Isotretinoina Sun 10 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Isotretinoina Sun 10 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Isotretinoina Sun 10 mg: ultimo aggiornamento pagina: 24/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Isotretinoina Sun 10 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Isotretinoina SUN 10 mg capsule molli Isotretinoina SUN 20 mg capsule molli

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Isotretinoina SUN 10 mg:

Ogni capsula molle contiene 10 mg di isotretinoina.

Isotretinoina SUN 20 mg: Ogni capsula molle contiene 20 mg di isotretinoina.

Eccipienti con effetto noto

Contiene olio di soia (raffinato, idrogenato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula molle

Isotretinoina SUN 10 mg capsule molli sono capsule di forma ovale, di colore rosa, opache in gelatina molle con stampato “RR” in inchiostro edibile nero, di circa 9,30 ±0,5 mm di lunghezza e 6,60±0,5 mm di larghezza, contenenti una sospensione oleosa di color giallo-arancio.

Isotretinoina SUN 20 mg capsule molli sono capsule di forma ovale, di colore da arancione a rossastro, opache in gelatina molle con stampato “RR” in inchiostro edibile nero, di circa 13,20 ±0,5 mm di lunghezza e 7,80±0,5 mm di larghezza, contenenti una sospensione oleosa di color giallo- arancio.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Forme gravi di acne (come acne nodulare o acne conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) resistenti a cicli adeguati di terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Isotretinoina deve essere prescritta solamente da o sotto supervisione di medici, che abbiano esperienza nell’uso di retinoidi sistemici per il trattamento dell’acne grave e che comprendano pienamente il rischio del trattamento con isotretinoina e la necessità del monitoraggio.

Popolazione pediatrica

Isotretinoina SUN non è indicata per il trattamento dell’acne prepuberale e non è raccomandata nei pazienti di età inferiore ai 12 anni a causa della mancanza di dati sull’efficacia e sulla sicurezza.

Adulti compresi gli adolescenti e gli anziani

La terapia con isotretinoina deve essere iniziata alla dose di 0,5 mg/kg al giorno. La risposta terapeutica all’isotretinoina e alcuni degli eventi avversi dell’isotretinoina sono correlati alla dose e variano da un paziente all’altro. Perciò è necessario un aggiustamento individuale della dose durante la terapia. Per la maggior parte dei pazienti la dose è compresa tra 0,5 e 1,0 mg/kg al giorno.

La remissione a lungo termine e la frequenza di recidive sono più strettamente correlate alla dose totale somministrata che alla durata del trattamento o alla dose giornaliera. È stato mostrato che non sono da attendersi sostanziali benefici aggiuntivi superando una dose cumulativa di trattamento di 120-150 mg/kg. La durata del trattamento dipenderà dalla dose individuale giornaliera. Un ciclo di trattamento di 16-24 settimane è normalmente sufficiente ad ottenere la remissione.

Nella maggior parte dei pazienti la completa rimozione dell’acne si ottiene con un singolo ciclo di trattamento. In caso di una recidiva certa può essere considerato un ulteriore ciclo di terapia con isotretinoina alla stessa dose giornaliera e con la stessa dose cumulativa di trattamento. Dal momento che un ulteriore miglioramento dell’acne può essere osservato fino ad 8 settimane dopo la fine del trattamento, non si deve considerare un ulteriore ciclo di trattamento prima che sia trascorso tale periodo.

Pazienti con danno renale

In pazienti con grave insufficienza renale il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa (per es. 10 mg/die). La dose deve essere poi aumentata fino a 1 mg/kg/die o fino alla dose massima tollerata dal paziente (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con intolleranza

Nei pazienti che presentano grave intolleranza alla dose raccomandata, è possibile continuare il trattamento a dose più bassa con la conseguenza di una maggiore durata del trattamento e un più elevato rischio di ricaduta. Per ottenere la massima efficacia possibile in questi pazienti si deve normalmente proseguire alla massima dose tollerata.

Modo di somministrazione

Isotretinoina SUN deve essere assunta per via orale.

Le capsule devono essere assunte con il cibo una o due volte al giorno. Non masticare la capsula.

