana 3 del trattamento attivo, ovvero dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di trattamento con la pillola. I campioni di sangue necessari a stabilire i livelli di lamotrigina dopo la sospensione permanente della pillola contraccettiva, non devono essere raccolti durante la prima settimana successiva alla sospensione della pillola.
Inizio della terapia con lamotrigina in pazienti che già assumono contraccettivi ormonali
La titolazione della dose deve seguire le normali raccomandazioni posologiche descritte nelle tabelle.
Inizio e sospensione della terapia con contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e ASSUMONO induttori della glucuronidazione della lamotrigina
Può non essere richiesta una modifica della posologia di mantenimento raccomandata per lamotrigina.
Anziani (di età superiore ai 65 anni)
Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio rispetto allo schema posologico raccomandato. La farmacocinetica di lamotrigina in questo gruppo di età non differisce in modo significativo dalla popolazione adulta non anziana (vedere paragrafo 5.2).
Si deve usare cautela nel caso di somministrazione di lamotrigina a pazienti con insufficienza renale. Per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, le dosi iniziali di lamotrigina si devono basare sui medicinali assunti in concomitanza dal paziente; dosi di mantenimento ridotte possono essere efficaci in pazienti con insufficienza renale significativa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
Le dosi iniziali, di titolazione e di mantenimento devono in genere essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh grado B) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh grado C). Le dosi di titolazione e di mantenimento devono essere modificate in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Rash cutaneo
Sono state riportate reazioni avverse cutanee, che generalmente si sono verificate entro le prime otto settimane dall’inizio del trattamento con lamotrigina. La maggior parte dei casi di rash sono di lieve entità ed auto-limitanti, tuttavia sono stati anche riportati rash gravi che hanno richiesto ospedalizzazione e l’interruzione del trattamento con lamotrigina. Questi hanno incluso casi di rash potenzialmente pericolosi per la vita, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.8).
Negli adulti arruolati in studi clinici che hanno utilizzato gli schemi posologici di lamotrigina attualmente raccomandati, l’incidenza di rash cutanei gravi è di circa 1 su 500 pazienti affetti da epilessia. Circa la metà di questi casi sono stati segnalati come sindrome di Stevens-Johnson (1 su 1000).
Il rischio di rash cutanei gravi è maggiore nei bambini rispetto agli adulti. I dati disponibili di alcuni studi indicano che l’incidenza di rash associato ad ospedalizzazione in bambini affetti da epilessia è compresa da 1 su 300 a 1 su 100.
Nei bambini, la manifestazione iniziale di un rash può essere scambiata per un’infezione, il medico deve prendere in considerazione la possibilità di una reazione al trattamento con lamotrigina in bambini che sviluppino sintomi di rash e febbre durante le prime otto settimane di terapia.
Inoltre il rischio complessivo di rash appare essere fortemente associato con:
– elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino le dosi raccomandate per la titolazione posologica della terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2);
– uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2).
Si raccomanda cautela anche quando vengono trattati pazienti con anamnesi di allergia o rash in seguito ad assunzione di altri medicinali antiepilettici, in quanto la frequenza di rash non gravi dopo trattamento con lamotrigina è risultata circa tre volte maggiore in questi pazienti rispetto a quelli che non presentavano tale reperto anamnestico.
Tutti i pazienti (adulti e bambini) che manifestino rash devono essere prontamente valutati e la lamotrigina sospesa immediatamente a meno che il rash sia chiaramente non correlato al trattamento con lamotrigina. Si raccomanda che la somministrazione di lamotrigina non venga ripresa nei pazienti che l’avevano interrotta a causa di rash associato ad un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio superi chiaramente il rischio.
È stato anche segnalato rash nel contesto di una sindrome di ipersensibilità associata con un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazioni dei parametri ematologici ed epatici (vedere paragrafo 4.8). La sindrome si presenta con un’ampia gamma di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata (CID) e all’insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono comunque verificare senza alcuna evidenza di rash. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere valutato immediatamente e la lamotrigina sospesa fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa.
Peggioramento clinico e rischio di suicidio
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo con farmaci antiepilettici ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Lamotrigina Ranbaxy.
Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione e comportamento suicidari.
Contraccettivi ormonali
Effetti dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina
L’uso di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 mcg /150 mcg ) aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Una riduzione dei livelli di lamotrigina è stata associata ad una perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la fase di titolazione posologica, in molti casi possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Quando si interrompono i contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può essere dimezzata. Aumenti delle concentrazioni di lamotrigina possono essere associati ad eventi avversi dose-correlati. I pazienti devono essere monitorati a questo riguardo.
Nelle donne che non assumono in concomitanza farmaci induttori della glucuronidazione della lamotrigina e che assumono un contraccettivo ormonale che prevede una settimana di sospensione del trattamento (ad esempio "settimana senza pillola"), si possono presentare graduali aumenti transitori dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la settimana di sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Variazioni dei livelli di lamotrigina di tale entità possono essere associate ad effetti avversi. Pertanto si deve prendere in considerazione, come trattamento di prima linea, l’uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non-ormonali).
