Irbesartan Krka 150 Mg Compresse Rivestite Con Film.

Irbesartan Krka 150 Mg Compresse Rivestite Con Film.

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Irbesartan Krka 150 Mg Compresse Rivestite Con Film.: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Irbesartan Krka 150 Mg Compresse Rivestite Con Film.: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Irbesartan Krka 150 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di irbesartan (come cloridrato).

Ogni compressa rivestita con film contiene 8 mg di olio di ricino.
Il mannitolo contenuto nelle compresse è sotto la soglia riportata nell’ allegato alla linea guida sugli
eccipienti.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film.

150 mg: compresse ovali di colore bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Trattamento dell’ipertensione essenziale.
Trattamento della malattia renale nei pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 come parte di un
trattamento farmacologico antipertensivo (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La usuale dose iniziale e di mantenimento raccomandata è di 150 mg in singola somministrazione giornaliera, indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo. Irbesartan Krka alla dose di 150 mg una volta al giomo generalmente fornisce un migliore controllo della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore rispetto a 75 mg. Tuttavia deve essere preso in considerazione l’inizio della terapia con 75 mg, particolarmente in pazienti emodializzati e nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni.

In pazienti non adeguatamente controllati con una somministrazione di 150 mg una volta al giomo, è possibile aumentare il dosaggio di Irbesartan Krka a 300 mg, oppure possono essere co-somministrati altri agenti antipertensivi. In particolare l’aggiunta di un diuretico come l’idroclorotiazide ha mostrato un effetto additivo con Irbesartan Krka (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, la terapia deve essere iniziata con 150 mg di irbesartan una volta al giomo e titolata fino a 300 mg una volta al giomo come dose di mantenimento consigliata per il trattamento della malattia renale. La dimostrazione del beneficio sul rene di Irbesartan Krka nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 si basa su studi nei quali l’irbesartan è stato impiegato in aggiunta ad altri medicinali antipertensivi, quando necessario, per raggiungere la pressione arteriosa desiderata (vedere paragrafo 5.1).

Insufficienza renale: nei soggetti con ridotta funzionalità renale non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Una dose iniziale più bassa (75 mg) deve essere presa in considerazione nei pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica: nei soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Non ci sono dati clinici relativi a pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti anziani: sebbene negli anziani di età superiore ai 75 anni debba essere presa in considerazione la possibilità di iniziare la terapia con 75 mg, generalmente non è necessario l’aggiustamento della dose.

Pazienti pediatrici: irbesartan non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Riduzione della volemia:
Nei pazienti volume e/o sodio-depleti a causa di intenso trattamento diuretico, dieta iposodica, diarrea

o vomito, si possono verificare episodi di ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la somministrazione della prima dose. In tali casi la condizione di base deve essere corretta prima dell’inizio della terapia con Irbesartan Krka.

Ipertensione nefrovascolare: Esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria renale con unico rene funzionante, trattati con medicinali che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Irbesartan Krka, un effetto simile deve essere previsto anche con gli antagonisti del recettore per l’angiotensina-II.

Insufficienza renale e trapianto renale:
Quando Irbesartan Krka viene usato in pazienti con insufficienza renale è raccomandato un controllo
periodico dei livelli sierici del potassio e della creatinina. Non ci sono dati clinici relativi alla
somministrazione di Irbesartan Krka a pazienti con trapianto renale recente.

Pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e malattia renale:
In un’analisi effettuata nello studio con pazienti con malattia renale avanzata, gli effetti dell’irbesartan
sugli eventi renali e cardiovascolari non sono stati uniformi in tutti i sottogruppi. In particolare, essi
sono risultati meno favorevoli nelle donne e nei soggetti non di razza bianca (vedere paragrafo 5.1).

