Hyqvia: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Hyqvia

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Hyqvia: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Hyqvia: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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HyQvia 100 mg/ml soluzione per infusione per uso sottocutaneo

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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HyQvia è un’unità a doppio flaconcino costituita da un flaconcino di immunoglobulina umana normale (immunoglobulina 10% o IG 10%) e un flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20).

Immunoglobulina umana normale (IG 10%) Un ml contiene:

Immunoglobulina umana normale………………100 mg (immunoglobulina G [IgG] pura almeno al 98%)

Un flaconcino da 25 ml contiene: 2,5 g di IgG Un flaconcino da 50 ml contiene: 5 g di IgG Un flaconcino da 100 ml contiene: 10 g di IgG Un flaconcino da 200 ml contiene: 20 g di IgG Un flaconcino da 300 ml contiene: 30 g di IgG

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 ≥ 56,9%

IgG2 ≥ 26,6%

IgG3 ≥ 3,4%

IgG4 ≥ 1,7%

Il contenuto massimo di immunoglobulina A (IgA) è di 140 microgrammi/ml. Prodotta dal plasma di donatori umani.

Eccipienti con effetti noti:

Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20)

La ialuronidasi umana ricombinante è una glicoproteina purificata di 447 amminoacidi, prodotta nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante.

Sodio (come cloruro e fosfato).

Il contenuto totale di sodio della ialuronidasi umana ricombinante è pari a 0,16 mmol (3,68 mg) per ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per infusione (infusione).

IG 10% è una soluzione limpida o leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro. La ialuronidasi umana ricombinante è una soluzione limpida e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Terapia sostitutiva in pazienti adulti (≥ 18 anni di età) per il trattamento delle sindromi da immunodeficienza primaria quali:

agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia

immunodeficienza comune variabile

immunodeficienza combinata grave

deficit di sottoclasse delle immunoglobuline G con infezioni ricorrenti.

Terapia sostitutiva in pazienti adulti (≥ 18 anni di età) per il trattamento del mieloma o della leucemia linfocitica cronica con ipogammaglobulinemia secondaria grave e infezioni ricorrenti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere cominciato e inizialmente monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della immunodeficienza.

HyQvia è costituito da due flaconcini. Ciascun flaconcino di IG 10% è fornito con la quantità corrispondente appropriata di ialuronidasi umana ricombinante, come indicato nella tabella seguente. Deve essere somministrato l’intero contenuto del flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante indipendentemente dal fatto che sia somministrato o meno l’intero contenuto del flaconcino

di IG 10%.

Schema di somministrazione di HyQvia
Ialuronidasi umana ricombinante Immunoglobulina umana normale 10%
Volume (ml) Proteine (grammi) Volume (ml)
1,25 2,5 25
2,5 5 50
5 10 100
10 20 200
15 30 300

Posologia

Può essere necessario personalizzare il livello di dose per ciascun paziente in funzione della risposta farmacocinetica e clinica. Il seguente schema posologico viene indicato come linea guida.

Pazienti mai trattati in precedenza con terapia a base di immunoglobuline

La dose necessaria per conseguire un livello minimo di 6 g/l è dell’ordine di 0,4-0,8 g/kg/mese.

L’intervallo di somministrazione per il mantenimento di livelli allo stato stazionario varia da 2 a 4 settimane.

I livelli minimi devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezione. Per ridurre il tasso di infezione potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio e mirare a livelli minimi più elevati (> 6 g/l).

All’inizio della terapia si raccomanda di prolungare gradualmente gli intervalli di trattamento per le prime infusioni, da una dose ogni settimana fino a una dose ogni 3 o 4 settimane. La dose mensile cumulativa di IG 10% deve essere suddivisa in dosi da somministrare ogni settimana, ogni 2 settimane e così via, secondo gli intervalli di trattamento pianificati con HyQvia.

Pazienti trattati in precedenza con immunoglobuline somministrate per via endovenosa

Per i pazienti che passano direttamente da una somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa o a cui è stata somministrata in precedenza una dose endovenosa di immunoglobuline documentata, il medicinale deve essere somministrato alla stessa dose e alla stessa frequenza del trattamento endovenoso precedente a base di immunoglobuline. Se i pazienti erano sottoposti in precedenza a uno schema posologico ogni 3 settimane, l’aumento dell’intervallo a 4 settimane può essere realizzato somministrando gli stessi equivalenti settimanali.