L’interazione tra altri contraccettivi orali o trattamenti ormonali sostitutivi e lamotrigina non è stata studiata, sebbene essi possano influenzare in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina.
Effetti della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali
Uno studio di interazione su 16 volontari sani ha mostrato che quando lamotrigina ed un contraccettivo ormonale (combinazione etinilestradiolo/ levonorgestrel) sono somministrati in associazione, vi è un modesto aumento della clearance del levonorgestrel e modifiche dei livelli di FSH ed LH (vedere paragrafo 4.5). L’impatto di tali modifiche sull’attività ovulatoria ovarica non è noto. Tuttavia non si può escludere la possibilità che tali modifiche comportino una diminuzione dell’efficacia contraccettiva in alcune pazienti che assumono preparazioni ormonali in concomitanza con lamotrigina. Pertanto le pazienti devono essere avvertite di riferire immediatamente eventuali modificazioni del ciclo mestruale, quali perdite ematiche improvvise.
Diidrofolato reduttasi
Poiché la lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi, è possibile una interferenza con il metabolismo dei folati durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.6). Tuttavia, trattamenti prolungati con la lamotrigina non hanno evidenziato significativi cambiamenti della concentrazione dell’emoglobina, del volume corpuscolare medio e delle concentrazioni sieriche dei folati (trattamenti fino ad un anno) o intraeritrocitarie dei folati (trattamenti fino a 5 anni).
Negli studi in dose singola in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate alterate in maniera significativa. Tuttavia, poiché ci si deve attendere un accumulo del metabolita glucuronide, si raccomanda di usare cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale.
Pazienti che assumono altre preparazioni contenenti lamotrigina
La lamotrigina non deve essere somministrata a pazienti in corso di trattamento con qualsiasi altra preparazione contenente lamotrigina senza aver consultato il medico.
Sviluppo nei bambini
Non vi sono dati sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo cognitivo, emotivo e comportamentale nei bambini.
Precauzioni relative all’epilessia
Come per altri farmaci antiepilettici, l’improvvisa sospensione di lamotrigina può provocare crisi da rimbalzo. Ad esclusione dei casi in cui sia necessaria una immediata sospensione per motivi di sicurezza (ad esempio rash) la dose posologia di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente nel giro di due settimane.
Sono stati segnalati in letteratura casi nei quali crisi convulsive gravi, incluso lo stato di male epilettico, possono portare a rabdomiolisi, insufficienza multi-organo e coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili si sono verificati in concomitanza con l’uso di lamotrigina.
Può essere osservato un peggioramento clinicamente significativo della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. In pazienti con più di un tipo di crisi, il beneficio osservato nel controllo di un tipo di crisi deve essere valutato in confronto a qualsiasi peggioramento osservato in un altro tipo di crisi.
Le crisi miocloniche possono essere aggravate dalla lamotrigina.
I dati suggeriscono che la risposta ad una associazione contenente induttori enzimatici sia inferiore alla risposta ad una associazione contenente agenti antiepilettici non induttori enzimatici. La causa non è chiara.
Nei bambini che assumono lamotrigina per il trattamento assenze tipiche, l’efficacia può non essere mantenuta in tutti i pazienti.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi di interazione sono stati condotti solo in adulti.
La UDP-glucoroniltransferasi è stata identificata quale enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Non vi sono prove che la lamotrigina causi induzione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi epatici ossidativi che metabolizzano i farmaci, ed è improbabile che vi siano interazioni tra la lamotrigina ed i farmaci metabolizzati dal citocromo P450. La lamotrigina può causare induzione del suo stesso metabolismo, ma l’effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze significative sul piano clinico.
Tabella 3: effetti di altri medicinali sulla glucuronidazione di lamotrigina
| Medicinali che inibiscono in modo significativo la glucuronidazione della lamotrigina | Medicinali che inducono in modo significativo la glucuronidazione della lamotrigina | Medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronidazione della lamotrigina |
| Valproato | Fenitoina | Oxcarbazepina |
| Carbamazepina | Felbamato | |
| Fenobarbitale | Gabapentin | |
| Primidone | Levetiracetam | |
| Rifampicina | Pregabalin | |
| Lopinavir/ritonavir | Topiramato | |
| Combinazione etinilestradiolo/ levonorgestrel* | Zonisamide | |
| Litio | ||
| Bupropione | ||
| Olanzapina |
* Altri contraccettivi orali e trattamenti ormonali sostitutivi non sono stati studiati, ma è possibile che influenzino in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Interazioni che riguardano farmaci antiepilettici
Il valproato inibisce la glucuronidazione della lamotrigina rallentando il metabolismo e aumentandone l’emivita media di circa due volte. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con valproato deve essere utilizzato l’appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2).
Alcuni farmaci antiepilettici che inducono gli enzimi epatici (come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale ed il primidone), inducono la glucuronidazione di lamotrigina e ne accelerano il metabolismo. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale o primidone, deve essere utilizzato l’appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2).
