Kinzalkomb 40 Mg/12,5 Mg Compresse – : Scheda Tecnica

Kinzalkomb 40 Mg/12,5 Mg Compresse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kinzalkomb 40 Mg/12,5 Mg Compresse: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Kinzalkomb 40 Mg/12,5 Mg Compresse: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene telmisartan 40 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.
Eccipienti:
112 mg di lattosio monoidrato e 169 mg di sorbitolo/compressa Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.
Compressa bianca e rossa di forma ovale a due strati con impresso H4.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell´ipertensione essenziale.

Kinzalkomb, associazione a dose fissa (40mg telmisartan/12,5mg idroclorotiazide) è indicato nei pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti Kinzalkomb dovrebbe essere assunto con un liquido, una volta al giomo con o senza cibo da quei pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia.
Si raccomanda di cercare di individuare una dose efficace di ciascuno dei singoli componenti prima di passare alla associazione a dose fissa.
Quando clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa  Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg può essere somministrato ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con Kinzalmono 40 mg  Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg può essere somministrato ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con Kinzalmono 80 mg Insufficienza renale:
Si consiglia un controllo periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica:
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata la dose non deve essere maggiore di Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg una volta al giomo.
Kinzalkomb non è indicato in pazienti con grave insufficienza epatica.
I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.4).
Anziani:
Non è necessario modificare la dose.
Bambini e adolescenti:
L´uso di Kinzalkomb non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull´efficacia.

04.3 Controindicazioni

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 Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1)  Ipersensibilità ad altre sostanze sulfonamide derivate (l’idroclorotiazide è una sostanza sulfonamide derivata)  Secondo e terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)  Colestasi e ostruzioni delle vie biliari  Insufficienza epatica grave  Insufficienza renale grave (clearance della creatinina
< 30 ml/min)  Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Insufficienza epatica:
Kinzalkomb non dovrebbe essere somministrato a pazienti con colestasi, ostruzioni delle vie biliari o grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3) in quanto telmisartan è eliminato principalmente per via biliare.
Per questi pazienti è prevedibile una ridotta clearance epatica di telmisartan.

Inoltre, Kinzalkomb deve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva, poiché alterazioni minori del fluido o dell’equilibrio elettrolitico possono causare coma epatico.
Non c’è esperienza clinica nell’utilizzo di Kinzalkomb in pazienti con insufficienza epatica.

Ipertensione renovascolare:
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale afferente al singolo rene funzionante, trattati con un farmaco che influenza il sistema renina- angiotensina-aldosterone, c’è un aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale.

Insufficienza renale e trapianto renale:
Kinzalkomb non deve essere utilizzato in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina
< 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Non ci sono dati riguardo la somministrazione di Kinzalkomb in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale.
L´esperienza con Kinzalkomb in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata è limitata e pertanto si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, di creatinina e di acido urico.
Nei pazienti con insufficienza renale può verificarsi aumento dell´azotemia associato ai diuretici tiazidici.

Ipovolemia intravascolare:
Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diarrea o vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose.
Deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Kinzalkomb.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone:
Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina- angiotensina-aldosterone (es.
pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con farmaci che influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.

Aldosteronismo primario:
I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a farmaci antipertensivi che agiscono tramite l’inibizione del sistema renina-angiotensina.
Quindi, si sconsiglia l’utilizzo di Kinzalkomb (vedere paragrafo 4.8).

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva:
Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Effetti sul metabolismo e sull´apparato endocrino:
La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio.
Nei pazienti diabetici può essere necessario un aggiustamento posologico dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali.
Durante la terapia con tiazidici, il diabete mellito latente può diventare manifesto.

Alla terapia con diuretici tiazidici è stato associato un incremento dei livelli di colesterolo e trigliceridi; tuttavia alla dose di 12,5 mg contenuta in Kinzalkomb, sono stati riportati effetti minimi o non sono stati riportati affatto.
In alcuni pazienti trattati con tiazidici possono verificarsi iperuricemia o manifestazioni gottose.