Iperkaliemia:
Come con altri medicinali che interferiscono con il sistema renina-angiotensina-aldosterone, durante il
trattamento con Irbesartan Krka si può manifestare iperkaliemia, specialmente in presenza di
disfunzione renale, proteinuria franca a causa della malattia renale diabetica e/o insufficienza cardiaca.
Si raccomanda, nei pazienti a rischio, un monitoraggio stretto del potassio sierico (vedere paragrafo
4.5).

Litio:
La combinazione di litio e Irbesartan Krka non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva:
Come per altri vasodilatatori è richiesta particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o
mitralica, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario:
I pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono
attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, l’uso di Irbesartan Krka non è raccomandato.

Generali: In pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o con patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Come per qualsiasi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, può determinare infarto del miocardio o ictus. Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’irbesartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel diminuire la pressione arteriosa nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa di una più alta prevalenza di condizioni a bassa renina nella popolazione ipertesa nera (vedere paragrafo 5.1).

Gravidanza:

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante
la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un
trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a
meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene
diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se
appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti pediatrici:
Irbesartan è stato studiato nella popolazione pediatrica tra i 6 ed i 16 anni di età ma i dati attuali,
fintanto che non se ne rendano disponibili di nuovi, non sono sufficienti a sostenere una sua estensione
di utilizzo anche nei bambini (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).

Questo prodotto medicinale contiene olio di ricino e può causare disturbi di stomaco e diarrea.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Diuretici ed altri agenti antipertensivi: Altri agenti antipertensivi possono aumentare gli effetti ipotensivi dell’irbesartan; comunque Irbesartan Krka è stato somministrato senza problemi in combinazione con altri medicinali antipertensivi, come beta-bloccanti, calcio-antagonisti ad azione prolungata e diuretici tiazidici. Precedenti trattamenti con alte dosi di diuretici possono comportare una condizione di ipovolemia e rischio di ipotensione all’inizio della terapia con Irbesartan Krka (vedere paragrafo 4.4).

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio: In base all’esperienza sull’uso di altri medicinali attivi sul sistema renina-angiotensina, l’uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare la potassiemia (ad es. eparina) può condurre ad un incremento dei livelli sierici di potassio e perciò, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Litio: Sono stati riscontrati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Effetti simili sono stati finora documentati molto raramente con irbesartan. Perciò questa combinazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Medicinali antinfiammatori non-steroidei: Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente a medicinali antinfiammatori non steroidei (cioè inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e medicinali antinfiammatori non steroidei non selettivi NSAIDs ), si può verificare attenuazione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-Inibitori, l’uso simultaneo di antagonisti dell’angiotensina II e di medicinali antinfiammatori non steroidei (NSIDs) può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta e ad un aumento del potassio sierico, particolarmente in pazienti con preesistente modesta funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e dopo l’inizio della terapia combinata si deve considerare il monitoraggio della funzione renale, da effettuare periodicamente in seguito.

Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan: Negli studi clinici, la farmacocinetica dell’irbesartan non è stata influenzata dall’idroclorotiazide Irbesartan è principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9. Gli effetti degli induttori CYP2C9, come la rifampicina, sulla farmacocinetica dell’irbesartan non sono stati valutati. La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza:

La somministrazione degli AIIRAs non è raccomandata durante il primo trimestre di gravidanza ( vedere paragrafo 4.4 ). La somministrazione degli AIIRAs è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Nessuno studio è stato condotto sugli effetti di irbesartan sulla capacità di guidare e di usare macchinari. In base alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che irbesartan influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, è da tener presente che, durante il trattamento, possono verificarsi vertigini o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Negli studi clinici controllati con placebo su pazienti ipertesi, l’incidenza totale degli eventi avversi nei soggetti trattati con irbesartan (56,2%) è stata sovrapponibile a quella rilevata nei soggetti trattati con il placebo (56,5%). Le interruzioni della terapia dovute ad effetti indesiderati clinici o di laboratorio

sono state meno frequenti per i pazienti trattati con irbesartan (3,3%) che per quelli trattati con placebo
(4,5%). L’incidenza degli eventi avversi non è dipesa da dose (nel range posologico raccomandato),
sesso, età, razza o durata del trattamento.