04.3 Controindicazioni

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Isotretinoina SUN è controindicata nelle donne in gravidanza o che allattano (vedere paragrafo 4.6).

Isotretinoina SUN è controindicata nelle donne che sono potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni previste dal Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre Isotretinoina SUN è controindicata nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Isotretinoina SUN contiene olio di semi di soia parzialmente idrogenato e olio di semi di soia idrogenato. È pertanto controindicato nei pazienti allergici alle arachidi o alla soia.

Inoltre Isotretinoina SUN è controindicata nei pazienti:

Con insufficienza epatica

Con valori eccessivamente elevati di lipidi plasmatici

Con ipervitaminosi A

In trattamento concomitante con tetracicline (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Programma di Prevenzione della Gravidanza

Questo medicinale è TERATOGENO

Isotretinoina è controindicata nelle donne potenzialmente fertili a meno che la paziente non soddisfi tutte le seguenti condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza:

Deve essere affetta da acne grave (acne nodulare o acne conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) resistente a cicli adeguati di terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica (vedere paragrafo 4.1).

Comprende il rischio teratogeno.

Comprende la necessità di un rigoroso follow up a cadenza mensile.

Comprende e accetta la necessità di una contraccezione efficace, senza interruzione, da 1 mese prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento fino a 1 mese dopo la fine del trattamento. Deve essere utilizzata almeno una e, preferibilmente, due forme complementari di contraccezione compreso un metodo di barriera.

Anche in caso di amenorrea la paziente deve seguire tutte le indicazioni per un’efficace contraccezione.

Deve essere in grado di attenersi alle misure contraccettive efficaci.

È informata e comprende le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di consultarsi rapidamente con il medico in caso di rischio di gravidanza.

Comprende la necessità e accetta di sottoporsi a un test di gravidanza subito prima di iniziare il trattamento, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento.

Ha riconosciuto di aver compreso i rischi e le necessarie precauzioni legati all’utilizzo di isotretinoina.

Queste condizioni riguardano anche le donne al momento non sessualmente attive, a meno che il medico non ritenga esistano convincenti ragioni che indicano che non c’è il rischio di gravidanza.

Il medico deve assicurarsi che:

La paziente si attenga alle condizioni di prevenzione della gravidanza precedentemente riportate, compresa la conferma di un adeguato livello di comprensione.

La paziente abbia riconosciuto i requisiti sopramenzionati.

La paziente abbia utilizzato almeno uno e preferibilmente due metodi di contraccezione efficace, tra cui un metodo di barriera per almeno 1 mese prima dell’inizio del trattamento, e stia continuando ad usare la contraccezione efficace durante tutto il periodo del trattamento e per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento.

I risultati negativi dei test di gravidanza siano stati ottenuti prima, durante e 5 settimane dopo la fine del trattamento. Le date ed i risultati dei test devono essere documentati.

Contraccezione

Alle pazienti devono essere fornite informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza e deve essere fornita una consulenza sulla contraccezione se non stanno utilizzando una efficace contraccezione.

Come requisito minimo le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono utilizzare almeno un metodo efficace di contraccezione. Le pazienti devono preferibilmente utilizzare due forme complementari di contraccezione, tra cui un metodo di barriera. La contraccezione deve essere proseguita per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento con isotretinoina, anche nelle pazienti con amenorrea.

Test di gravidanza

Secondo la pratica medica locale, si raccomanda di eseguire nei primi tre giorni del ciclo mestruale, sotto supervisione del medico, il test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mIU/ml, come segue.

Prima di iniziare la terapia

Prima di iniziare la contraccezione, per escludere la possibilità di gravidanza, si raccomanda l’esecuzione, sotto supervisione del medico, di un iniziale test di gravidanza di cui siano registrati data di esecuzione e risultato. Nelle pazienti con mestruazioni irregolari, il momento per eseguire il test di gravidanza deve riflettere l’attività sessuale della paziente e deve essere eseguito circa 3 settimane dopo l’ultimo rapporto sessuale non protetto. Il medico deve informare la paziente sulla contraccezione.