Squilibrio elettrolitico:
Il controllo periodico degli elettroliti sierici deve essere effettuato ad intervalli appropriati, come per tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici.
I tiazidici, inclusa l´idroclorotiazide, possono causare squilibrio di fluido o di elettroliti (incluse ipopotassemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica).
Segni indicativi di squilibrio di fluido o di elettroliti sono secchezza delle fauci, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).

–   Ipokaliemia Sebbene con l’uso dei diuretici tiazidici possa svilupparsi ipopotassemia, la terapia concomitante con telmisartan può ridurre l’ipopotassemia indotta dal diuretico.
Il rischio di ipopotassemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti caratterizzati da diuresi abbondante, nei pazienti con un apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

–   Iperkaliemia Viceversa, a causa dell’antagonismo esercitato sui recettori dell’angiotensina II (AT1) dal telmisartan contenuto in Kinzalkomb, può verificarsi iperpotassemia.
Sebbene non sia stata documentata iperpotassemia clinicamente significativa associata all’uso di Kinzalkomb, i fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassemia includono insufficienza renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito.
Diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio devono essere somministrati con cautela in concomitanza con Kinzalkomb (vedere paragrafo 4.5).

–   Iponatremia e alcalosi ipocloremica Non c’è evidenza che Kinzalkomb riduca o prevenga l’iponatremia indotta da diuretici.
La deficienza di cloruro è generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento.

–   Ipercalcemia I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e causare, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, un intermittente e lieve aumento del calcio sierico.
Un’ipercalcemia marcata può essere indicativa di iperparatiroidismo latente.
La somministrazione di diuretici tiazidici dovrebbe essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

–   Ipomagnesemia I diuretici tiazidici hanno dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria del magnesio determinando ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).

Sorbitolo e Lattosio Monoidrato:
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato e sorbitolo.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio e/o al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Differenze etniche:
Come tutti gli altri antagonisti dell’angiotensina, telmisartan è apparentemente meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza bianca, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassi livelli renina nella popolazione di ipertesi di colore.

Altro:
Come con qualsiasi agente antipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione sanguigna in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus.
Generale:
Reazioni di ipersensibilità alla idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia precedente di ipersensibilità o asma bronchiale, ma è più probabile che si verifichi in pazienti con tale anamnesi.
Con l’uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Litio:
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione contemporanea di litio con ACE-inibitori (inibitori dell´enzima di conversione dell´angiotensina).
Sono stati riportati casi molto anche con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (incluso Kinzalkomb).
La co-somministrazione di litio e Kinzalkomb non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Se tale co-somministrazione fosse proprio necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante dei due farmaci.

Farmaci associati alla perdita di potassio e all’ipopotassiemia (es.
altri diuretici non risparmiatori di potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, acido salicilico e derivati):
Se questi farmaci devono essere prescritti con l´associazione idroclorotiazide– telmisartan, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio.
Questi farmaci possono potenziare l’effetto dell’idroclorotiazide sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperpotassemia (ad es.
ACE inibitori, diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio, ciclosporina od altri farmaci quali l’eparina sodica).
Se questi farmaci devono essere prescritti con l´associazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorizzare i livelli plasmatici di potassio.
Sulla base dell’esperienza acquisita con l’uso di altri farmaci che inibiscono il sistema renina- angiotensina, l’uso concomitante dei suddetti farmaci può indurre un aumento del potassio sierico e pertanto non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci influenzati dalle alterazioni del potassio sierico:
Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e l’ECG quando Kinzalkomb è somministrato con farmaci influenzati dalle alterazioni di potasso sierico (es.
glicosidi della digitale, antiaritmici) ed i seguenti farmaci che inducono torsioni di punta (che includono alcuni antiaritmici), essendo l’ipopotassiemia un fattore predisponente alle torsioni di punta.

–   antiaritmici classe Ia (es.
chinidina, idrochinidina, disopiramide)
–   antiaritmici classe III (es.
amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
–   alcuni antipsicotici:
(es.
tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, cyamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) altri:
(es.
bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrin, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Glicosidi della digitale:
ipopotassiemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazici favoriscono l’insorgenza di aritmia cardiaca indotta da digitale (vedere paragrafo 4.4).