Nei pazienti diabetici ipertesi con microalbuminuria e funzione renale normale, sono stati riportati nello
0,5% (cioè non comune) dei pazienti stessi, capogiro e ipotensione ortostatici, ma maggiormente per il
placebo.

La seguente tabella presenta le reazioni avverse farmacologiche riportate negli studi clinici controllati
verso placebo nei quali 1.965 pazienti ipertesi hanno ricevuto irbesartan. Le voci contrassegnate con
un asterisco (*) si riferiscono alle reazioni avverse che sono state ulteriormente riportate in > 2% dei
pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria franca e maggiormente per il
placebo.

La frequenza delle reazioni avverse sottoriportate si definisce in base alla seguente convenzione:
molto comune (�‰� 1/10);
comune (�‰� 1/100, < 1/10);
non comune (�‰� 1/1.000, < 1/100);
rara (�‰� 1/10.000, < 1/1.000);
molto rara (< 1/10.000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente

di gravità.
Esami diagnostici:
Molto comune:

Comune:

L’iperkaliemia(*) si è verificata più spesso nei pazienti diabetici trattati con
irbesartan rispetto a quelli trattati con placebo. Nei pazienti diabetici ipertesi con
microalbuminuria e funzione renale normale, l’iperkaliemia (�‰� 5,5 mEq/l) si è
verificata nel 29,4% dei pazienti nel gruppo irbesartan 300 mg e nel 22% dei
pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza
renale cronica e proteinuria franca, l’iperkaliemia (�‰� 5,5 mEq/l) si è verificata nel
46,3% dei pazienti nel gruppo irbesartan e nel 26,3% dei pazienti nel gruppo
placebo.
sono stati osservati comunemente aumenti significativi della creatin chinasi
plasmatica (1,7%) nei soggetti trattati con irbesartan. Nessuno di questi aumenti è
stato associato ad eventi clinici muscoloscheletrici identificabili. Nell’1,7% dei
pazienti ipertesi con malattia renale diabetica in stato avanzato trattati con
irbesartan, è stata osservata una diminuzione dei valori dell’emoglobina(*), non
clinicamente significativa.

Patologie cardiache:

Non comune: tachicardia

Patologie del sistema nervoso:

Comune: capogiro, capogiro posturale capogiro(*)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune: tosse

Patologie gastrointestinali:

Comune: nausea/vomito Non comune: diarrea, dispesia/bruciore

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: dolore muscoloscheletrico(*)

Patologie vascolari:

Comune: ipotensione ortostatica(*) Non comune: vampate

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: affaticabilità Non comune: dolore toracico

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: disfunzione sessuale

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate durante l’esperienza post-marketing; tali reazioni derivano da segnalazioni spontanee e quindi, la loro frequenza non è nota:

Patologie del sistema nervoso:

Cefalea

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Tinnito

Patologie gastrointestinali:

Disgeusia

Patologie renali e urinarie:

Funzione renale compromessa inclusi casi di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Vasculite leucocitoclastica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Artralgia, mialgia (in alcuni casi associata ad aumento dei livelli plasmatici della creatina chinasi), crampi muscolari

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Iperpotassiemia

Disturbi del sistema immunitario:

Reazioni di ipersensibilità come angioedema, rash, orticaria

Patologie epatobiliari:

Epatite, disfunzione epatica

Pazienti pediatrici: in uno studio clinico randomizzato su 318 bambini ed adolescenti ipertesi, tra i 6 e i 16 anni di età, durante la fase in doppio cieco di tre settimane, si sono verificati i seguenti eventi avversi correlati: cefalea (7,9%), ipotensione (2,2%), capogiro (1,9%), tosse (0,9%). Nel periodo in aperto di 26 settimane di questo studio clinico, le più frequenti anomalie di laboratorio riportate sono state: incrementi della creatinina (6,5%) ed elevati valori di CK nel 2% dei bambini trattati.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Studi condotti in soggetti adulti trattati con dosi fino a 900 mg/die per 8 settimane non hanno dimostrato segni di tossicità. Le più probabili manifestazioni del sovradosaggio sono ritenute essere l’ipotensione e la tachicardia; anche la bradicardia può associarsi al sovradosaggio. Non sono disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da Irbesartan Krka. Il paziente deve essere strettamente controllato ed il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può essere utilizzato il carbone attivo. Irbesartan non viene rimosso per emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina-II, non associati. Codice ATC: C09CA04.

Meccanismo d’azione: irbesartan è un antagonista, potente e selettivo, del recettore dell’angiotensina-II (tipo AT1), attivo per somministrazione orale. Si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell’angiotensina-II mediati dai recettori di tipo AT1, e ciò indipendentemente dall’origine della sintesi dell’angiotensina-II. L’antagonismo selettivo per i recettori dell’angiotensina-II (AT1) provoca un aumento nei livelli plasmatici di renina e angiotensina-II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica dell’aldosterone. La potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata dall’irbesartan da solo ai dosaggi raccomandati. L’irbesartan non inibisce l’ACE (chininasi-II), un enzima che genera angiotensina-II e catabolizza la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi. Irbesartan non richiede un’attivazione metabolica per esplicare la propria attività farmacologica.

Efficacia clinica:

Ipertensione

Irbesartan riduce i valori di pressione arteriosa con minime modificazioni della frequenza cardiaca. La riduzione della pressione arteriosa è dose-dipendente per monosomministrazioni giornaliere con una tendenza verso un plateau a dosi superiori a 300 mg. Dosi di 150-300 mg una volta al giomo sono risultate in grado di ridurre i valori di pressione arteriosa rilevati in posizione supina o seduta per tutto il periodo considerato (p.e. 24 ore dall’ultima assunzione del medicinale), con decrementi medi superiori di 8-13/5-8 mmHg (sistolici/diastolici) rispetto a quelli rilevati con placebo. Il picco della riduzione pressoria viene raggiunto entro 3-6 ore dopo la somministrazione e l’effetto di riduzione della pressione arteriosa viene mantenuto per almeno 24 ore. Ai dosaggi raccomandati, alla 24a ora la riduzione della pressione arteriosa è ancora circa il 60-70% del corrispondente picco massimo di riduzione sistolico e diastolico. Una dose di 150 mg in monosomministrazione giornaliera ha prodotto una risposta antipertensiva a valle e media delle 24 ore del tutto simile ad una somministrazione assunta due volte al giomo con la stessa dose totale. L’effetto antipertensivo di Irbesartan Krka è evidente entro 1-2 settimane di trattamento, con un massimo dell’effetto ottenibile entro 4-6 settimane dall’inizio della terapia. L’effetto antipertensivo risulta solitamente costante durante la terapia a lungo termine. Dopo sospensione improvvisa del medicinale la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori di base. Non è stato osservato un effetto "rebound" sui valori pressori.

Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa dell’ irbesartan e dei diuretici tiazidici si sommano. In pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan da solo, l’aggiunta di una bassa dose di idroclorotiazide (12,5 mg al giomo) all’irbesartan in monosomministrazione giornaliera, produce una ulteriore riduzione della pressione arteriosa fino ad un massimo di 7-10/3-6 mmHg rispetto a placebo (sistolica/diastolica). L’efficacia di Irbesartan Krka non è influenzata dall’età o dal sesso. Come nel caso di altri medicinali che influiscono sul sistema renina-angiotensina, pazienti ipertesi di razza nera hanno una risposta notevolmente inferiore alla monoterapia con irbesartan. Quando irbesartan viene somministrato in associazione ad una bassa dose di idroclorotiazide (p.es. 12,5 mg/die), la risposta antipertensiva dei pazienti di razza nera riflette quella dei pazienti di razza bianca. Non c’è un effetto clinico rilevante sui livelli sierici di acido urico o sulla secrezione di acido urico urinario.