Sono stati segnalati casi di effetti a carico del sistema nervoso centrale, compresi vertigini, atassia, diplopia, visione offuscata e nausea, in pazienti che assumono carbamazepina in seguito all’introduzione della terapia con lamotrigina. Questi eventi si risolvono di solito con una riduzione della dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato durante uno studio con lamotrigina ed oxacarbazepina in volontari sani adulti, anche se non è stata studiata la riduzione della dose.
Vi sono segnalazioni in letteratura di riduzione dei livelli di lamotrigina quando lamotrigina era stata somministrata in associazione con oxacarbazepina. Tuttavia, in uno studio su volontari sani adulti, trattati con 200 mg di lamotrigina e 1200 mg di oxacarbazepina, l’oxacarbazepina non ha modificato il metabolismo della lamotrigina e la lamotrigina non ha modificato il metabolismo della oxacarbazepina. Pertanto nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con oxacarbazepina, deve essere utilizzato il regime terapeutico di lamotrigina in terapia aggiuntiva senza valproato e senza induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.2).
In uno studio su volontari sani, la somministrazione contemporanea di felbamato (1200 mg due volte al giorno) e di lamotrigina (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) non ha mostrato di avere effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di lamotrigina.
Sulla base di un’analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che ricevevano lamotrigina con o senza gabapentin, il gabapentin non ha mostrato di modificare la clearance apparente di lamotrigina.
Le potenziali interazioni farmacologiche tra levetiracetam e lamotrigina sono state definite valutando in studi clinici controllati con placebo le concentrazioni sieriche dei due farmaci. Questi dati indicano che la lamotrigina non influenza la farmacocinetica di levetiracetam, e che levetiracetam non influenza la farmacocinetica di lamotrigina.
Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario di lamotrigina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg 3 volte al giorno). Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra lamotrigina e pregabalin.
Il topiramato non ha causato modifiche delle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina. La somministrazione di lamotrigina ha dato luogo ad un aumento del 15% delle concentrazioni di topiramato.
In uno studio in pazienti con epilessia, la somministrazione contemporanea di zonisamide (da 200 a 400 mg al giorno) e di lamotrigina (da 150 a 500 mg al giorno) per 35 giorni non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.
Sebbene siano state riportate modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato alcuna evidenza che la lamotrigina influisca sulle concentrazioni plasmatiche di farmaci antiepilettici assunti in concomitanza. Studi in vitro indicano che la lamotrigina non spiazza gli altri farmaci antiepilettici dai siti di legame proteico.
Interazioni che riguardano altri farmaci psicoattivi
La farmacocinetica del litio, valutata dopo somministrazione due volte al giorno di 2 g di gluconato di litio anidro per sei giorni a 20 soggetti sani, non è risultata alterata dalla somministrazione contemporanea di 100 mg/die di lamotrigina.
Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di lamotrigina in 12 soggetti, il bupropione ha indotto solo un lieve incremento dell’AUC della lamotrigina glucuronide.
In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto i valori medi di AUC e di Cmax di lamotrigina del 24% e del 20% rispettivamente. Non si ritiene che un effetto di tale entità possa essere, in genere, clinicamente rilevante. La lamotrigina alla dose di 200 mg non modifica la farmacocinetica di olanzapina.
Dosi orali multiple di lamotrigina 400 mg al giorno non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di 2 mg di risperidone in 14 volontari sani adulti. A seguito della somministrazione contemporanea di risperidone 2 mg con lamotrigina, 12 volontari su 14 hanno riferito sonnolenza, rispetto ad 1 volontario su 20 con risperidone somministrato da solo, e nessuno con lamotrigina somministrata da sola.
Studi in vitro indicano che la formazione del metabolita primario di lamotrigina, 2-N-glucuronide, è stata influenzata in modo limitato dalla co-incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam. Questi studi suggeriscono anche che è improbabile che il metabolismo della lamotrigina sia influenzato da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Inoltre, uno studio sul metabolismo del bufuralolo utilizzando preparati di microsomi epatici umani, suggerisce che la lamotrigina non ridurrebbe la clearance di farmaci metabolizzati in modo predominante dal CYP2D6.
Interazioni che riguardano contraccetivi ormonali
Effetti dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina
In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione di un contraccettivo orale contenente 30 mcg etinilestradiolo/150 mcg levonorgestrel, ha causato un aumento di circa due volte della clearance orale della lamotrigina, determinando una riduzione dei valori di AUC e di Cmax della lamotrigina in media del 52% e del 39%, rispettivamente. Le concentrazioni sieriche di lamotrigina sono aumentate gradualmente durante la settimana di sospensione del contraccettivo (inclusa la "settimana senza pillola"), con concentrazioni pre-dose alla fine della settimana senza pillola, che erano, in media, circa due volte più elevate rispetto al periodo di assunzione concomitante con il contraccettivo (vedere paragrafo 4.4). Il solo utilizzo di contraccettivi ormonali non rende necessaria la modifica della dose raccomandata nella titolazione, ma, quando si inizia o si interrompe un trattamento con contraccettivi ormonali, in molti casi sarà necessario aumentare o diminuire la dose di mantenimento di lamotrigina (vedere paragrafo 4.2).
Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali
In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione allo stato stazionario di 300 mg di lamotrigina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di etinilestradiolo, componente del contraccettivo orale di associazione. È stato osservato un modesto aumento della clearance orale dell’altro componente, levonorgestrel, determinando una riduzione dei valori medi di AUC e di Cmax di levonorgestrel del 19% e del 12%, rispettivamente. La misurazione dei livelli sierici di FSH, LH ed estradiolo durante lo studio ha evidenziato una certa perdita della soppressione dell’attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene la misurazione del progesterone sierico non abbia mostrato alcuna evidenza ormonale di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti. L’impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel, e delle modificazioni dei valori di FSH e LH sierici sull’attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti di lamotrigina a dosi diverse da 300 mg/die non sono stati studiati e non sono stati condotti studi con altre preparazioni a base di ormoni femminili.
Interazioni che riguardano altri farmaci
In uno studio su 10 volontari maschi, la rifampicina ha aumentato la clearance della lamotrigina e ne ha diminuito l’emivita, a causa dell’induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronidazione. Nei pazienti che assumono una terapia concomitante con rifampicina deve essere utilizzato l’appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2).
In uno studio in volontari sani, lopinavir/ritonavir hanno approssimativamente dimezzato le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina, probabilmente tramite induzione della glucuronidazione. Nei pazienti che ricevono in concomitanza una terapia con lopinavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime terapeutico appropriato (vedere paragrafo 4.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Rischio correlato ai farmaci antiepielettici in generale
Si deve richiedere il parere di uno specialista nel caso di donne che siano potenzialmente fertili. La necessità di un trattamento antiepilettico deve essere riconsiderata nel caso la donna stia pianificando una gravidanza. L’improvvisa interruzione della terapia antiepilettica nelle donne in trattamento per epilessia deve essere in ogni caso evitata, in quanto può portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che possono avere gravi conseguenze per la madre e per il nascituro.
Il rischio di malformazioni congenite è aumentato da 2 a 3 volte nei nati da madri trattate con antiepilettici in confronto con l’incidenza attesa nella popolazione in generale, che è di circa il 3%. I difetti riportati più frequentemente sono labioschisi, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. Poiché una politerapia antiepilettica è associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla ionoterapia, deve essere utilizzata una monoterapia ogniqualvolta ciò sia possibile.
Rischio correlato alla lamotrigina
Studi epidemiologici su un totale di circa 2000 donne esposte a lamotrigina in monoterapia durante la gravidanza non consentono di escludere un aumento del rischio di malformazioni congenite. Un registro ha riportato un aumento dell’incidenza di schisi facciali. Ulteriori dati, tuttavia, non hanno confermato tali reperti. Studi nell’animale hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).
Se si considera necessaria una terapia con la lamotrigina durante la gravidanza, si raccomanda di impiegare la dose terapeutica più bassa possibile.
La lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla acido diidrofolico reduttasi e pertanto potrebbe teoricamente portare, attraverso la riduzione dei livelli di acido folico, ad un aumento del rischio di danno embriofetale (vedere paragrafo 4.4). Si può prendere in considerazione la somministrazione di acido folico quando viene pianificata una gravidanza e durante il periodo iniziale della gravidanza.
Le modifiche fisiologiche durante la gravidanza possono influire sui livelli di lamotrigina e/o sul suo effetto terapeutico. Vi sono stati casi di diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la gravidanza, con un potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la nascita, i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con il rischio di eventi avversi dose-correlati. Pertanto le concentrazioni sieriche di lamotrigina devono essere monitorate prima, durante e dopo la gravidanza, e immediatamente dopo la nascita. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere le concentrazioni sieriche di lamotrigina agli stessi livelli di prima della gravidanza, o adattata in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo la nascita, si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati dose-correlati.
Allattamento
I dati indicano che la lamotrigina passa nel latte materno. In alcuni neonati allattati al seno, la concentrazione sierica di lamotrigina ha raggiunto livelli ai quali possono comparire effetti farmacologici.
I potenziali benefici dell’allattamento al seno devono essere valutati in confronto al potenziale rischio di effetti avversi nel bambino. Se una donna decide di allattare al seno mentre è in terapia con lamotrigina, il bambino deve essere monitorato per la comparsa di effetti avversi.
Fertilità
Gli studi nell’animale non hanno rilevato compromissione della fertilità causata dalla lamotrigina (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché la risposta a tutti i farmaci impiegati nella terapia antiepilettica può essere soggetta a variazioni individuali, i pazienti che assumono la lamotrigina per il trattamento dell’epilessia, devono consultare il medico in merito alle implicazioni relativa alla guida e all’epilessia.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Due studi in volontari hanno dimostrato che l’effetto della lamotrigina sul coordinamento motorio visivo fine, sui movimenti oculari, sull’oscillazione del corpo e sugli effetti sedativi soggettivi non differisce da quello del placebo. Negli studi clinici condotti con lamotrigina sono stati riscontrati effetti indesiderati di tipo neurologico come vertigini e diplopia. Pertanto i pazienti, prima di guidare veicoli e usare macchinari, devono osservare gli effetti che la terapia con la lamotrigina ha su di loro.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono stati suddivisi in sezioni sulla base dei dati attualmente disponibili.