Altri agenti antipertensivi:
Telmisartan può incrementare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Antidiabetici (agenti orali ed insulina):
può essere necessario un aggiustamento posologico dell’antidiabetico (vedere paragrafo 4.4).

Metformina:
La metformina deve essere utilizzata con cautela:
rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale correlata alla idroclorotiazide.
Colestiramina e colestipolo:
l’assorbimento dell´idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio ionico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei:
i FANS (acido acetilsalicilico a dosaggi antinfiammatori, inibitori dei COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici tiazidici e gli effetti antipertensivi degli agonisti dell´angiotensina II.
In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (come pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti dell´angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può indurre un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta che è solitamente reversibile.
Pertanto la co- somministrazione deve essere effettuata con cautela, soprattutto negli anziani.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzionalità renale dopo l´inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente.

Amine pressorie (es.
noradrenalina):
l’effetto delle amine pressorie può essere ridotto.

Miorilassanti non depolarizzanti (es.
tubocurarina):
l’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazide.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (come probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo):
può essere necessario un aggiustamento posologico dei farmaci uricosurici in quanto l´idroclorotiazide può incrementare il livello sierico di acido urico.
Può essere necessario un aumento della dose di probenecid o di sulfinpirazone.
La somministrazione concomitante di tiazide può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Sali di calcio:
i diuretici tiazidici possono determinare un aumento dei livelli sierici di calcio in quanto ne riducono l’escrezione.
Qualora debba essere prescritta un’integrazione di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere controllati ed il dosaggio dello stesso aggiustato di conseguenza.

Beta-bloccanti e diazossido:
L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere incrementato dai tiazidici.

Agenti anticolinergici (es.
atropina, biperiden) possono incrementare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.
Amantadina:
I tiazidici possono aumentare il rischio degli effetti indesiderati causati dall’amantadina.
Agenti citotossici (es.
ciclofosfamide, metotrexato):
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Sulla base delle loro caratteristiche farmacologiche ci si può aspettare che i seguenti farmaci possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso telmisartan:
baclofenac, amifostina.
Inoltre l´ipotensione ortostatica può essere aggravata da alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza (vedere paragrafo 4.3):
Non vi sono dati adeguati riguardanti l´uso di Kinzalkomb in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Non vi sono dati adeguati sull’uso di Kinzalkomb in donne in gravidanza.
Gli studi su animali non indicano un effetto teratogeno, ma hanno mostrato fetotossicità.
Pertanto come misura precauzionale, preferibilmente Kinzalkomb non dovrebbe essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza.
Prima di pianificare una gravidanza si deve passare ad un trattamento alternativo.
Nel secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danni e anche la morte del feto; quindi, Kinzalkomb è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza.
In caso sia accertata una gravidanza, Kinzalkomb deve essere sospeso il più presto possibile.
I tiazidici attraversano la placenta e sono presenti nella circolazione del cordone ombelicale.
Possono causare alterazioni degli elettroliti del feto ed altre reazioni verificatesi negli adulti.
A seguito di trattamento materno con tiazidici, sono stati riportati casi di trombocitopenia neonatale, di ittero fetale o neonatale.

Allattamento (vedere paragrafo 4.3):
Kinzalkomb è controindicato durante l’allattamento, poiché non è noto se telmisartan venga escreto nel latte umano.
I tiazidici sono escreti nel latte materno e possono inibire la produzione di latte.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Comunque, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, bisogna tenere presente che con la terapia antipertensiva potrebbero occasionalmente verificarsi sonnolenza e vertigini.

04.8 Effetti indesiderati

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Associazione a Dose Fissa L´incidenza complessiva degli eventi avversi riportati con Kinzalkomb è risultato confrontabile a quella riportata con telmisartan in monoterapia, in studi randomizzati controllati che hanno coinvolto 1.471 pazienti randomizzati per ricevere telmisartan e idroclorotiazide (835) o telmisartan in monoterapia (636).
Non è stata stabilita una relazione tra gli effetti indesiderati e la dose e il genere, l´età o la razza dei pazienti.