Un test di gravidanza, con supervisione del medico, deve essere eseguito anche alla prescrizione iniziale o nei 3 giorni precedenti ad essa, e deve essere eseguito dopo che la paziente ha utilizzato una contraccezione efficace per almeno 1 mese. Questo test di gravidanza deve assicurare che la paziente non è in gravidanza al momento di iniziare il trattamento con isotretinoina.

Visite di follow up

Le visite di follow up devono essere fissate ad intervalli di 28 giorni. La necessità di test di gravidanza mensili ripetuti, con supervisione del medico, deve essere determinata sulla base della pratica locale, considerando l’attività sessuale della paziente e l’anamnesi mestruale recente (cicli irregolari, cicli saltati o amenorrea). Quando indicati, i test di gravidanza di follow up devono essere eseguiti il giorno della visita di prescrizione o nei 3 giorni precedenti ad essa.

Termine del trattamento

Cinque settimane dopo il termine del trattamento, le pazienti devono sottoporsi ad un test di gravidanza finale per escludere la gravidanza.

Restrizioni di prescrizione e dispensazione

La prescrizione di isotretinoina alle donne in età fertile deve essere limitata a 30 giorni di trattamento e la prosecuzione del trattamento richiede una nuova prescrizione. Idealmente il test di gravidanza, la consegna della prescrizione e la dispensazione di isotretinoina devono avvenire lo stesso giorno. La dispensazione di isotretinoina deve avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla prescrizione.

Pazienti maschi

I dati disponibili suggeriscono che il livello di esposizione materna dallo sperma dei pazienti che ricevono isotretinoina non è di dimensioni sufficienti ad essere associato con effetti teratogeni dell’isotretinoina.

I pazienti maschi devono ricordare di non condividere mai questo medicinale con altre persone, particolarmente con le donne.

Ulteriori precauzioni

I pazienti devono essere istruiti affinché non diano mai questo medicinale ad altre persone e, alla fine del trattamento, restituiscano le capsule non utilizzate al farmacista.

I pazienti non devono donare il sangue durante il trattamento e per un mese dopo la sospensione dell’isotretinoina a causa del potenziale rischio per il feto di una donna in gravidanza che dovesse ricevere tale sangue.

Materiale educazionale

Per aiutare medici prescrittori, farmacisti e pazienti ad evitare l’esposizione del feto all’isotretinoina, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà del materiale educazionale mirato a rafforzare le avvertenze circa la teratogenicità dell’isotretinoina, a dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e a dare indicazioni sulla necessità del test di gravidanza.

A tutti i pazienti uomini e donne, devono essere date dal medico informazioni complete sul rischio di teratogenicità e sulle rigorose misure di prevenzione della gravidanza come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza.

Disturbi psichiatrici

In pazienti trattati con isotretinoina sono stati riportati depressione, peggioramento della depressione, ansia, aggressività, alterazione dell’umore, sintomi psicotici e, molto raramente, ideazioni suicide, tentativi di suicidio e suicidio (vedere paragrafo 4.8). È necessario porre particolare attenzione ai pazienti con una storia di depressione e tutti i pazienti devono essere monitorati per individuare i segni della depressione e, se necessario, devono essere indirizzati verso un trattamento appropriato. La sospensione del trattamento con isotretinoina, comunque, può non essere sufficiente per alleviare i sintomi e può quindi rendersi necessaria un’ulteriore valutazione psichiatrica o psicologica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Un aggravamento acuto dell’acne si osserva occasionalmente nel periodo iniziale di terapia, ma il fenomeno si risolve con il proseguimento del trattamento, generalmente entro 7-10 giorni, e di solito non richiede un aggiustamento della dose.

Evitare l’esposizione intensa ai raggi solari o alle radiazioni UV. Quando necessario, deve essere utilizzato un prodotto antisolare ad alto fattore di protezione (almeno 15).