Per la classificazione degli effetti indesiderati è stata adottata la seguente convenzione:
molto comuni (≥1/10);
comuni (≥1/100 e <1/10);
non comuni (≥1/1000 e <1/100);
rari (≥1/10.000 e <1/1000);
molto rari (<1/10.000),
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
Epilessia
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: anomalie ematologiche, incluse neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica e agranulocitosi.
Le anomalie ematologiche possono essere associate o meno ad una sindrome da ipersensibilità (vedere Disturbi del sistema immunitario**).
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: sindrome da ipersensibilità** (inclusi sintomi come febbre, linfoadenopatia, edema facciale, anomalie ematologiche ed epatiche, coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza multiorgano).
** Rash è anche stato segnalato nel contesto di una sindrome da ipersensibilità associata a un insieme variabile di sintomi sistemici quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazioni dei parametri ematologici ed epatici. Questa sindrome si presenta con un ampio spettro di gravità e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono verificare anche senza alcuna evidenza di rash. Se tali segni/sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e la lamotrigina sospesa fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa.
Disturbi psichiatrici
Comune: aggressività, irritabilità.
Molto raro: confusione, allucinazioni, tic.
Patologie del sistema nervoso
Durante gli studi clinici in monoterapia:
Molto comune: cefalea.
Comune: sonnolenza, vertigini, tremore, insonnia.
Non comune: atassia.
Raro: nistagmo.
Durante altre esperienze cliniche:
Molto comune: sonnolenza, atassia, vertigini, cefalea.
Comune: nistagmo, tremore, insonnia.
Molto raro: agitazione, instabilità, disturbi della motilità, peggioramento della malattia di Parkinson, effetti extrapiramidali, coreoatetosi, aumento della frequenza delle crisi convulsive.
È stato riportato che la lamotrigina può peggiorare i sintomi parkinsoniani in pazienti con pre-esistente malattia di Parkinson e sono stati riportati casi isolati di effetti extrapiramidali e di coreoatetosi in pazienti senza questa patologia di base.
Patologie dell’occhio
Durante gli studi clinici in monoterapia:
Non comune: diplopia, visione offuscata.
Durante altre esperienze cliniche:
Molto comune: diplopia, visione offuscata.
Raro: congiuntivite.
Patologie gastrointestinali
Durante gli studi clinici in monoterapia:
Comune: nausea, vomito, diarrea.
Durante altre esperienze cliniche:
Molto comune: nausea, vomito.
Comune: diarrea.
Patologie epatobiliari
Molto raro: insufficienza epatica, disfunzione epatica, incremento dei valori degli esami di funzionalità epatica.
La disfunzione epatica generalmente compare in associazione con reazioni da ipersensibilità, ma sono stati segnalati casi isolati senza segni evidenti da ipersensibilità.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: rash cutaneo.
Raro: sindrome di Stevens-Johnson.
Molto raro: necrolisi epidermica tossica.
Negli studi clinici aggiuntivi condotti in doppio cieco in adulti, rash cutanei si sono verificati in circa il 10% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5% dei pazienti che assumevano placebo. I rash cutanei hanno determinato l’interruzione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei pazienti. Il rash, che normalmente si presenta come maculopapulare, appare generalmente entro otto settimane dall’inizio del trattamento e si risolve con la sospensione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati rash cutanei gravi, potenzialmente pericolosi per la vita, compresi la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Sebbene nella maggioranza dei pazienti queste reazioni regrediscano con la sospensione del trattamento con lamotrigina, in alcuni casi possono residuare cicatrici permanenti e vi sono stati rari casi associati ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Il rischio complessivo di rash appare fortemente associato a:
– elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino la posologia ad incrementi successivi raccomandata nella terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2);
– uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2).
Rash è stato anche segnalato come parte di una sindrome di ipersensibilità associata ad un quadro clinico variabile di sintomi sistemici (vedere Disturbi del sistema immunitario**).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: reazioni lupus-simili.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni
È stata riportata ingestione acuta di dosi superiori di 10-20 volte alla dose terapeutica massima. Il sovradosaggio ha dato luogo a sintomi comprendenti nistagmo, atassia, alterazione della coscienza e coma.
Trattamento
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere ospedalizzato e sottoposto ad appropriata terapia di sostegno. Se indicata, deve essere effettuata una terapia finalizzata a ridurre l’assorbimento (carbone attivato, lassativi o lavanda gastrica). Non vi è esperienza di trattamento del sovradosaggio con l’emodialisi. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato rimosso dal corpo durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere paragrafo 5.2).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici. Codice ATC: N03AX09.
Meccanismo d’azione
I risultati di studi farmacologici suggeriscono che la lamotrigina è un bloccante, frequenza e voltaggio dipendente, dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Produce un blocco delle scariche ripetitive prolungate dei neuroni ed inibisce il rilascio di glutammato (neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nella genesi delle crisi epilettiche). Questi effetti probabilmente contribuiscono alle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.