Le reazioni avverse riportate in tutti gli studi clinici e verificatesi più frequentemente (p  0,05) con telmisartan e idroclorotiazide che con il placebo sono di seguito riportate in accordo alla classificazione per sistemi e organi.
Le reazioni avverse note per uno dei singoli componenti, che non sia stata osservata negli studi clinici, può verificarsi durante il trattamento con Kinzalkomb.

Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione:
molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) All´interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni Comune:
Bronchite, faringite, sinusite, infezione del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto urinario Disturbi del sistema immunitario Comune:
Ipersensibilità Patologie endocrine Non comune:
Controllo inadeguato del diabete mellito Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune:
Non comune:
Ipercolesterolemia, ipokaliemia Iperuricemia Disturbi psichiatrici Comune:
Ansia Patologie del sistema nervoso Comune:
Capogiro Patologie dell´orecchio e del labirinto Comune:
Vertigini Patologie gastrointestinali Comune:
Dolore addominale, diarrea, dispepsia, gastrite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:
Eczema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune:
Artralgia, osteoartrite, dolore alla schiena, spasmi muscolari o dolori alle estremità, mialgia Patologie dell´apparato riproduttivo e della mammella Comune:
Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:
Malattia simil- influenzale, dolore Come con gli altri antagonisti dell´angiotensina II, sono stati riportati casi isolati di edema angioneurotico, orticaria ed altre reazioni correlate.

Risultati chimico-clinici Le alterazioni dei risultati chimico-clinici riscontrati negli studi clinici con telmisartan e idroclorotiazide sono sopra riportati (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

Ulteriori informazioni sui singoli componenti Gli effetti indesiderati riportati in precedenza per uno dei singoli componenti può essere un potenziale effetto indesiderato associato a Kinzalkomb, anche se non osservato negli studi clinici.

Telmisartan:
Gli effetti indesiderati si sono verificati con frequenza simile nei pazienti trattati con telmisartan e nei pazienti trattati con placebo.

L´incidenza complessiva degli eventi avversi riportati con telmisartan (41,4%) è stata solitamente confrontabile a quella riportata con il placebo (43,9%) nel corso di studi controllati.
Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state raccolte da tutti gli studi clinici e includono 5.788 pazienti ipertesi trattati con telmisartan.

All´interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni Comune:
Sintomi di infezione (ad es.
infezione del tratto urinario inclusa cistite), infezioni del tratto respiratorio superiore incluse faringite e sinusite Disturbi psichiatrici Non comune:
Ansia Patologie dell´occhio Non comune:
Disturbo visivo Patologie dell´orecchio e del labirinto Non comune:
Vertigini Patologie gastrointestinali Comune:
Non comune:
Raro:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:
Non comune:
Dolore addominale, diarrea, dispepsia Secchezza delle fauci, flatulenza Disturbo gastrico Eczema Iperidrosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune:
Non comune:
Artralgia, dolore alla schiena (ad es.
sciatica), spasmi muscolari o dolori alle estremità, mialgia Tendinite Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede sito di somministrazione Comune:
Dolore toracico, malattia simil-influenzale Inoltre, dall’introduzione di telmisartan sul mercato, raramente sono stati riportati casi di eritema, prurito, sincope, insonnia, depressione, vomito, ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), bradicardia, tachicardia, funzionalità epatica alterata, disturbi epatici, compromissione renale inclusa insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), iperpotassemia, dispnea, anemia, eosinofilia, trombocitopenia, astenia e mancanza di efficacia del medicinale.
La frequenza di questi effetti non è nota.

Come con altri antagonisti dell’angiotensina II sono stati riportati casi isolati di edema angioneurotico, orticaria e altri eventi collegati.

Risultati chimico-clinici Saltuariamente si è osservata una diminuzione nell’emoglobina o un aumento nell’acido urico nel sangue, che si verificano più spesso durante il trattamento con telmisartan che con placebo.
Durante il trattamento con telmisartan, sono stati osservati aumenti della creatinina o degli enzimi epatici, ma queste variazioni nei valori chimico-clinici si sono verificate con una frequenza simile o inferiore rispetto al placebo.