Pazienti trattati in precedenza con immunoglobuline somministrate per via sottocutanea

Per i pazienti trattati attualmente con immunoglobuline per via sottocutanea, la dose mensile iniziale di HyQvia deve essere la stessa del trattamento sottocutaneo, ma corretta per un intervallo di somministrazione di 3 o 4 settimane.

Per i pazienti che passano direttamente da un trattamento a base di immunoglobuline somministrate per via sottocutanea, la prima infusione di HyQvia deve essere somministrata una settimana dopo l’ultimo trattamento con le immunoglobuline precedenti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza a lungo termine e il possibile rischio sulla fertilità di HyQvia nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono stati stabiliti. I dati al momento disponibili sono iportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

Il medicinale è solo per uso sottocutaneo.

In caso di infusione sottocutanea facilitata di HyQvia a domicilio, la terapia deve essere iniziata da un medico che sappia addestrare i pazienti all’autosomministrazione. Al paziente dovranno essere insegnati le tecniche di infusione, l’uso di una pompa di infusione o di una siringa temporizzata, se necessaria, il mantenimento di un diario del trattamento e le misure da intraprendere in caso di reazioni avverse.

I due componenti del medicinale devono essere somministrati in sequenza attraverso lo stesso ago, partendo dalla ialuronidasi umana ricombinante seguita dall’IG 10%, come descritto di seguito.

I componenti di HyQvia possono essere infusi utilizzando una pompa elettromeccanica a velocità variabile, con un ago sottocutaneo di calibro minimo 24 e un set per la somministrazione che sia compatibile con la pompa.

Si raccomanda di somministrare la ialuronidasi umana ricombinante a una velocità costante e di non aumentare la velocità di somministrazione dell’IG 10% oltre i valori raccomandati, soprattutto quando i pazienti hanno già iniziato la terapia con HyQvia.

Le sedi suggerite per l’infusione del medicinale sono l’addome e le cosce. Se si utilizzano due sedi di infusione, queste dovranno essere su lati opposti del corpo. Evitare le sporgenze ossee.

Per prima viene infusa la dose completa di soluzione di ialuronidasi umana ricombinante a una velocità di 1-2 ml/minuto per sede infusione. Entro 10 minuti dal completamento dell’infusione di ialuronidasi umana ricombinante deve essere iniziata l’infusione della dose necessaria di IG 10%, nella stessa sede di infusione. Se si utilizzano due sedi di infusione, i dosaggi totali di ialuronidasi umana ricombinante e di IG 10% devono essere suddivisi ciascuno prima dell’inizio dell’infusione.

Si raccomandano le seguenti velocità di infusione per l’IG 10%:

Pazienti con peso corporeo pari o superiore a 40 kg: l’IG 10% deve essere infusa a una velocità iniziale di 10 ml/ora/sede di infusione. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere aumentata a intervalli di almeno 10 minuti fino a un massimo di 240 ml/ora/sede per

la prima o le prime due infusioni. Per le infusioni successive la velocità può essere regolata a un massimo di 300 ml/ora/sede.

Pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg: l’IG 10% deve essere infusa a una velocità iniziale di 5 ml/ora/sede di infusione. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere aumentata a intervalli di almeno 10 minuti fino a un massimo di 80 ml/ora/sede per la prima

o le prime due infusioni. Per le infusioni successive la velocità può essere regolata a un massimo di 160 ml/ora/sede.

Per le istruzioni sull’uso del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, in particolare in casi molto rari di deficit di IgA quando il paziente presenta anticorpi anti-IgA.

Ipersensibilità sistemica alla ialuronidasi o alla ialuronidasi umana ricombinante. HyQvia non deve essere somministrato per via endovenosa.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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HyQvia non deve essere usato in donne in gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

È necessario rispettare la velocità di infusione raccomandata indicata al paragrafo 4.2. I pazienti devono essere monitorati attentamente e osservati accuratamente per individuare la comparsa di reazioni avverse per l’intera durata dell’infusione, soprattutto nei pazienti all’iniziano della terapia.

Determinate reazioni avverse possono verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana normale o, in casi rari, quando l’immunoglobulina umana normale viene cambiata o quando il trattamento è stato interrotto per un periodo di tempo prolungato.

Nel corso degli studi clinici non si sono osservate alterazioni croniche della cute. Occorre ricordare ai pazienti di segnalare qualsiasi infiammazione cronica, formazione di noduli o infiammazione in sede di infusione che duri più di qualche giorno.

Ipersensibilità all’IG 10%

Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono verificarsi in particolare in casi molto rari di deficit di IgA con anticorpi anti-IgA; questi pazienti devono essere trattati con cautela. L’IG 10% presente nel medicinale contiene tracce di IgA (contenuto massimo di 140 microgrammi/ml).

