Hemlibra: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Hemlibra

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Hemlibra: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Hemlibra: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Hemlibra 30 mg/ml soluzione iniettabile Hemlibra 150 mg/ml soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Hemlibra 30 mg/ml soluzione iniettabile

Ogni ml di soluzione contiene 30 mg di emicizumab*

Ogni flaconcino da 1 ml contiene 30 mg di emicizumab a una concentrazione di 30 mg/ml. Hemlibra 150 mg/ml soluzione iniettabile

Ogni ml di soluzione contiene 150 mg di emicizumab*

Ogni flaconcino da 0,4 ml contiene 60 mg di emicizumab a una concentrazione di 150 mg/ml. Ogni flaconcino da 0,7 ml contiene 105 mg di emicizumab a una concentrazione di 150 mg/ml. Ogni flaconcino da 1 ml contiene 150 mg di emicizumab a una concentrazione di 150 mg/ml.

* prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture di cellule ovariche di criceto cinese (CHO)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile.

Soluzione da incolore a leggermente gialla.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Hemlibra è indicato per la profilassi di routine degli episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII.

Hemlibra può essere usato in tutte le fasce d’età.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dell’emofilia e/o di disordini della coagulazione.

Posologia

Il trattamento (inclusa la profilassi di routine) con agenti bypassanti (ad es. aPCC e rFVIIa) deve essere interrotto il giorno prima di iniziare la terapia con Hemlibra (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata è di 3 mg/kg una volta a settimana per le prime 4 settimane (dose di carico), seguita da 1,5 mg/kg una volta a settimana (dose di mantenimento), da somministrare mediante iniezione sottocutanea.

La dose (in mg) e il volume (in ml) da somministrare al paziente devono essere calcolati come segue:

Dose di carico (3 mg/kg) una volta alla settimana per le prime 4 settimane:

Peso corporeo del paziente (kg) x dose (3 mg/kg) = quantità totale (mg) di emicizumab da somministrare

Seguita da una dose di mantenimento (1,5 mg/kg) una volta alla settimana dalla settimana 5 in poi:

Peso corporeo del paziente (kg) x dose (1,5 mg/kg) = quantità totale (mg) di emicizumab da somministrare

Il volume totale di Hemlibra da iniettare per via sottocutanea è calcolato come segue: Quantità totale (mg) di emicizumab da somministrare ÷ concentrazione del flaconcino (mg/ml) = volume totale di Hemlibra (ml) da iniettare.

Quando si prepara il volume totale da somministrare, non devono essere mescolate fra loro le diverse concentrazioni di Hemlibra (30 mg/ml e 150 mg/ml).

Non deve essere somministrato, per singola iniezione, un volume maggiore di 2 ml. Esempi:

Peso corporeo del paziente pari a 60 kg:

Esempio di dose di carico (prime 4 settimane): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg di emicizumab necessari per la dose di carico.

Per calcolare il volume da somministrare, dividere la dose calcolata di 180 mg per 150 mg/ml: 180 mg di emicizumab ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml di Hemlibra a concentrazione di 150 mg/ml da iniettare.

Scegliere la dose e il volume appropriati tra i dosaggi dei flaconcini disponibili.

Esempio di dose di mantenimento (dalla settimana 5 in poi): 60 kg x 1,5 mg/kg = 90 mg di emicizumab necessari per la dose di mantenimento.

Per calcolare il volume da somministrare, dividere la dose calcolata di 90 mg per 150 mg/ml:

90 mg di emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,6 ml di Hemlibra a concentrazione di 150 mg/ml da iniettare.

Scegliere la dose e il volume appropriati tra i dosaggi dei flaconcini disponibili.

Peso corporeo del paziente pari a 16 kg:

Esempio di dose di carico (prime 4 settimane): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg di emicizumab necessari per la dose di carico.

Per calcolare il volume da somministrare, dividere la dose calcolata di 48 mg per 150 mg/ml: 48 mg di emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml di Hemlibra a concentrazione di 150 mg/ml da iniettare.