La riduzione della pressione arteriosa con dosaggi titolati stabiliti di irbesartan da 0,5 mg/kg (bassa), 1,5 mg/kg (media) e 4,5 mg/kg (alta), è stata valutata per un periodo di tre settimane su 318 bambini ed adolescenti, tra i 6 ed i 16 anni di età, ipertesi o a rischio (diabetici, storia familiare di ipertensione). Al termine delle tre settimane, la riduzione media rispetto al basale della variabile primaria di efficacia, è stata per la pressione arteriosa sistolica da seduto a valle (SeSBP) di 11,7 mmHg (dose bassa), 9,3 mmHg (dose media), 13,2 mgHg (dose alta). Non si è osservata alcuna differenza significativa tra questi dosaggi. La variazione media aggiustata della pressione arteriosa diastolica da seduto a valle (SeDBP) è stata la seguente: 3,8 mmHg (dose bassa), 3,2 mmHg (dose media), 5,6 mmHg (dose alta). Nel successivo periodo di 2 settimane, durante il quale i pazienti sono stati ri randomizzati o a principio attivo o a placebo, i pazienti trattati con placebo hanno avuto incrementi pari a 2,4 mmHg di SeSBP e 2,0 mmHg di SeDBP rispetto a variazioni rispettivamente di +0,1 e 0,3 mmHg in quelli trattati con tutti i dosaggi di irbesartan (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione e diabete di tipo 2 con malattia renale

La "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" mostra che l’ irbesartan diminuisce la progressione della malattia renale nei pazienti con insufficienza renale cronica e proteinuria franca. L’ IDNT è stato uno studio controllato, in doppio cieco, di morbilità e mortalità che ha confrontato Irbesartan Krka, amlodipina e placebo. Sono stati esaminati gli effetti a lungo termine (media 2,6 anni) di Irbesartan Krka sulla progressione della malattia renale e sulla mortalità per tutte le cause in 1.715 pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, proteinuria �‰� 900 mg/die e creatinina sierica tra 1,0 e 3,0 mg/dl. I pazienti sono stati portati gradualmente da 75 mg ad una dose di mantenimento di 300 mg di Irbesartan Krka, da 2,5 mg a 10 mg di amlodipina, o placebo, come tollerato. Generalmente, i pazienti di tutti i gruppi hanno ricevuto tra 2 e 4 medicinali antipertensivi (ad es. diuretici, beta bloccanti, alfa bloccanti) per raggiungere una pressione desiderata �‰� 135/85 mmHg o una riduzione di 10 mmHg nella pressione arteriosa sistolica se la pressione era > 160 mmHg. Il 60% dei pazienti nel gruppo placebo ha raggiunto questo obiettivo per la pressione arteriosa laddove il numero era 76% e 78% rispettivamente nel gruppo irbesartan e in quello amlodipina. L’ irbesartan ha ridotto significativamente il rischio relativo di insorgenza dell’endpoint primario combinato comprensivo di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale terminale (ESRD) o mortalità per tutte le cause. Circa il 33% dei pazienti nel gruppo irbesartan ha raggiunto l’endpoint primario renale composito in confronto al 39% e al 41% del gruppo placebo e di quello amlodipina [20% di riduzione del rischio relativo verso placebo (p = 0,024) e 23% di riduzione del rischio relativo in confronto all’amlodipina (p = 0,006)]. Quando ciascun componente l’endpoint primario è stato analizzato singolarmente, non si è osservato alcun effetto sulla mortalità per tutte le cause, mentre si sono notati un andamento positivo nella riduzione della malattia renale terminale (ESRD) e una significativa riduzione nel raddoppio della creatinina sierica.