Raramente, l’immunoglobulina umana normale può causare una diminuzione della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato un trattamento precedente contenente immunoglobulina umana normale.

Se il paziente è ad alto rischio di reazioni allergiche, il prodotto deve essere somministrato solo quando siano disponibili cure di supporto per le reazioni potenzialmente letali.

I pazienti devono essere informati dei segni precoci di anafilassi/ipersensibilità (orticaria, prurito, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo e ipotensione).

A seconda della gravità della reazione associata e della pratica medica, il ricorso alla pre-medicazione potrebbe prevenire questo tipo di reazione.

In caso di anafilassi accertata o di grave ipersensibilità all’immunoglobulina umana, questa informazione va riportata nelle cartelle cliniche del paziente.

Le potenziali complicazioni spesso possono essere evitate assicurando:

Che i pazienti non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale iniettando inizialmente il prodotto lentamente (vedere paragrafo 4.2).

Che i pazienti siano sottoposti ad attento monitoraggio di qualsiasi sintomo per l’intera durata dell’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati prima con l’immunoglobulina umana normale, i pazienti che sono passati da un prodotto alternativo o per i quali vi sia stato un lungo intervallo di tempo dalla infusione precedente devono essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter rilevare potenziali segni avversi. Tutti gli altri pazienti devono essere posti in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

Quando il trattamento viene somministrato a domicilio, deve essere disponibile l’assistenza di un’altra persona responsabile che si occupi del trattamento delle reazioni avverse o possa richiedere aiuto nel caso in cui si verifichi una reazione avversa seria. I pazienti che si autosomministrano il trattamento a domicilio e/o i loro tutori devono essere altresì istruiti a riconoscere i primi segni di reazioni da ipersensibilità.

In caso di reazioni avverse si deve ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa. In caso di shock deve essere applicato il trattamento medico standard per lo shock.

Ipersensibilità alla ialuronidasi

Qualsiasi sospetto di reazioni allergiche o anafilattoidi successive alla somministrazione di ialuronidasi umana ricombinante richiede l’immediata interruzione dell’infusione

e la somministrazione, se necessaria, di un trattamento medico standard.

Diffusione di infezioni localizzate

Il medicinale non deve essere iniettato in o intorno a un’area infettata o che presenti infiammazione acuta perché esiste il rischio di diffusione di un’infezione localizzata.

Reazioni riferite con immunoglobuline somministrate per via endovenosa

Con IG 10% somministrata per via endovenosa si sono osservati eventi tromboembolici (ad es. infarto miocardico, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), disfunzione/insufficienza renale, sindrome da meningite asettica ed emolisi, che non possono essere esclusi con l’uso di HyQvia.

Gli eventi trombotici e l’emolisi sono stati segnalati anche in associazione con la somministrazione per via sottocutanea di prodotti contenenti immunoglobuline.

Eventi trombotici

Se un paziente presenta fattori di rischio noti o se appartiene a un gruppo a rischio per gli eventi tromboembolici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti affetti da malattie che aumentano la viscosità del sangue), queste informazioni devono essere riportate nelle sue cartelle cliniche. Per i pazienti a rischio occorre prendere in considerazione

la valutazione basale di tutti i fattori di rischio, compresa la viscosità.

Si devono informare i pazienti riguardo i primi sintomi degli eventi tromboembolici, compresi dispnea, dolore e tumefazione di un arto, deficit neurologico focale e dolore toracico, e si devono avvisare di contattare il medico immediatamente dopo l’esordio dei sintomi.

I pazienti devono essere sufficientemente idratati prima dell’uso delle immunoglobuline.

Anemia emolitica

I prodotti a base di immunoglobuline possono contenere anticorpi anti-gruppi sanguigni che possono agire da emolisine e indurre in vivo il rivestimento degli eritrociti con immunoglobuline, determinando una reazione diretta positiva all’antiglobulina (test di Coombs) e, raramente, emolisi. Successivamente alla terapia con immunoglobuline può svilupparsi anemia emolitica a causa dell’intensificazione del sequestro degli eritrociti. I pazienti trattati con immunoglobuline devono essere monitorati per individuare la comparsa di segni e sintomi di emolisi.

Insufficienza renale acuta

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con immunoglobuline per via endovenosa. Nella maggior parte dei casi, sono stati identificati dei fattori di rischio,

quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, uso concomitante di medicinali nefrotossici o età superiore ai 65 anni.