Inoltre dal´introduzione sul mercato di telmisartan, sono stati riportati casi di aumento di creatine fosfochinasi (CPK) nel sangue.

Idroclorotiazide:
L’idroclorotiazide può causare o esacerbare l’ipovolemia che potrebbe determinare uno squilibrio elettrolitico (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

Gli eventi avversi riportati con l’uso di idroclorotiazide in monoterapia includono Infezioni e infestazioni Scialoadenite Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (inclusa anemia aplastica), anemia emolitica, depressione del midollo osseo, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, calo di appetito Disturbi psichiatrici Depressione, agitazione Patologie del sistema nervoso Capogiro, parestesia, disturbi del sonno Patologie dell´occhio Visione offuscata, xantopsia Patologie dell´orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Aritmia Patologie vascolari Ipotensione ortostatica, poliartrite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, polmonite ed edema polmonare Patologie gastrointestinali Stipsi, pancreatite, diarrea, disturbo gastrico Patologie epatobiliari Ittero (ittero epatocellulare o colestatico) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Lupus eritematoso cutaneo, vasculite cutanea, reazioni di fotosensibilità, rash cutaneo, orticaria, necrolisi tossica epidermica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Astenia, spasmo muscolare Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale, compromissione renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Risultati chimico-clinici Iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico, (incluse iponatremia e ipopotassemia), aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi.

04.9 Sovradosaggio

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Il paziente deve essere strettamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall´ingestione e dalla gravità dei sintomi.
Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica.
Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio.
I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina devono essere controllati frequentemente.
Nel caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e sali e fluidi devono essere reintegrati rapidamente.
Le manifestazioni più probabili legate al sovradosaggio di telmisartan sono ipotensione e tachicardia; può verificarsi anche bradicardia.
Il sovradosaggio dell´idroclorotiazide è associato alla deplezione di elettroliti (ipopotassemia e ipocloremia) e a disidratazione causata dalla eccessiva diuresi.
I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza.
L´ipopotassemia può indurre spasmo muscolare e/o accentuare aritmie cardiache associate all´uso concomitante di glicosidi della digitale o certi farmaci antiaritmici.
Non sono disponibili dati sul sovradosaggio del telmisartan nell´uomo.
Telmisartan non viene rimosso dall´emodialisi.
Non è stata stabilita la quantità dell´idroclorotiazide che viene rimossa dall´emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica:
antagonisti dell´angiotensina II e diuretici, codice ATC:
C09DA07.
Kinzalkomb è un´associazione di un antagonista del recettore dell´angiotensina II, il telmisartan, e di un diuretico tiazidico, l´idroclorotiazide.
L´associazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in maggior misura rispetto a ciascuno dei due principi attivi utilizzati in monoterapia.
Kinzalkomb, somministrato una volta al giomo al dosaggio terapeutico, produce una riduzione della pressione sanguigna efficace e graduale.

Telmisartan è un antagonista recettoriale specifico dell´angiotensina II sottotipo 1 (AT1) efficace per via orale.
Il telmisartan spiazza con un´elevata affinità l´angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT1, responsabile degli effetti noti dell´angiotensina II.
Il telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettore AT1.
Il telmisartan si lega selettivamente al recettore AT1.
Tale legame è di lunga durata.
Il telmisartan non mostra affinità per altri recettori, compresi l’AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati.
Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori, né l’effetto della loro possibile sovrastimolazione da parte dell’angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan.
Il telmisartan determina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone.
Il telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana nè blocca i canali ionici.
Il telmisartan non inibisce l´enzima di conversione dell´angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina.
Quindi, non è atteso un potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina.
Una dose di telmisartan pari a 80 mg somministrata a volontari sani, determina un´inibizione quasi completa dell´aumento pressorio indotto dall´angiotensina II.
L’effetto inibitorio si protrae per 24 ore ed è ancora misurabile fino a 48 ore.

L´attività antiipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose di telmisartan.
La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente dopo 4.8 settimane dall´inizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine.
L’effetto antipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 ore prima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni continue nelle 24 ore della pressione sanguigna.
Ciò è confermato da misurazioni eseguite al momento di massimo effetto e immediatamente prima dell´assunzione della dose successiva:
negli studi clinici controllati verso placebo il rapporto valle/picco è risultato costantemente superiore all’80% dopo dosi di 40 o 80 mg di telmisartan.

Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce la pressione sia sistolica che diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca.
L’efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di farmaci rappresentativi di altre classi di antipertensivi (come dimostrato negli studi clinici che hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).

Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione sanguigna ritorna gradualmente ai valori precedenti al trattamento durante un periodo di diversi giorni, senza un apparente effetto rebound.
L´incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan che in quelli trattati con ACE inibitori negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i due farmaci.
Gli effetti di telmisartan sulla mortalità e sulla morbilità cardiovascolare sono attualmente sconosciuti.
Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico.
Il meccanismo con cui i diuretici tiazidici esplicano il loro effetto antipertensivo non è completamente noto.
I diuretici tiazidici influiscono sul riassorbimento degli elettroliti a livello dei meccanismi dei tubuli renali, incrementando direttamente l´escrezione di sodio e di cloro in pari quantità.
L´effetto diuretico dell´idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l´attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico.
Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di telmisartan tende a riequilibrare la perdita di potassio associata a questi diuretici.
L´effetto diuretico dell´idroclorotiazide si manifesta entro 2 ore, raggiunge il suo massimo in circa 4 ore, mentre l´azione persiste per circa 6.12 ore.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con l´idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.
Gli effetti della associazione fissa telmisartan/idroclorotiazide sulla mortalità e sulla morbilità cardiovascolare sono attualmente sconosciuti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e di telmisartan non ha effetti sulla farmacocinetica di ciascuno dei due farmaci nei soggetti sani.

Assorbimento:
Telmisartan:
dopo somministrazione orale le concentrazioni massime di telmisartan sono raggiunte in 0,5.1,5 ore.
La biodisponibilità assoluta di dosi di telmisartan pari a 40 mg e 160 mg è rispettivamente del 42 % e del 58 %.
Il cibo riduce lievemente la biodisponibilità di telmisartan, con una riduzione dell´area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC) compresa tra il 6 % con una dose di 40 mg e il 19 % circa con una dose di 160 mg.
Entro 3 ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto.
Non si ritiene che la lieve riduzione nell´AUC causi una riduzione dell´efficacia terapeutica.
La farmacocinetica del telmisartan somministrato per via orale non è lineare per dosi comprese tra 20 e 160 mg con incrementi delle concentrazioni plasmatiche (Cmax e AUC) superiori alla proporzionalità all´aumentare della dose.
Il telmisartan a dosi ripetute non si accumula in modo significativo nel plasma.
Idroclorotiazide:
dopo somministrazione orale di Kinzalkomb le concentrazioni massime di idroclorotiazide sono raggiunte in circa 1.3 ore.
Sulla base dell´escrezione renale cumulativa di idroclorotiazide la biodisponibilità assoluta è del 60 % circa.

Distribuzione:
Telmisartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (> 99,5 %), in particolare all´albumina e alla glicoproteina acida alfa-1.
Il volume medio di distribuzione per il telmisartan è di circa 500 l indicativo di un ulteriore legame tessutale.
Idroclorotiazide si lega per il 68 % alle proteine plasmatiche e il suo volume medio di distribuzione è 0,83.1,14 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione:
Telmisartan:
in seguito a somministrazione sia endovenosa che orale di telmisartan marcato con 14C la maggior parte della dose somministrata (> 97 %) è stata eliminata nelle feci attraverso escrezione biliare.
Solo piccole quantità sono state trovate nelle urine.
Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione che forma un acilglucuronide farmacologicamente inattivo.
Il glucuronide del composto precursore è l´unico metabolita che è stato identificato nell´uomo.
Dopo una dose singola di telmisartan marcato con 14C il glucuronide rappresenta circa l´11 % della radioattività misurata nel plasma.
Gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo del telmisartan.
La clearance plasmatica totale di telmisartan dopo somministrazione orale è
> 1.500 ml/min.
L´emivita terminale di eliminazione è > 20 ore.
Idroclorotiazide:
idroclorotiazide non è metabolizzata nell´uomo ed è escreta quasi completamente immodificata nelle urine.
Circa il 60 % della dose orale viene eliminata immodificata entro 48 ore.
La clearance renale è circa 250-300 ml/min.
L´emivita terminale di eliminazione dell´idroclorotiazide è 10.15 ore.