Evitare la dermoabrasione chimica aggressiva e la laserterapia cutanea nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di 5-6 mesi dopo la fine del trattamento a causa del rischio di cicatrici ipertrofiche in zone atipiche e, più raramente, ipo o iper-pigmentazione postinfiammatoria nelle aree trattate. Evitare di utilizzare la ceretta depilatoria nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di almeno 6 mesi dopo il trattamento per il rischio di lacerazioni dell’epidermide.

Evitare la somministrazione concomitante di isotretinoina e prodotti topici antiacne ad azione cheratolitica o esfoliante in quanto si può avere un aumento dell’irritazione locale (vedere paragrafo 4.5).

Raccomandare ai pazienti l’uso di un unguento o crema idratante per la pelle e un balsamo per le labbra dall’inizio del trattamento in quanto l’isotretinoina può provocare secchezza della cute e delle labbra.

Nel periodo post marketing sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee (es. eritema multiforme (EM), sindrome di Steven Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) associate all’uso di isotretinoina. Siccome questi eventi possono essere difficili da distinguere da altre reazioni cutanee che possono comparire (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di questi segni e sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee gravi. Se vi è il sospetto di una reazione cutanea grave, il trattamento con isotretinoina deve essere interrotto.

Reazioni allergiche

Sono state segnalate raramente reazioni anafilattiche, in alcuni casi dopo precedente esposizione topica ai retinoidi. Reazioni allergiche cutanee sono raramente segnalate. Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica spesso con porpora (ecchimosi e chiazze rosse) agli arti e con interessamento extracutaneo. Le reazioni allergiche gravi necessitano l’interruzione della terapia e un accurato monitoraggio del paziente.

Patologie dell’occhio

La secchezza degli occhi, le opacità corneali, la riduzione della visione notturna e la cheratite solitamente si risolvono dopo la sospensione della terapia. La secchezza degli occhi si può alleviare applicando un unguento oculare lubrificante o delle lacrime artificiali. Si può verificare intolleranza alle lenti a contatto per cui il paziente può essere costretto a portare gli occhiali durante il trattamento.

È stata segnalata anche la riduzione della visione notturna e in alcuni soggetti l’insorgenza è stata improvvisa (vedere paragrafo 4.7). I pazienti che manifestano problemi visivi devono essere indirizzati ad una visita oculistica. Può essere necessario sospendere il trattamento con isotretinoina.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati segnalati mialgia, artralgia e aumento dei valori sierici della creatinina fosfochinasi in pazienti in trattamento con isotretinoina, soprattutto tra coloro che intraprendono attività fisiche intense (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, ciò può progredire a rabdomiolisi pericolosa per la vita.

Si sono verificate alterazioni ossee tra cui saldatura epifisaria prematura, iperostosi e calcificazione dei tendini e dei legamenti dopo diversi anni di somministrazione a dosi molto alte per il trattamento dei disturbi della cheratinizzazione. I dosaggi, la durata del trattamento e la dose cumulativa totale in questi pazienti generalmente hanno superato di molto quelli raccomandati per il trattamento dell’acne.

Ipertensione endocranica benigna

Sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna, alcuni dei quali concernevano l’uso concomitante di tetracicline (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). I segni e i sintomi di ipertensione endocranica benigna sono cefalea, nausea e vomito, disturbi della vista e papilledema. I pazienti che sviluppano ipertensione endocranica benigna devono interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina.

Patologie epatobiliari

Gli enzimi epatici devono essere controllati prima del trattamento, 1 mese dopo l’inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi a meno che non sia indicato clinicamente un monitoraggio più frequente. Sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche. In molti casi queste alterazioni sono rimaste nell’ambito dei valori normali e i valori sono tornati ai livelli iniziali nel corso del trattamento. Tuttavia, in caso di aumento dei livelli delle transaminasi persistente e clinicamente rilevante, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

Insufficienza renale

L’insufficienza renale e lo scompenso renale non influenzano la farmacocinetica dell’isotretinoina. Pertanto, isotretinoina può essere somministrata a pazienti affetti da insufficienza renale. Si raccomanda, comunque, che nei pazienti il trattamento sia iniziato con una dose ridotta e poi aumentata fino alla dose massima tollerata (vedere paragrafo 4.2).