Scegliere la dose e il volume appropriati tra i dosaggi dei flaconcini disponibili.

Esempio di dose di mantenimento (dalla settimana 5 in poi): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg di emicizumab necessari per la dose di mantenimento.

Per calcolare il volume da somministrare, dividere la dose calcolata di 24 mg per 30 mg/ml: 24 mg di emicizumab ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml di Hemlibra a concentrazione di 30 mg/ml da iniettare.

Scegliere la dose e il volume appropriati tra i dosaggi dei flaconcini disponibili.

Durata del trattamento:

Hemlibra è destinato al trattamento di profilassi a lungo termine.

Correzioni del dosaggio durante il trattamento

Non sono raccomandate correzioni del dosaggio di Hemlibra.

Dosi ritardate o saltate

Se un paziente salta un’iniezione sottocutanea settimanale programmata di Hemlibra, deve essere istruito ad assumere la dose saltata il prima possibile, fino al giorno prima della successiva dose settimanale programmata. Il paziente deve in seguito assumere la dose successiva in corrispondenza del solito giorno programmato per il trattamento. Il paziente non deve prendere una dose doppia per compensare quella saltata.

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici non sono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili in pazienti di età inferiore a 1 anno.

Anziani

Nei pazienti di età ≥ 65 anni non sono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili in pazienti di età superiore a 75 anni.

Compromissione renale ed epatica

Nei pazienti con compromissione renale lieve o con compromissione epatica lieve e moderata non sono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Emicizumab non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa o con compromissione epatica severa.

Gestione nel contesto perioperatorio

La sicurezza e l’efficacia di emicizumab in ambito chirurgico non sono state valutate formalmente. Qualora sia necessario somministrare agenti bypassanti (ad es. aPCC e rFVIIa) nel periodo perioperatorio, si prega di consultare le linee guida posologiche sull’uso di agenti bypassanti nel paragrafo 4.4.

Induzione di immunotolleranza (ITI)

La sicurezza e l’efficacia di emicizumab nei pazienti in corso di trattamento di induzione di immunotolleranza non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Hemlibra è esclusivamente per uso sottocutaneo e deve essere somministrato avvalendosi di un’adeguata tecnica asettica (vedere paragrafo 6.6).

L’iniezione deve essere praticata esclusivamente in corrispondenza delle sedi di iniezione raccomandate: addome, parte esterna delle braccia e cosce (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di Hemlibra mediante iniezione sottocutanea nella parte superiore esterna del braccio deve essere effettuata da una persona che si prende cura del paziente o da un operatore sanitario.

Alternare le sedi di iniezione può contribuire a prevenire o ridurre le reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (vedere paragrafo 4.8). L’iniezione sottocutanea di Hemlibra non deve essere somministrata in aree dove la cute è arrossata, dolorante o indurita oppure dove sono presenti lividi, nei o cicatrici.

Durante il trattamento con Hemlibra, è preferibile che l’iniezione sottocutanea di altri medicinali avvenga in sedi anatomiche diverse.

Somministrazione da parte del paziente e/o della persona che si prende cura del paziente

Hemlibra è destinato ad essere usato sotto la guida di un operatore sanitario. Dopo adeguato addestramento alla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono autoiniettarsi Hemlibra oppure il medicinale può essere somministrato dalla persona che si prende cura del paziente, qualora il medico lo ritenga appropriato.

Il medico e la persona che si prende cura del paziente devono stabilire se sia idoneo per il bambino autoiniettarsi Hemlibra. L’autosomministrazione è tuttavia sconsigliata nei bambini di età inferiore a 7 anni di età.