Sono stati analizzati sottogruppi sulla base di sesso, razza, età, durata del diabete, pressione basale, creatinina sierica, e tasso di escrezione di albumina per la verifica dell’efficacia. Nelle donne e nei pazienti di razza nera, che rappresentavano rispettivamente il 32% e il 26% della popolazione totale in studio, non si è reso evidente un beneficio a livello renale, sebbene gli intervalli di confidenza non lo escludessero. Come per l’endpoint secondario degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali, non si è osservata differenza tra i tre gruppi nella popolazione totale, sebbene nel gruppo irbesartan, rispetto al gruppo placebo, è stata notata un’aumentata incidenza di infarto miocardico non fatale nelle donne e una diminuzione della sua incidenza negli uomini. Nelle donne nel gruppo irbesartan, rispetto a quello amlodipina, si è osservato un aumento dell’incidenza di infarto miocardico non fatale e di ictus, mentre l’ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca è risultata ridotta nella popolazione totale. Tuttavia per questi risultati nelle donne, non è stata identificata alcuna spiegazione.

Lo studio "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" mostra che l’irbesartan 300 mg rallenta la progressione verso la proteinuria franca nei pazienti con microalbuminuria. L’IRMA 2 è stato un studio di morbilità controllato con placebo, in doppio cieco, su 590 pazienti con diabete di tipo 2, microalbuminuria, (30-300 mg/die) e funzione renale normale (creatinina sierica �‰� 1,5 mg/dl negli uomini e < 1,1 mg/dl nelle donne). Lo studio ha esaminato gli effetti a lungo termine (2 anni) di Irbesartan Krka sulla progressione a proteinuria clinica (franca) (tasso di escrezione urinaria di albumina (UAER) > 300 mg/die e un aumento dello stesso UAER di almeno il 30% rispetto al basale). L’obiettivo predefinito in termini di pressione era �‰� 135/85 mmHg. Ulteriori medicinali antipertensivi (ad esclusione degli ACE inibitori, degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II e dei calcio antagonisti diidropiridinici) sono stati aggiunti al bisogno per consentire il raggiungimento della pressione desiderata. Mentre in tutti i gruppi è stata raggiunta una pressione arteriosa simile, pochi soggetti nel gruppo irbesartan 300 mg (5,2%) rispetto al placebo (14,9%) o nel gruppo irbesartan 150 mg (9,7%) hanno raggiunto l’endpoint della proteinuria franca, dimostrando una riduzione del rischio relativo del 70% rispetto al placebo (p = 0,0004) per le dosi più elevate. Durante i primi tre mesi di trattamento, non è stato osservato un parallelo miglioramento del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Il rallentamento della progressione verso la proteinuria clinica è stato evidente già dopo tre mesi ed è continuato durante un periodo di due anni. La regressione alla normoalbuminuria (< 30 mg/die) è stato più frequente nel gruppo Irbesartan Krka 300 mg (34%) rispetto al gruppo placebo (21%).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Dopo somministrazione orale, irbesartan è ben assorbito: studi di biodisponibilità assoluta hanno dato valori di circa 60-80%. La concomitante assunzione di cibo non influenza significativamente la biodisponibilità di irbesartan. Il legame proteico è approssimativamente pari al 96%, con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione è di 53-93 litri. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, una quota pari all’80-85% della radioattività rilevata è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante glucuronoconiugazione e ossidazione. Il metabolita circolante maggiormente rappresentato (approssimativamente 6%) è l’irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene soprattutto ossidato tramite il citocromo P450 enzima CYP2C9. L’isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile.