Metabolismo lipidico

I lipidi sierici (valori a digiuno) devono essere controllati prima del trattamento, 1 mese dopo l’inizio del trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi a meno che non sia indicato clinicamente un monitoraggio più frequente. Solitamente i lipidi sierici ritornano entro i valori normali riducendo la dose o sospendendo il trattamento e possono rispondere anche a misure dietetiche.

L’isotretinoina è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici dei trigliceridi. L’isotretinoina, deve essere sospesa nel caso in cui non sia possibile controllare la ipertrigliceridemia a un livello accettabile o se si verificano sintomi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8). Livelli superiori a 800 mg/dl o 9 mmol/l si associano, a volte, alla pancreatite acuta, che può essere fatale.

Patologie gastrointestinali

Isotretinoina è stata associata a patologie infiammatorie dell’intestino (tra cui ileite regionale) in pazienti senza una precedente storia di patologie intestinali. I pazienti che dovessero manifestare una diarrea grave (emorragica) devono interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina.

Pazienti ad Alto Rischio

Nei pazienti affetti da diabete, obesità, alcolismo o disturbi del metabolismo lipidico trattati con isotretinoina può essere necessario effettuare controlli più frequenti dei valori dei lipidi sierici e/o della glicemia. È stata segnalata glicemia elevata a digiuno e sono stati diagnosticati nuovi casi di diabete nel corso del trattamento con isotretinoina.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I pazienti non devono assumere vitamina A come medicinale concomitante a causa del rischio di insorgenza di ipervitaminosi A.

Durante l’assunzione contemporanea di isotretinoina e tetracicline sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri). Quindi si deve evitare il trattamento concomitante con le tetracicline (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Evitare la somministrazione concomitante di isotretinoina e prodotti topici antiacne ad azione cheratolitica o esfoliante in quanto si può avere un aumento dell’irritazione locale (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

La gravidanza è una controindicazione assoluta al trattamento con isotretinoina (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante e fino a un mese dopo il trattamento. Se si verifica una gravidanza nonostante queste precauzioni durante il trattamento con Isotretinoina SUN o nel mese seguente, vi è un grande rischio di malformazioni gravi e molto gravi del feto.

La gravidanza è una controindicazione assoluta al trattamento con isotretinoina (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante e fino a un mese dopo il trattamento. Se si verifica una gravidanza nonostante queste precauzioni durante il trattamento con Isotretinoina SUN o nel mese seguente, vi è un grande rischio di malformazioni gravi e molto gravi del feto.

Le malformazioni fetali associate con l’esposizione all’isotretinoina comprendono anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni/anomalie cerebellari, microcefalia), dismorfismo facciale, palatoschisi, anomalie dell’orecchio esterno (assenza dell’orecchio esterno, canali uditivi esterni piccoli o assenti), anomalie oculari (microftalmia), anomalie cardiovascolari (malformazioni del cono-tronco come la tetralogia di Fallot, la trasposizione dei grossi vasi, i difetti del setto), anomalie del timo e delle paratiroidi. È presente anche una aumentata incidenza degli aborti spontanei.

Se si dovesse verificare una gravidanza in una donna in trattamento con isotretinoina, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere inviata da un medico specialista o con esperienza in teratologia per valutazione e consulto.

Allattamento

Dal momento che l’isotretinoina è altamente lipofila, il passaggio del medicinale nel latte materno è molto probabile. Per la possibilità di effetti indesiderati per la madre e il bambino esposto, l’uso di Isotretinoina SUN nelle madri che allattano è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Isotretonoina alle dosi terapeutiche non ha effetti sul numero, la motilità e la morfologia dello sperma e non mette a rischio la formazione e lo sviluppo dell’embrione da parte degli uomini che assumono isotretinoina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Isotretinoina SUN può potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Durante la terapia con isotretinoina si è verificato un numero di casi di riduzione della visione notturna, in rare occasioni protrattasi dopo la terapia (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Poiché in alcuni pazienti l’insorgenza è stata improvvisa, è necessario avvisare i pazienti di questo possibile problema ed informarli di fare attenzione nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari.