Per istruzioni esaustive sulla somministrazione di Hemlibra, vedere paragrafo 6.6 e foglio illustrativo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Microangiopatia trombotica associata a Hemlibra e concentrato di complesso protrombinico attivato

Nel corso di una sperimentazione clinica condotta su pazienti trattati con la profilassi di Hemlibra, sono stati segnalati casi di microangiopatia trombotica (TMA) quando in media è stata somministrata una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC) per 24 ore o più (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento degli eventi di TMA ha previsto cure di supporto con o senza plasmaferesi ed emodialisi. Segni di miglioramento sono stati osservati entro una settimana dall’interruzione del trattamento con aPCC e dalla sospensione di Hemlibra. Questo rapido miglioramento è diverso dal normale decorso clinico che si osserva nella sindrome emolitico-uremica atipica e nei casi classici di TMA, come la porpora trombotica trombocitopenica (vedere

paragrafo 4.8). Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione della TMA e ha continuato il trattamento in condizioni di sicurezza.

I pazienti che ricevono la profilassi con Hemlibra, quando trattati con aPCC, devono essere monitorati per rilevare l’eventuale sviluppo di TMA. In presenza di sintomi clinici e/o risultati di laboratorio compatibili con la TMA, il medico deve sospendere immediatamente la somministrazione di aPCC e

interrompere la terapia con Hemlibra, iniziando un trattamento come clinicamente indicato. Dopo la risoluzione completa della TMA, i medici e i pazienti/ persone che si prendono cura del paziente devono valutare, caso per caso, i benefici e i rischi di un ripristino della profilassi con Hemlibra.

Qualora in un paziente sottoposto a profilassi con Hemlibra sia indicato il ricorso a un agente bypassante, consultare le linee guida posologiche sull’uso degli agenti bypassanti riportate di seguito.

Occorre usare cautela nel trattamento dei pazienti che presentano un rischio elevato di TMA (ad es. anamnesi personale o familiare positiva per TMA) o che ricevono medicinali in concomitanza noti per rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di TMA (ad es. ciclosporina, chinino, tacrolimus).

Trombo-embolia associata a Hemlibra e concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC)

Nel corso di una sperimentazione clinica condotta su pazienti trattati con profilassi di Hemlibra, sono stati segnalati eventi trombotici seri quando in media è stata somministrata una quantità cumulativa

> 100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più (vedere paragrafo 4.8). Nessun caso ha richiesto una terapia anticoagulante. Dopo l’interruzione della somministrazione di aPCC e la sospensione di Hemlibra, entro un mese sono stati osservati segni di miglioramento o risoluzione (vedere paragrafo 4.8). Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione dell’evento trombotico e ha continuato il trattamento in condizioni di sicurezza.

I pazienti che ricevono la profilassi con Hemlibra, quando trattati con aPCC, devono essere monitorati per rilevare l’eventuale sviluppo di trombo-embolia. In presenza di sintomi clinici, referti radiologici e/o esiti di laboratorio compatibili con eventi trombotici, il medico deve sospendere immediatamente la somministrazione di aPCC e interrompere la terapia con Hemlibra, iniziando un trattamento come clinicamente indicato. Dopo la risoluzione completa dell’evento trombotico, i medici e i pazienti/ persone che si prendono cura del paziente devono valutare, caso per caso, i benefici e i rischi di un ripristino della profilassi con Hemlibra. Qualora in un paziente sottoposto a profilassi con Hemlibra sia indicato il ricorso a un agente bypassante, consultare le linee guida posologiche sull’uso degli agenti bypassanti riportate di seguito.

Linee guida sull’uso degli agenti bypassanti nei pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra

Il trattamento con agenti bypassanti deve essere interrotto il giorno prima di iniziare la terapia con Hemlibra.

I medici sono tenuti a discutere con tutti i pazienti e/o le persone che si prendono cura del paziente la dose e la posologia esatte degli agenti bypassanti da utilizzare, se necessari durante la profilassi con Hemlibra.