Effetti farmacodinamici
Negli studi effettuati su volontari sani per valutare gli effetti sul sistema nervoso centrale, i risultati ottenuti usando dosi di 240 mg di lamotrigina non differivano da quelli ottenuti con placebo, mentre 1000 mg di fenitoina e 10 mg di diazepam riducevano, ciascuno, in modo significativo il coordinamento motorio visivo fine ed i movimenti oculari, aumentavano l’oscillazione del corpo e producevano effetti sedativi soggettivi.
In un altro studio, singole dosi orali di 600 mg di carbamazepina riducevano in modo significativo il coordinamento motorio visivo fine ed i movimenti oculari, aumentavano l’oscillazione del corpo e la frequenza cardiaca, mentre i risultai con lamtrigina a dosi di 150 mg e 300 mg non differivano dal placebo.
Efficacia clinica e sicurezza nei bambini di età da 1 a 24 mesi
L’efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva delle crisi parziali in pazienti di età da 1 a 24 mesi è stata valutata in un piccolo studio di sospensione in doppio cieco controllato con placebo. Il trattamento è stato iniziato in 177 soggetti con uno schema posologico di titolazione simile a quello dei bambini da 2 a 12 anni. Le compresse di lamotrigina da 2 mg rappresentano il più basso dosaggio disponibile, di conseguenza lo schema posologico standard è stato in alcuni casi adattato durante la fase di titolazione (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg a giorni alterni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). I livelli sierici sono stati misurati alla fine della settimana 2 di titolazione e la dose successiva veniva ridotta o non aumentata se la concentrazione superava 0,41 mcg /ml la concentrazione attesa negli adulti nel medesimo tempo. In alcuni pazienti alla fine della settimana 2 è stato necessario ridurre la dose fino al 90%. Trentotto responders (riduzione della frequenza delle crisi >40%) sono stati randomizzati al placebo o alla continuazione della lamotrigina. La proporzione di soggetti con fallimento terapeutico è stata dell’84% (16/19 soggetti) nel braccio placebo e del 58% (11/19 soggetti) nel braccio lamotrigina. La differenza non era statisticamente significativa: 26,3%, IC 95%-2,6% < > 50,2%, p=0,07.
Complessivamente 256 soggetti tra 1 e 24 mesi di età sono stati esposti alla lamotrigina a dosi tra 1 e 15 mg/kg/die fino a 72 settimane. Il profilo di sicurezza della lamotrigina in bambini di età tra 1 mese e 2 anni era simile a quello dei bambini più grandi, ad eccezione di un peggioramento clinicamente significativo delle crisi (>=50%) riportato più spesso nei bambini al di sotto dei 2 anni (26%) rispetto ai bambini più grandi (14%).
Efficacia clinica e sicurezza nella sindrome di Lennox-Gastaut
Non vi sono dati sulla monoterapia nelle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.
Analisi della suicidalità
L’incidenza dell’ideazione e del comportamento suicidario è stata valutata in un’analisi per dati aggregati di studi clinici con lamotrigina, controllati con placebo, che includevano un totale di 6467 pazienti in diverse indicazioni. Nel sottogruppo degli studi di disturbo bipolare, la percentuale degli eventi è stata numericamente, ma non in modo statisticamente significativo, maggiore per lamotrigina (29/1212 [2,4%]) rispetto al placebo (19/1054 [1,8%]). In un’analisi per dati aggregati delle indicazioni psichiatriche, gli eventi sono stati più comuni nel primo mese di trattamento, nei pazienti che assumevano lamotrigina. Gli eventi relativi al comportamento sono stati più comuni nei maschi. Nel sottogruppo degli studi nell’epilessia, non vi sono state differenze statisticamente significative nella percentuale degli eventi tra lamotrigina e placebo. Sebbene il numero degli eventi di ideazione e comportamento suicidario sia stato troppo basso (6/1073 [0,6%] per lamotrigina e 2/805 [0,3%] per placebo) per consentire un confronto definitivo tra i gruppi di trattamento, la percentuale relativa riportata per questa analisi per lamotrigina è in linea con l’effetto di classe riportato per i farmaci antiepilettici (vedere paragrafo 4.4).
Studio dell’effetto di lamotrigina sulla conduzione cardiaca
Uno studio in volontari sani adulti ha valutato l’effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/die) sulla conduzione cardiaca, misurata con ECG a 12 derivazioni. Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo della lamotrigina sull’intervallo QT, in confronto al placebo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La lamotrigina è rapidamente e completamente assorbita dall’intestino con un metabolismo di primo passaggio non significativo. Le concentrazioni plasmatiche al picco compaiono approssimativamente 2,5 ore dopo la somministrazione orale di lamotrigina. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente ritardato dopo l’assunzione di cibo, ma la quantità assorbita non viene modificata. Esiste una considerevole variabilità inter-individuale nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, ma le concentrazioni nel singolo individuo variano raramente.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è del 55% circa; è molto improbabile che lo spiazzamento dalle proteine plasmatiche causi effetti tossici.
Il volume di distribuzione è di 0,92-1,22 l/kg.