Molto raramente sono stati riferiti sonnolenza, capogiri e disturbi visivi. Se manifestano questi effetti i pazienti devono essere avvisati di non guidare, operare macchinari o prendere parte ad qualsiasi altra attività in cui i sintomi possano mettere a rischio se stessi o gli altri.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Alcuni degli effetti indesiderati associati all’uso di isotretinoina sono correlati alla dose. Gli effetti indesiderati sono in genere reversibili dopo la modifica della dose o la sospensione del trattamento, alcuni comunque, possono persistere dopo l’interruzione della terapia. I seguenti sintomi sono gli effetti indesiderati di isotretinoina segnalati più comunemente: secchezza della cute, secchezza delle mucose per esempio delle labbra (cheilite), della mucosa nasale (epistassi) e degli occhi (congiuntivite).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

L’incidenza delle reazioni avverse calcolata dall’insieme dei dati degli studi clinici che hanno coinvolto 824 pazienti e dai dati raccolti dopo la commercializzazione del medicinale viene presentata nella tabella sottostante. Le reazioni avverse sono presentate sotto secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) e per categoria di frequenza. Le

categorie di frequenza sono definite come Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e SOC, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Elenco delle reazioni avverse in pazienti trattati con isotretinoina

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Raro Molto raro Non nota*
Infezioni Infezioni batteriche (mucocutanee) da gram positivivi
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopeni a, anemia, trombocitosi, aumento della velocità di eritrosedimentaz ione, trombocitopenia Neutropenia Linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche, ipersensibilità, reazione allergica della cute
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito, iperuricemia
Disturbi psichiatrici Depressione, aggravamento di depressione, tendenze all’aggressività, ansia, alterazione dell’umore. Suicidio, tentativo di suicidio, ideazioni suicide, disturbi psicotici, Anomalie comportamentali
Patologie del sistema nervoso Cefalea Ipertensione endocranica benigna, convulsioni, sonnolenza,
Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Raro Molto raro Non nota*
Patologie dell’occhio Blefarite, congiuntivite, secchezza degli occhi, irritazione oculare Papilledema (come segno di ipertensione endocranica benigna), cataratta, cecità ai colori (deficit della visione dei colori), intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, ridotta visione notturna, cheratite, fotofobia, disturbi della visione, visione offuscata.
Patologie dell’orecchio e del labirinto Compromissione dell’udito
Patologie vascolari Vasculite (per esempio granulomatosi di Wegener, vasculite allergica)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Nasofaringite, epistassi, secchezza nasale Broncospasmo (particolarmente in pazienti asmatici), raucedine, secchezza della gola
Patologie gastrointestinali Malattia infiammatoria intestinale, colite, ileite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, diarrea emorragica e, nausea (vedere paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4) Epatite
Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Raro Molto raro Non nota*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, esantema eritematoso, dermatite, cheilite, secchezza della cute, esfoliazione localizzata, fragilità cutanea (rischio di traumi da frizione) Alopecia Acne fulminante, aggravamento dell’acne (esacerbazione dell’acne), eritema (facciale), esantema, disturbi a carico dei capelli, irsutismo, distrofia ungueale, paronichia, reazioni di fotosensibilità, granuloma piogenico, iperpigmentazione cutanea, aumento della sudorazione Eritema multiforme, sindrome di Steven- Johnson, necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, mal di schiena (particolarmente nei bambini e negli adolescenti) Artrite, calcinosi (calcificazione dei legamenti e dei tendini), saldatura prematura epifisaria, esostosi (iperostosi), ridotta densità ossea, tendinite, rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie Glomerulonefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Tessuto di granulazione (aumento della formazione), malessere
Esami diagnostici Aumento della trigliceridemia, riduzione delle lipoproteine ad alta densità Aumento della colesterolemia, aumento della glicemia, ematuria, proteinuria Aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi

*non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta

tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.