In caso di danno renale, occorre prendere in considerazione l’interruzione della somministrazione. Questi casi di disfunzione renale o insufficienza renale acuta sono stati associati all’uso di molti dei medicinali approvati a base di immunoglobuline per via endovenosa contenenti vari eccipienti quali saccarosio, glucosio e maltosio, tuttavia quelli contenenti saccarosio come stabilizzante erano responsabili di una parte sproporzionata del numero totale di casi. Nei pazienti a rischio, si consiglia l’uso di immunoglobuline che non contengono questi eccipienti. HyQvia non contiene saccarosio, maltosio o glucosio.

Sindrome da meningite asettica (AMS)

È stata segnalata sindrome da meningite asettica in associazione con il trattamento a base di immunoglobuline per via endovenosa. L’interruzione del trattamento con immunoglobuline per via endovenosa ha causato la remissione dell’AMS entro qualche giorno, senza conseguenze. La sindrome inizia in genere entro un periodo compreso tra qualche ora e 2 giorni dopo il trattamento a base di immunoglobuline per via endovenosa. Gli studi sul liquor cerebrospinale sono spesso positivi, con pleocitosi fino a varie migliaia di cellule per mm3, prevalentemente di serie granulocitica, e livelli elevati di proteine fino a varie centinaia di mg/dl.

L’AMS può verificarsi con maggiore frequenza in associazione al trattamento a base di immunoglobuline per via endovenosa a dose elevata (2 g/kg).

Informazioni su alcuni degli ingredienti

HyQvia non contiene zuccheri. Il componente IG 10% contiene tracce di sodio. La ialuronidasi umana ricombinante contiene 0,16 mmol (3,68 mg) di sodio per ml, con una dose massima giornaliera di circa 120 mg. È possibile che se ne debba tenere conto per i pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Interferenza con le analisi sierologiche

Dopo l’iniezione di immunoglobuline, l’aumento temporaneo dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente potrebbe dare luogo a risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche.

La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigeni eritrocitici, ad es. A, B, D, potrebbe interferire con alcune analisi sierologiche per gli anticorpi anti-eritrociti, per es. il test dell’antiglobulina diretto (DAT, test di Coombs diretto).

Informazioni sulla sicurezza rispetto ad agenti trasmissibili

L’immunoglobulina umana normale e l’albumina sierica umana (stabilizzante della ialuronidasi umana ricombinante) sono prodotte dal plasma umano. Le misure standard di prevenzione delle infezioni conseguenti all’uso di medicinali prodotti da sangue o plasma umano includono

la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per determinati marcatori di infezione e l’adozione di procedure di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Malgrado ciò, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò si applica anche a virus o altri patogeni sconosciuti ed emergenti.

Le misure adottate sono considerate efficaci per virus capsulati, quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), e per i virus non capsulati dell’epatite A (HAV) e parvovirus B19.

L’evidenza clinica rassicura in merito all’assenza di trasmissione del virus dell’epatite A o del parvovirus B19 con le immunoglobuline; si presume inoltre che il contenuto anticorpale costituisca un contributo importante alla sicurezza virale.

Si raccomanda vivamente, ogni volta che un paziente viene trattato con HyQvia, di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto, allo scopo di conservare un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del prodotto.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Vaccini contenenti virus vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobuline può compromettere per un periodo di almeno 6 settimane

e fino a 3 mesi l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali i vaccini contro il morbillo, la rosolia, la parotite e la varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale, deve trascorrere un intervallo di 3 mesi prima di una vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questa compromissione potrebbe persistere anche fino a 1 anno, pertanto nei pazienti sottoposti a vaccinazione contro il morbillo deve essere controllato lo stato anticorpale.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono stati condotti studi clinici con HyQvia in donne in gravidanza. HyQvia non deve essere usato da donne in gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Si raccomanda alle donne in età fertile di adottare misure adeguate di prevenzione della gravidanza durante il trattamento con HyQvia. Se una donna inizia

una gravidanza, il trattamento con HyQvia deve essere interrotto. Inoltre, il medico deve incoraggiare la possibile partecipazione della paziente al registro delle gravidanze.

Allattamento

Non vi sono dati di sicurezza disponibili riguardanti l’uso di HyQvia nelle donne che allattano al seno. HyQvia non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si debbano attendere effetti dannosi di IG 10% sulla fertilità. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica di HyQvia sullo sviluppo del sistema riproduttivo.