Metabolismo
Gli enzimi responsabili del metabolismo della lamotrigina sono stati identificati nelle UDP-glucuronil transferasi. La lamotrigina induce il proprio metabolismo in misura modesta, dipendente dalla dose. Tuttavia, non vi sono evidenze che la lamotrigina modifichi la farmacocinetica di altri farmaci antiepilettici ed i dati disponibili suggeriscono che è improbabile la comparsa di interazioni tra la lamotrigina e farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450.
Eliminazione
La clearance plasmatica apparente nei soggetti sani è di circa 30 ml/min. La clearance della lamotrigina è principalmente metabolica, con successiva eliminazione del metabolita glucuronide-coniugato nelle urine. Meno del 10% è escreta immodificata nelle urine. Solo il 2% circa di lamotrigina e dei suoi metaboliti-è escreto nelle feci. La clearance e l’emivita sono indipendenti dalla dose. L’emivita plasmatica apparente in soggetti sani si stima sia circa 33 ore (range 14-103 ore). In uno studio con soggetti con sindrome di Gilbert, la clearance apparente media era ridotta del 32% in confronto ai controlli normali, ma i valori erano all’interno del range relativo alla popolazione generale.
L’emivita della lamotrigina è influenzata in maniera significativa dalla terapia concomitante. Quando è somministrata in associazione a farmaci che inducono la glucuronidazione, come la carbamazepina e la fenitoina, l’emivita media è ridotta approssimativamente a 14 ore, mentre quando è associata al solo valproato di sodio, l’emivita è aumentata ad un valore medio di circa 70 ore (vedere paragrafo 4.2).
Linearità
La farmacocinetica di lamotrigina è lineare fino a 450 mg, la più alta dose singola testata.
Popolazioni speciali di pazienti
Bambini
La clearance, adattata al peso corporeo, è maggiore nei bambini che negli adulti, con i valori più alti rilevati nei bambini di età inferiore a cinque anni. L’emivita di lamotrigina è generalmente più breve nei bambini negli rispetto agli adulti con un valore medio di circa 7 ore quando somministrata con medicinali inducenti gli enzimi metabolizzanti quali carbamazepina e fenitoina ed è aumentata a valori medi da 45 a 50 ore quando somministrata in concomitanza con il solo valproato (vedere paragrafo 4.2).
Bambini da 2 a 26 mesi
In 143 pazienti pediatrici di età da 2 a 26 mesi, con peso da 3 a 16 kg, la clearance era ridotta rispetto ai bambini più grandi con lo stesso peso corporeo, che ricevevano dosi orali per kg di peso corporeo simili a quelle dei bambini di età superiore ai 2 anni. L’emivita media è stata stimata pari a 23 ore nei bambini di età inferiore a 26 mesi in terapia con induttori enzimatici, 136 ore in caso di co-somministrazione con valproato e 38 ore nei soggetti trattati senza induttori/inibitori enzimatici. La variabilità inter-individuale della clearance orale era alta nel gruppo di pazienti pediatrici da 2 a 26 mesi (47%). I livelli di concentrazione sierica attesi nei bambini da 2 a 26 mesi erano in genere nello stesso range di quello dei bambini più grandi, sebbene livelli più grandi di Cmax vengano possono probabilmente essere osservati in alcuni bambini con peso corporeo al di sotto di 10 kg.
Anziani
I risultati di un’analisi di farmacocinetica su una popolazione che includeva pazienti giovani ed anziani, affetti da epilessia e arruolati negli stessi studi clinici, hanno mostrato che la clearance di lamotrigina non si modificava a livelli clinicamente rilevanti. Dopo dosi singole di lamotrigina, la clearance apparente è risultata diminuita del 12%, da 35 ml/min all’età di 20 anni, a 31 ml/min a 70 anni. Dopo 48 settimane di trattamento la riduzione è risultata del 10%, da 41 ml/min a 37 ml/min tra il gruppo dei giovani e degli anziani. Inoltre la farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata in 12 soggetti anziani sani dopo somministrazione di una dose singola da 150 mg di lamotrigina. La clearance media nell’anziano (0,39 ml/min/kg) si situa nel range di valori medi della clearance (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg) ottenuti in nove studi in adulti non anziani dopo somministrazione di dosi singole da 30 a 450 mg.