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04.9 Sovradosaggio

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Isotretinoina è un derivato della vitamina A. Benché la tossicità acuta di isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale si possono manifestare segni di ipervitaminosi A. Le manifestazioni di tossicità acuta da vitamina A comprendono cefalea intensa, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità e prurito. Segni e sintomi di sovradosaggio accidentale o deliberato di isotretinoina sono probabilmente simili. È prevedibile che i sintomi siano reversibili e passino senza la necessità di un trattamento.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Retinoidi per il trattamento dell’acne, Codice ATC: D10BA01 Meccanismo d’azione

L’isotretinoina è uno stereoisomero dell’acido all-trans retinoico (tretinoina). L’esatto meccanismo d’azione di isotretinoina non è ancora stato chiarito nei dettagli, ma è stato stabilito che il miglioramento osservato nel quadro clinico dell’acne grave è associato alla soppressione dell’attività delle ghiandole sebacee e ad una riduzione dimostrata istologicamente della dimensione delle ghiandole sebacee. Inoltre è stato dimostrato un effetto antinfiammatorio dell’isotretinoina a livello cutaneo.

Efficacia clinica e sicurezza

Una ipercorneificazione del rivestimento epiteliale dell’unità pilosebacea porta alla deposizione di cellule cornee all’interno del dotto e al blocco dello stesso da parte della cheratina e dell’eccesso di sebo. Ne consegue la formazione di un comedone e, eventualmente, di lesioni infiammatorie. Isotretinoina inibisce la proliferazione delle cellule che producono il sebo e sembra agire nei confronti dell’acne ripristinando il normale processo di differenziazione. Il sebo costituisce un substrato importante per la crescita di Propionibacterium acnes per cui la riduzione della produzione di sebo inibisce la colonizzazione batterica del dotto.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

L’assorbimento dell’isotretinoina attraverso il tratto gastroenterico è variabile e dose-lineare nell’intervallo terapeutico. La biodisponibilità assoluta dell’isotretinoina non è stata determinata, dal momento che il composto non è disponibile come preparazione per via endovenosa per uso umano, ma l’estrapolazione da studi condotti sui cani suggerisce una biodisponibilità sistemica abbastanza bassa e variabile. Se isotretinoina viene assunta con il cibo, la biodisponibilità raddoppia rispetto alle condizioni a digiuno.

Distribuzione

L’isotretinoina è legata in larga misura alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina (99,9%). Il volume di distribuzione dell’isotretinoina nell’uomo non è stato determinato dal momento che l’isotretinoina non è disponibile come preparazione per via endovenosa per uso umano. Pochi dati sono disponibili circa la distribuzione tissutale dell’isotretinoina nell’uomo. Le concentrazioni di isotretinoina nell’epidermide sono solo la metà di quelle che si ritrovano nel siero. Le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina sono circa 1,7 volte quelle del sangue intero per la scarsa penetrazione di isotretinoina nei globuli rossi.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale di isotretinoina, nel plasma sono stati identificati tre metaboliti principali: 4-ossi-isotretinoina, tretinoina (acido all-trans retinoico) e 4-ossi-tretinoina. Questi

metaboliti hanno mostrato di essere biologicamente attivi in diversi studi in vitro. Uno studio clinico ha mostrato che la 4-ossi-tretinoina contribuisce significativamente all’attività dell’isotretinoina (riduzione del tasso di secrezione sebacea, nonostante nessun effetto sui livelli plasmatici di isotretinoina e tretinoina). Altri metaboliti minori comprendono i derivati glucuronati. Il maggior metabolita è 4-ossi-isotretinoina con concentrazioni plasmatiche allo steady state di 2,5 volte superiori a quelle del composto precursore.

Isotretinoina e tretinoina (acido all-trans retinoico) presentano un metabolismo reversibile (interconversione) ed il metabolismo della tretinoina è perciò legato a quello dell’isotretinoina. È stato stimato che il 20-30% di una dose di isotretinoina sia metabolizzato per isomerizzazione.