I pazienti in età fertile di entrambi i sessi devono essere informati del fatto che i dati a lungo termine disponibili sull’uso di HyQvia sono insufficienti. I suoi effetti sulla fertilità umana e i potenziali effetti avversi sul concepimento non sono attualmente noti. A questi pazienti devono essere forniti i materiali educazionali per il paziente su HyQvia per ulteriori informazioni.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva alle dosi utilizzate per facilitare la somministrazione di IG 10% (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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HyQvia non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che manifestano reazioni avverse (come capogiro e nausea) durante il trattamento devono attenderne la risoluzione prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse di HyQvia segnalate con maggiore frequenza e verificatesi a un tasso di 0,203 per infusione sono state le reazioni locali. Le reazioni avverse sistemiche segnalate con maggiore frequenza sono state cefalea, affaticamento e piressia, per la maggior parte

di intensità da lieve a moderata.

Immunoglobulina umana normale

Possono verificarsi occasionalmente reazioni avverse quali brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e dolore dorso-lombare moderato.

Raramente, le immunoglobuline umane normali possono causare una diminuzione improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità alla somministrazione precedente.

Con l’immunoglobulina umana normale sono stati osservati casi di meningite asettica transitoria, reazioni emolitiche transitorie, aumento del livello sierico di creatinina e/o insufficienza renale acuta, vedere paragrafo 4.4.

Raramente, con la somministrazione endovenosa e soccutanea di gammaglobuline sono state osservate reazioni tromboemboliche quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare e trombosi venosa profonda.

Reazioni locali in sede di infusione: tumefazione, indolenzimento, arrossamento, indurimento, calore localizzato, dolore localizzato, prurito, formazione di lividi ed eruzione cutanea.

Con la somministrazione sottocutanea di immunoglobuline sono state osservate in generale anche le seguenti reazioni avverse, elencate qui secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e termine preferito in ordine di gravità:

Disturbi del sistema immunitario: reazione da ipersensibilità Patologie del sistema nervoso: parestesia, tremore

Patologie cardiache: tachicardia

Patologie vascolari: vampate, pallore, sensazione di freddo alle estremità Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea

Patologie gastrointestinali: parestesia orale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: tumefazione del viso, orticaria, dermatite allergica, iperidrosi, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore dorsale, rigidità muscoloscheletrica

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: fastidio al torace, sensazione di calore

Esami diagnostici: alanina amminotrasferasi aumentata

Per informazioni sulla sicurezza virale, vedere paragrafo 4.4.

Ialuronidasi umana ricombinante

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante l’uso post-marketing della ialuronidasi umana ricombinante in formulazioni simili somministrate per via sottocutanea per la dispersione

e l’assorbimento di liquidi o medicinali somministrati per via sottocutanea sono state lievi reazioni localizzate in sede di iniezione, quali eritema e dolore. È stato segnalato edema più frequentemente in associazione con la somministrazione sottocutanea di grandi volumi di liquidi.

Anticorpi contro la ialuronidasi umana ricombinante

Un totale di 13 soggetti su 83 partecipanti allo studio clinico principale hanno sviluppato un anticorpo in grado di legarsi alla ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) almeno una volta durante lo studio. Questi anticorpi non erano in grado di neutralizzare la ialuronidasi umana ricombinante.

Non è stato possibile dimostrare un’associazione temporale tra le reazioni avverse e la presenza di anticorpi anti-rHuPH20. Nei pazienti che hanno sviluppato gli anticorpi contro la ialuronidasi umana ricombinante non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza o della gravità delle reazioni avverse.

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza e la tollerabilità di HyQvia sono state valutate in uno studio di fase 3 condotto

in 83 pazienti affetti da immunodeficienza primaria (compresi 21 di età compresa tra 2 e 16 anni) trattati con infusioni a intervalli di 3-4 settimane.

Soggetti < 40 kg Soggetti ≥ 40 kg
Intervallo/minuti Prime due infusioni (ml/ora) 2-3 infusioni successive (ml/ora) Prime due infusioni (ml/ora) 2-3 infusioni successive (ml/ora)
10 minuti 5 10 10 10
10 minuti 10 20 30 30
10 minuti 20 40 60 120
10 minuti 40 80 120 240
Resto dell’infusione 80 160 240 300