Una singola dose da 100 mg di lamotrigina è stata somministrata a dodici volontari con insufficienza renale cronica e ad altri sei soggetti sottoposti ad emodialisi,. La clearance media è risultata di 0,42 ml/min/kg (nell’insufficienza renale cronica), 0,33 ml/min/kg (tra le emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante le emodialisi), in confronto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. L’emivita plasmatica media è stata di 42,9 ore (nell’insufficienza renale cronica), 57,4 ore (tra le emodialisi) e 13,0 ore (durante le emodialisi), in confronto a 26,2 ore nei volontari sani. In media, circa il 20% (range = 5,6-35,1) della quantità di lamotrigina presente nell’organismo è stato eliminato nel corso di una seduta di emodialisi della durata di 4 ore. Per questa popolazione di pazienti le dosi iniziali di lamotrigina devono essere basate sui medicinali somministrati concomitantemente al paziente; dosi ridotte di mantenimento possono risultare efficaci per i pazienti con significativa riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Insufficienza epatica
Uno studio di farmacocinetica a dose singola è stato condotto in 24 soggetti con insufficienza epatica di vario grado e in 12 soggetti sani come controlli. La mediana della clearance apparente della lamotrigina è risultata pari a 0,31; 0,24, o 0,10 ml/min/kg rispettivamente, in pazienti affetti da insufficienza epatica di Grado A, B o C (classificazione di Child-Pugh), in confronto a 0,34 ml/min/kg nei controlli sani. Le dosi iniziali, incrementali e di mantenimento devono generalmente essere ridotte nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Negli studi di tossicità sulla riproduzione e sullo sviluppo nei roditori e nei conigli, non sono stati osservati effetti teratogeni, ma una riduzione del peso fetale ed una ritardata ossificazione dello scheletro, a livelli di esposizione inferiori o simili a quelli attesi dall’esposizione clinica. Poiché più alti livelli di esposizione non possono essere testati negli animali a causa della gravità della tossicità materna, il potenziale teratogeno di lamotrigina non è stato verificato a livelli superiori rispetto all’esposizione clinica.
Nel ratto è stato osservato un aumento della mortalità fetale e post-natale, quando la lamotrigina è stata somministrata nel periodo più avanzato della gestazione e durante l’inizio del periodo post-natale. Tali effetti sono stati osservati ai livelli clinici di esposizione attesi.
Nei ratti giovani, sono stati osservati un effetto sull’apprendimento nel test del labirinto di Biel, un leggero ritardo nella separazione balano-prepuziale e nella pervietà vaginale, una riduzione del peso corporeo post-natale negli animali F1, a livelli di esposizione maggiori di circa due volte quelli terapeutici nell’uomo adulto.
La sperimentazione nell’animale non ha rivelato una compromissione della fertilità dovuta a lamotrigina. La lamotrigina ha ridotto i livelli di acido folico fetale nel ratto. Si ritiene che la carenza di acido folico sia associata ad un aumento del rischio di malformazioni congenite sia negli animali che nell’uomo.
La lamotrigina ha causato una inibizione dose-correlata della corrente di coda dei canali hERG nelle cellule embrionali umane di rene. La IC50 è stata di circa nove volte superiore la concentrazione libera terapeutica massima. La lamotrigina non causa prolungamento del QT nell’animale a livelli di esposizione di fino a circa due volte la concentrazione libera terapeutica massima. In uno studio clinico, non vi è stato un effetto clinicamente significativo della lamotrigina sull’intervallo QT in volontari sani adulti (vedere paragrafo 5.1).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato (Tipo A)
Lattosio monoidrato
Povidone K-30
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Talco
Ossido di ferro giallo (E 172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in foglio di PVC/PVdC/alluminio contenenti 7, 14, 21, 28, 30, 56 o 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
RANBAXY ITALIA S.p.A. – Piazza Filippo Meda, 3 – 20121 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
LAMOTRIGINA RANBAXY 25 mg compresse – 7 compresse AIC n. 037970011/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 25 mg compresse – 14 compresse AIC n. 037970023/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 25 mg compresse – 21 compresse AIC n. 037970035/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 25 mg compresse – 28 compresse AIC n. 037970047/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 25 mg compresse – 30 compresse AIC n. 037970050/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 25 mg compresse – 56 compresse AIC n. 037970062/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 25 mg compresse – 100 compresse AIC n. 037970074/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 50 mg compresse – 7 compresse AIC n. 037970086/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 50 mg compresse – 14 compresse AIC n. 037970098/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 50 mg compresse – 21 compresse AIC n. 037970100/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 50 mg compresse – 28 compresse AIC n. 037970112/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 50 mg compresse – 30 compresse AIC n. 037970124/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 50 mg compresse – 56 compresse AIC n. 037970136/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 50 mg compresse – 100 compresse AIC n. 037970148/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 100 mg compresse – 7 compresse AIC n. 037970151/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 100 mg compresse – 14 compresse AIC n. 037970163/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 100 mg compresse – 21 compresse AIC n. 037970175/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 100 mg compresse – 28 compresse AIC n. 037970187/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 100 mg compresse – 30 compresse AIC n. 037970199/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 100 mg compresse – 56 compresse AIC n. 037970201/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 100 mg compresse – 100 compresse AIC n. 037970213/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 200 mg compresse – 7 compresse AIC n. 037970225/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 200 mg compresse – 14 compresse AIC n. 037970237/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 200 mg compresse – 21 compresse AIC n. 037970249/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 200 mg compresse – 28 compresse AIC n. 037970252/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 200 mg compresse – 30 compresse AIC n. 037970264/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 200 mg compresse – 56 compresse AIC n. 037970276/M
LAMOTRIGINA RANBAXY 200 mg compresse – 56 compresse AIC n. 037970288/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Settembre 2007
10.0 Data di revisione del testo
Novembre 2009
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Lamictal 2 mg cp dissibili masticabili 30 cp in fl hdpe – Fl30 Cpr Dispers 2 mg
- Lamotrigina doc – 56 Cpr Disp 200
- Lamotrigina eg compresse dispersibili – 56 Cpr Disp 50 mg