Popolazioni speciali Pazienti anziani:
La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto ai soggetti di età inferiore a 65 anni.
Sesso:
Le concentrazioni plasmatiche di telmisartan sono generalmente 2.3 volte superiori nelle donne che negli uomini.
Tuttavia negli studi clinici non sono stati riscontrati nelle donne aumenti significativi nella risposta al trattamento o nell´incidenza dell´ipotensione ortostatica.
Non è stato necessario un aggiustamento posologico.
Le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide sono tendenzialmente più alte nelle donne auliche negli uomini.
Ciò non è considerato di importanza clinica.

Pazienti con disfunzioni renali:
L´escrezione renale non contribuisce alla clearance di telmisartan.
Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con funzionalità renale ridotta, sulla base dell´esperienza limitata ai pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30-60 ml/min, media circa 50 ml/min).
Il telmisartan non è eliminato dal sangue con l´emodialisi.
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa la velocità di eliminazione dell´idroclorotiazide è ridotta.
In uno studio condotto in pazienti con una clearance media della creatinina pari a 90 ml/min l´emivita di eliminazione dell´idroclorotiazide era aumentata.
In pazienti funzionalmente anefrici l´emivita di eliminazione è circa di 34 ore.

Pazienti con disfunzioni epatiche:
Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica è stato osservato un aumento nella biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100 %.
Nei pazienti con disfunzioni epatiche l’emivita di eliminazione non varia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi preclinici di sicurezza condotti con la co-somministrazione di telmisartan ed idroclorotiazide in ratti e cani normotesi, dosi tali da determinare un´esposizione confrontabile a quella del range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica non hanno evidenziato ulteriori dati che non fossero già stati osservati con la somministrazione dei singoli farmaci.
Non sono stati riscontrati risultati tossicologici significativi per l´uso terapeutico nell´uomo.

Dati tossicologici noti anche negli studi preclinici condotti con ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II sono stati:
una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito), alterazioni nell´emodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia), aumento dell´attività della renina plasmatica, ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali e lesione della mucosa gastrica.
Le lesioni gastriche potrebbero essere prevenute/migliorate somministrando supplementi salini orali e raggruppando più animali per gabbia.
Nel cane sono state osservate dilatazione ed atrofia dei tubuli renali.
Si ritiene che questi risultati siano dovuti all´attività farmacologica del telmisartan.

Con il telmisartan non vi è stata alcuna evidenza di mutagenesi, né di attività clastogena rilevante negli studi in vitro, né di cancerogenicità nel ratto e nel topo.
Gli studi condotti con idroclorotiazide hanno mostrato evidenza equivoca di effetti genotossici o carcinogeni in alcuni modelli sperimentali.
Tuttavia, l´ampia esperienza nell´uomo sull´utilizzo dell´idroclorotiazide non ha mostrato l´esistenza di una correlazione tra il suo uso e l´aumento di neoplasie.
Per il potenziale fetotossico dell´associazione telmisartan/idroclorotiazide, vedere paragrafo 4.6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, meglumina, cellulosa microcristallina, povidone (K25), ferro ossido rosso (E172), sodio idrossido, carbossimetilamido sodico (tipo A), sorbitolo (E420).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall´umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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14 compresse 28 compresse 56 compresse 98 compresse Blister di poliamide/alluminio/PVC 28 x 1 compresse Blister divisibile per dose unitaria di poliamide/alluminio/PVC E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Occasionalmente è stato osservato che lo strato esterno del blister può separarsi dallo strato interno tra gli alveoli.
Se ciò si verificasse, non è necessario prendere alcuna precauzione.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/02/214/001.005

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione:
19 Aprile 2002 Data dell´ultimo rinnovo:
19 Aprile 2007

10.0 Data di revisione del testo

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Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): https://www.emea.europa.eu/.
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