Il circolo enteroepatico può giocare un ruolo significativo nella farmacocinetica di isotretinoina nell’uomo. Studi metabolici in vitro hanno dimostrato che diversi enzimi CYP sono coinvolti nel metabolismo dell’isotretinoina in 4-ossi-isotretinoina e tretinoina. Non sembra esserci una forma isomerica predominante sulle altre. Isotretinoina e i suoi metaboliti non influenzano significativamente l’attività di CYP.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di isotretinoina radiomarcata, sono state ritrovate frazioni della dose all’incirca uguali nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di isotretinoina, l’emivita di eliminazione terminale del farmaco immodificato in pazienti affetti da acne è in media di 19 ore. L’emivita di eliminazione terminale della 4-ossi-isotretinoina è più lunga, in media 29 ore.

L’isotretinoina è un retinoide fisiologico e le concentrazioni dei retinoidi endogeni vengono raggiunte all’incirca entro due settimane dopo la fine del trattamento con isotretinoina.

Compromissione epatica

Dal momento che l’isotretinoina è controindicata in pazienti con insufficienza epatica, le informazioni sulla sua cinetica in questa popolazione di pazienti sono limitate.

Danno renale

L’insufficienza renale non riduce significativamente la clearance plasmatica di isotretinoina e 4-ossi- isotretinoina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

La tossicità acuta orale dell’isotretinoina è stata determinata in diverse specie animali. La DL 50 è circa 2000 mg/kg nel coniglio, circa 3000 mg/kg nel topo e oltre 4000 mg/kg nel ratto.

Tossicità cronica

Uno studio a lungo termine condotto sui ratti per oltre 2 anni (con dosaggi di isotretinoina di 2, 8 e 32 mg/kg/die) ha fornito evidenze di parziale perdita del pelo e innalzamento dei livelli plasmatici di trigliceridi nel gruppo trattato con la dose più elevata. Lo spettro di effetti indesiderati di isotretinoina nei roditori somiglia perciò da vicino a quello della vitamina A, ma non comprende le imponenti calcificazioni a livello di tessuti e organi osservate con la somministrazione di vitamina A nel ratto. Le modificazioni osservate negli epatociti con la vitamina A non si sono verificate con isotretinoina.

Tutti gli effetti indesiderati della sindrome da ipervitaminosi A osservati sono risultati reversibili spontaneamente dopo la sospensione dell’isotretinoina. Perfino gli animali da esperimento in cattivo stato generale si sono per lo più ripresi entro 1-2 settimane.

Teratogenicità

Come per altri derivati della vitamina A, è stato mostrato che l’isotretinoina è teratogena ed embriotossica negli animali da esperimento.

Considerato il potenziale teratogeno di isotretinoina vi sono conseguenze terapeutiche per la somministrazione in donne in età fertile (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 4.6).

Mutagenicità

Non è stata mostrata mutagenicità dell’isotretinoina nelle prove in vitro o in vivo su animali.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto delle capsule:

Olio di semi di soia, idrogenato Olio vegetale idrogenato

Cera d’api Disodio edetato

Butilidrossianisolo (E320) Olio di semi di soia raffinato Polisorbato 80

Involucro delle capsule: Gelatina

Glicerolo (E422)

Ossido di ferro rosso (E 172) Titanio diossido (E171) Paraffina liquida leggera

Inchiostro di stampa

Opacode S-1-17823 nero contenente: Gommalacca – 45% (20% eterificato) in etanolo Ossido di ferro nero (E 172)

Propilenglicole (E1520)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuuna particolare condizione di conservazione.

Conservare nella confezione originale. Tenere il blister nella scatola per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta. I blister sono racchiusi in una scatola di cartone.

Confezioni da 20, 30, 50, 60, 90 o 100 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87

2132JH Hoofddorp Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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045046012 – " 10 mg capsule molli" 20 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046024 – " 10 mg capsule molli" 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046036 – " 10 mg capsule molli" 50 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046048 – " 10 mg capsule molli" 60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046051 – " 10 mg capsule molli" 90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046063 – " 10 mg capsule molli" 100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta

045046075 – " 20 mg capsule molli" 20 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046087 – " 20 mg capsule molli" 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046099 – " 20 mg capsule molli" 50 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046101 – " 20 mg capsule molli" 60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046113 – " 20 mg capsule molli" 90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta 045046125 – " 20 mg capsule molli" 100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio/Poliestere/Carta

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 19/12/2017

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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