Irbesartan, nell’intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, possiede una farmacocinetica lineare e dose proporzionale. �ˆ stato osservato un incremento meno che proporzionale nell’assorbimento orale alle dosi superiori ai 600 mg (due volte la dose massima raccomandata); il meccanismo di ciò risulta sconosciuto. I picchi delle concentrazioni plasmatiche sono raggiunti 1,5-2 ore dopo la somministrazione orale. Le clearance corporea totale e renale sono rispettivamente di 157-176 e 3-3,5 ml/min. L’emivita di eliminazione terminale dell’ irbesartan è di 11-15 ore. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta entro 3 giorni dall’ inizio della monosomministrazione giornaliera. Un ridotto accumulo di irbesartan (< 20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere. In uno studio sono state osservate concentrazioni plasmatiche un po’ più alte nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell’emivita nè nell’accumulo di irbesartan. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti. I valori di AUC e Cmax dell’ irbesartan sono risultati un po’ più alti anche in pazienti anziani ( �‰� 65 anni) rispetto ai soggetti giovani (18-40 anni). Comunque l’emivita terminale non è risultata significativamente modificata. Non sono necessari, nei pazienti anziani, aggiustamenti del dosaggio.

Irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan 14C, il 20% circa della radioattività è rinvenuta nelle urine, mentre il rimanente è rilevabile nelle feci. Meno del 2% della dose assunta di farmaco viene escreta nelle urine come irbesartan immodificato.

La farmacocinetica di irbesartan è stata valutata su 23 bambini ipertesi dopo somministrazione singola e multipla di dosi giornaliere di irbesartan (2 mg/kg) fino ad un massimo dosaggio giornaliero di 150 mg per quattro settimane. Di quei 23 bambini, 21 sono stati valutati per confronto con la farmacocinetica degli adulti (dodici bambini avevano più di 12 anni, nove bambini avevano tra i 6 e i 12 anni di età). I risultati hanno mostrato che la Cmax, l’AUC ed i livelli di clearance erano comparabili con quelli osservati in pazienti adulti ai quali erano stati somministrati 150 mg di irbesartan al giomo. Un accumulo limitato di irbesartan nel plasma (18%) è stato osservato dopo una somministrazione giornaliera ripetuta una volta.

Insufficienza renale: in soggetti con insufficienza renale o emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi.

Insufficienza epatica: in soggetti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi in pazienti con grave insufficienza epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non c’è evidenza di abnorme tossicità d’organo bersaglio o sistemica a dosi clinicamente appropriate. In studi preclinici di sicurezza, alte dosi di irbesartan (�‰� 250 mg/kg/die nei ratti e �‰� 100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto alte (�‰� 500 mg/kg/die) cambiamenti degenerativi nel rene (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono state indotte dall’irbesartan nel ratto e nel macaco e sono considerate secondarie all’effetto ipotensivo del medicinale che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l’ irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (nei ratti �‰� 90 mg/kg/die, nei macachi �‰� 10 mg/kg/die). Tutti questi cambiamenti sono stati considerati causati dall’azione farmacologica dell’irbesartan. Alle dosi terapeutiche di irbesartan nell’uomo, l’iperplasia/ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza.

Non sono stati rilevati effetti di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

Gli studi con irbesartan su animali hanno evidenziato, nei feti di ratto, effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo), che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli è stato riscontrato aborto o precoce riassorbimento dell’embrione a dosi alle quali si associa significativa tossicità materna, inclusa la morte. Non sono stati osservati effetti teratogeni ne’ nel ratto ne’ nel coniglio.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Compressa:
Mannitolo
Idrossipropilcellulosa
Idrossipropil cellulosa a bassa sostituzione (LH-21)
Idrossipropil cellulosa a bassa sostituzione (LH-11)
Talco
Macrogol 3000
Olio di ricino idrogenato.

Rivestimento:

Alcool polivinilico Titanio biossido (E171) Macrogol 3000 Talco

06.2 Incompatibilità

Indice

06.3 Periodo di validità

Indice
/h3>

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Non pertinente.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

2 anni.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
/h2>

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice
/h2>

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

10.0 Data di revisione del testo

Indice
/h2>