Fastidio/ dolore

Eritema

Tumefazione/ edema

Prurito Affaticamento

Massa in sede di infusione

Nodulo

Sede di infusione:

calore

ematoma

emorragia Piressia

Frequenza delle reazioni avverse con HyQvia
Classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA Molto comune (≥1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Rara (≥ 1/10.000, <1/1.000)
Patologie gastrointestinali Vomito, nausea, dolore addominale (compresi dolorabilità e dolore addominale superiore e inferiore), diarrea Distensione dell’addome
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni locali (totali)a: dolore in sede di infusione (compresi fastidio, dolorabilità, dolore inguinale) Reazioni locali (totali): Eritema in sede di infusione, gonfiore in sede di infusione (compresi gonfiore ed edema locali), prurito in sede di infusione (compreso prurito vulvovaginale) Piressia, condizioni asteniche (compresi astenia, affaticamento, letargia, malessere) Reazioni locali (totali): Alterazione del colore in sede di infusione, livido in sede di infusione (compresi ematoma, emorragia), massa in sede di infusione (compreso nodulo), calore in sede di infusione, indurimento in sede di infusione, edema gravitazionale/gonfiore genitaleb (compresi edema genitale, rigonfiamento dello scroto e tumefazione vulvovaginale) Edema (compreso gonfiore periferico), brividi, iperidrosi Sensazione di bruciore
Esami diagnostici Test di Coombs diretto positivo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, dolore toracico muscolo-scheletrico Artralgia, dolore dorsale, dolore agli arti
Patologie del sistema nervoso Cefalea Emicrania, capogiro Parestesia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema, eruzione cutanea (comprese eritematosa, papulare, maculo-papulare), prurito, orticaria
Patologie vascolari Ipertensione, pressione arteriosa aumentata
Patologie renali e urinarie Emosiderinuria

Descrizione di alcune reazioni avverse

Le reazioni locali osservate durante lo svolgimento dello studio clinico comprendono lieve gonfiore in sede di infusione (presente nella maggior parte delle infusioni) a causa dei grandi volumi somministrati, ma in generale non sono state considerate reazioni avverse a meno che non avessero provocato fastidio. Solo due casi di reazioni avverse locali sono stati gravi, dolore in sede di infusione e gonfiore in sede di infusione. Si sono verificati due casi di edema genitale transitorio, uno considerato grave, causati dalla diffusione del medicinale dalla sede di infusione all’addome.

Durante lo studio clinico non sono state osservate alterazioni cutanee che non si siano risolte.

Popolazione pediatrica

HyQvia è stato valutato in 21 pazienti pediatrici con età compresa tra 4 e 16 anni (13 con età da 4 a

< 12 anni e 8 con età da 12 a < 16 anni). I risultati degli studi hanno indicato profili di sicurezza, come natura, frequenza, gravità o reversibilità delle reazioni avverse, simili nei pazienti adulti e pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Le conseguenze di un sovradosaggio di HyQvia non sono note. Quando le immunoglobuline vengono somministrate per via endovenosa, il sovradosaggio può indurre un sovraccarico di liquidi e iperviscosità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica (immunoglobuline umane normali): immunosieri e immunoglobuline: immunoglobuline, umane normali, codice ATC: J06BA

Meccanismo d’azione

Il componente IG 10% esercita l’effetto terapeutico di questo medicinale. La ialuronidasi umana ricombinante facilita la dispersione e l’assorbimento dell’IG 10%.

L’immunoglobulina normale umana contiene prevalentemente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi opsonizzanti e neutralizzanti contro gli agenti infettivi.

L’immunoglobulina normale umana contiene gli anticorpi anti-IgG presenti nella popolazione normale. Solitamente viene prodotta da plasma umano raggruppato da almeno 1.000 donazioni. La distribuzione delle sottoclassi di IgG è strettamente proporzionale a quella nel plasma umano nativo. Dosi adeguate di immunoglobulina umana normale possono riportare livelli anormalmente bassi di IgG a valori nel’intervallo normale.

La ialuronidasi umana ricombinante è una forma ricombinante solubile della ialuronidasi umana, che modifica la permeabilità del tessuto connettivo attraverso l’idrolisi dell’acido ialuronico.

L’acido ialuronico è un polisaccaride presente nella sostanza intercellulare amorfa del tessuto connettivo e in determinati tessuti specializzati. Viene degradato dalla ialuronidasi presente allo stato naturale ed è caratterizzato da un ricambio molto rapido nel tessuto sottocutaneo. Come potenziatore della permeazione, la ialuronidasi umana ricombinante accelera la degradazione dell’acido ialuronico determinando un aumento temporaneo della permeabilità della matrice interstiziale, che facilita una dispersione e un assorbimento più rapidi, nonché una migliore biodisponibilità dell’IG 10%.

La rapida rigenerazione naturale dell’acido ialuronico porta a un ripristino completo della barriera interstiziale entro 24-48 ore.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di HyQvia sono state valutate in uno studio di fase 3 condotto

in 83 pazienti affetti da immunodeficienza primaria. I pazienti sono stati trattati con HyQvia a intervalli di 3 o 4 settimane per un totale di 12 mesi (dopo una breve titolazione). La dose di HyQvia era basata sul trattamento precedente con IG 10% per via endovenosa

(da 320 a 1.000 mg/kg/4 settimane) ed è stata adattata singolarmente, assicurando livelli adeguati di IgG per l’intera durata dello studio.

I risultati dello studio hanno mostrato un tasso annuo di infezioni batteriche acute, serie, confermate durante il trattamento con HyQvia pari a 0,025 (limite superiore dell’intervallo di confidenza a una coda al 99% di 0,046). Il tasso globale di infezioni era inferiore durante la somministrazione di HyQvia rispetto ai tre mesi di somministrazione di IG 10% per via endovenosa: la stima

puntiforme del tasso annualizzato di tutte le infezioni era 2,97 (IC al 95%: da 2,51 a 3,47) per HyQvia e 4,51 (IC al 95%: da 3,50 a 5,69) per le infusioni endovenose di IG 10%.

Quasi tutti i soggetti sono stati in grado di raggiungere lo stesso intervallo di dose di HyQvia che avevano per la somministrazione endovenosa. Settantotto (78) soggetti su 83 (94%) hanno raggiunto lo stesso intervallo di somministrazione ogni 3-4 settimane mentre uno è passato da 4 a 3 settimane, uno da 4 a 2 settimane e uno da 3 a 2 settimane (2 soggetti si sono ritirati durante il periodo di titolazione).

Il numero mediano di sedi di infusione al mese per HyQvia era 1,09, che è leggermente inferiore rispetto al numero mediano di sedi di infusione endovenosa di IG 10% utilizzati durante lo studio (1,34) e notevolmente inferiore rispetto al numero mediano di sedi di infusione nello studio di somministrazione sottocutanea di IG 10% (21,43).

Popolazione pediatrica

HyQvia è stato valutato in 21 pazienti pediatrici, compresi 13 pazienti di età compresa tra 4 e < 12 anni e 8 pazienti di età compresa tra 12 e < 16 anni, che sono stati trattati per oltre

un anno (come descritto nel paragrafo Efficacia e sicurezza clinica). Non sono state osservate differenze apprezzabili negli effetti farmacodinamici o nell’efficacia e nella sicurezza di HyQvia tra i pazienti pediatrici e gli adulti. Tuttavia questi dati non sono sufficienti a stabilire la sicurezza e l’efficacia di HyQvia in questo gruppo di età (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con HyQvia in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’immunodeficienza primaria come modello di terapia sostitutiva (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Con la somministrazione di HyQvia, i livelli sierici di picco di IgG nella circolazione del soggetto che riceve l’infusione vengono raggiunti dopo un ritardo di circa 3-5 giorni.

I dati ottenuti con lo studio clinico condotto con HyQvia mostrano che è possibile mantenere livelli sierici minimi di IgG somministrando regimi di 320-1.000 mg/kg di peso corporeo/4 settimane

a intervalli di 3-4 settimane.

I dati farmacocinetici di HyQvia sono stati valutati nello studio di efficacia e di sicurezza di

fase 3 condotto in 60 pazienti affetti da immunodeficienza primaria, di età pari e superiore a 12 anni. I risultati farmacocinetici sono riportati nella tabella seguente e sono messi a confronto con i dati relativi alla somministrazione per via endovenosa di IG 10%, ottenuti con lo stesso studio.

Parametri farmacocinetici di HyQvia a confronto con la somministrazione per via endovenosa di IG 10%
Parametro HyQvia Mediana (IC al 95%) N=60 IG 10% EV Mediana (IC al 95%) N=68
Cmax [g/l] 15,5 (14,5; 17,1) 21,9 (20,7; 23,9)
Cmin [g/l] 10,4 (da 9,4 a 11,2) 10,1 (da 9,5 a 10,9)
AUC per settimana [g*giorni/l] 90,52 (da 83,8 a 98,4) 93,9 (da 89,1 a 102,1)
Tmax [giorni] 5,0 (da 3,3 a 5,1) 0,1 (da 0,1 a 0,1)
Clearance apparente o clearance [ml/kg/giorno] 1,6 (da 1,4 a 1,79) 1,4 (da 1,2 a 1,4)
Emivita terminale [giorni] 45,3 (da 41,0 a 60,2) 35,7 (da 32,4 a 40,4)

Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati in cellule del sistema reticoloendoteliale.

Popolazione pediatrica

Nello studio clinico condotto con HyQvia, non sono state osservate differenze nei livelli plasmatici minimi di IgG tra i pazienti adulti e quelli pediatrici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Le immunoglobuline sono elementi costituitivi normali dell’organismo umano.

I dati preclinici relativi al componente IG 10% di HyQvia non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology e di tossicità. Gli studi di tossicità a dose ripetuta, di genotossicità e di tossicità della riproduzione negli animali non sono fattibili a causa dell’induzione e dell’interferenza di anticorpi che si sviluppano contro le proteine eterologhe. Gli studi di genotossicità in vitro non hanno rivelato mutagenicità. Poiché l’esperienza clinica non

evidenzia potenziale cancerogeno delle immunoglobuline, non sono stati condotti studi sperimentali nelle specie eterogenee.

L’acido ialuronico è presente nella maggior parte dei tessuti dell’organismo umano. I dati preclinici relativi alla ialuronidasi umana ricombinante non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base

di studi convenzionali di safety pharmacology, di tossicità a dosi ripetute e di tossicità dello sviluppo. Sono stati riferiti effetti reversibili sulla fertilità di cavie maschi e femmine immunizzati per produrre anticorpi anti-ialuronidasi. Tuttavia, gli anticorpi anti-ialuronidasi non hanno influito sulla riproduzione nel topo, nel coniglio, nella pecora o nella scimmia cynomolgus.

Non sono stati condotti studi di genotossicità e di potenziale cancerogeno perché la ialuronidasi è la forma ricombinante di una proteina presente in natura e come tale non ci si attende che interagisca con il DNA o con altro materiale cromosomico, né è stato mostrato che trasformi

le cellule e promuova la crescita di cellule normali o maligne.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Flaconcino di immunoglobulina umana normale (IG 10%) Glicina

Acqua per preparazioni iniettabili

Flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) Sodio cloruro

Sodio fosfato bibasico Albumina umana

Acido etilenediaminetetracetico (EDTA) disodico Cloruro di calcio

Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C) Non congelare.

Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di immunoglobulina umana normale (IG 10%)

25, 50, 100, 200 o 300 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma bromobutilica).

Flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20)

1,25, 2,5, 5, 10 o 15 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma clorobutilica).

Dimensioni della confezione:

Un flaconcino di IG 10% e un flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante in un’unità a doppio flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente prima dell’uso.

IG 10% è una soluzione limpida o lievemente opalescente, incolore o giallo chiaro. La ialuronidasi umana ricombinante è una soluzione limpida e incolore. Non usare soluzioni torbide o con depositi.

Non agitare.

Non miscelare i componenti di HyQvia prima della somministrazione.

Non usare dispositivi di accesso ai flaconcini dotati di sfiato per estrarre la ialuronidasi umana ricombinante dai flaconcini.

Adottare tecniche asettiche quando si prepara e si somministra HyQvia. Nei casi in cui per ottenere la dose necessaria per un’infusione si debbano utilizzare più di un flaconcino del medicinale IG 10%, o di ialuronidasi umana ricombinante, prima della somministrazione IG 10% e/o ialuronidasi umana ricombinante devono essere preparate separatamente in contenitori per soluzioni appropriati.

I flaconcini parzialmente utilizzati devono essere eliminati.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Baxter Innovations GmbH Industriestrasse 67

A-1221-Vienna, Austria

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/13/840/001 EU/1/13/840/002 EU/1/13/840/003 EU/1/13/840/004 EU/1/13/840/005

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 16 Maggio 2013

10.0 Data di revisione del testo

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4501

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Hyqvia – Sc 1 fl 25 ml+1 fl 1,25 ml (Immunoglobulina Umana Normale)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: J06BA AIC: 042804017 Prezzo: 228,58 Ditta: Baxalta Italy Srl


Hyqvia – Sc 1 fl 200 ml+1 fl 10 ml (Immunoglobulina Umana Normale)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: J06BA AIC: 042804043 Prezzo: 1828,64 Ditta: Baxalta Italy Srl


Hyqvia – Sc 1 fl 300 ml+1 fl 15 ml (Immunoglobulina Umana Normale)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: J06BA AIC: 042804056 Prezzo: 2742,96 Ditta: Baxalta Italy Srl


Hyqvia – Sc 1 fl 100 ml+1 fl 5 ml (Immunoglobulina Umana Normale)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: J06BA AIC: 042804031 Prezzo: 914,32 Ditta: Baxalta Italy Srl


Hyqvia – Sc 1 fl 50 ml+1 fl 2,5 ml (Immunoglobulina Umana Normale)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: J06BA AIC: 042804029 Prezzo: 457,16 Ditta: Baxalta Italy Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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