Hemlibra incrementa il potenziale di coagulazione dei pazienti, pertanto la dose necessaria di agente bypassante potrebbe essere inferiore a quella usata senza la profilassi con Hemlibra. La dose e la durata del trattamento con gli agenti bypassanti dipenderanno dalla sede e dalla portata del sanguinamento, nonché dalle condizioni cliniche del paziente. L’utilizzo di aPCC deve essere evitato, a meno che non ci siano altre opzioni/alternative terapeutiche disponibili. Qualora in un paziente sottoposto a profilassi con Hemlibra sia indicato l’uso di aPCC, la dose iniziale non deve superare

50 U/kg e si raccomanda il monitoraggio di laboratorio (includendo, ma non limitandosi a, monitoraggio renale, test piastrinici e valutazione della trombosi). Se con la dose iniziale di aPCC fino a 50 U/kg non si ottiene il controllo del sanguinamento, le dosi successive di aPCC devono essere somministrate sotto la guida o la supervisione medica, tenendo in considerazione il monitoraggio di laboratorio per la diagnosi di TMA o di tromboembolismo e il controllo dei sanguinamenti prima di ripetere la somministrazione. La dose totale di aPCC non deve superare 100 U/kg nell’arco delle prime 24 ore di trattamento. Nel valutare la possibilità di aumentare la dose di aPCC al di sopra della dose

massima di 100 U/kg nell’arco delle prime 24 ore, i medici curanti devono valutare attentamente il rischio di TMA e di tromboembolismo rispetto a quello del sanguinamento.

Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, non sono stati osservati casi di TMA o eventi trombotici tra i pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra e che hanno ricevuto il solo FVII ricombinante umano attivato (rFVIIa).

Le linee guida posologiche relative agli agenti bypassanti (vedere paragrafo 5.2) devono essere seguite per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della profilassi con Hemlibra.

Effetti di emicizumab sui parametri della coagulazione

Emicizumab sostituisce l’attività che il cofattore fattore VIII attivato (FVIIIa) ha nel complesso tenasi. I test di laboratorio per misurare la coagulazione che sono basati sulla via intrinseca della coagulazione, inclusi tempo di coagulazione attivato (ACT), tempo di tromboplastina parziale attivata (ad es. aPTT), misurano il tempo totale di coagulazione, incluso il tempo necessario affinché la trombina attivi il FVIII in FVIIIa. Con emicizumab, che non richiede l’attivazione da parte della trombina, tali test, basati sulla via intrinseca, rileveranno tempi di coagulazione eccessivamente ridotti. Questa eccessiva riduzione del tempo di coagulazione della via intrinseca interferirà quindi con tutti i dosaggi dei singoli fattori che sono basati sull’aPTT, come quello dell’attività del fattore VIII a uno stadio/one stage (vedere paragrafo 4.4, Tabella 1). Tuttavia, i dosaggi dei singoli fattori effettuati avvalendosi di metodiche cromogeniche o immunologiche, non sono influenzati da emicizumab e possono essere usati per monitorare i parametri della coagulazione durante il trattamento con emicizumab, con specifiche considerazioni per quanto riguarda i dosaggi cromogenici dell’attività del FVIII come descritto di seguito.

I test cromogenici dell’attività del fattore VIII possono essere prodotti con proteine della coagulazione umane o bovine. I test contenenti fattori della coagulazione umani sono responsivi a emicizumab, ma possono sovrastimarne il potenziale emostatico clinico. Al contrario, i test contenenti fattori della coagulazione bovini sono insensibili a emicizumab (nessuna attività registrata) e possono essere usati per monitorare l’attività del fattore VIII endogeno o infuso oppure per misurare i livelli di inibitori anti-FVIII.

Emicizumab rimane attivo in presenza di inibitori del fattore VIII, producendo pertanto un risultato di falso negativo nei test Bethesda basati sulla coagulazione per l’inibizione funzionale del fattore VIII.

Invece, può essere utilizzato un metodo cromogenico Bethesda basato su un test cromogenico del

fattore VIII con proteine della coagulazione bovine, insensibili a emicizumab.

Questi due marcatori farmacodinamici non riflettono il reale effetto emostatico di emicizumab in vivo (l’aPTT risulta eccessivamente ridotto, mentre l’attività risultante del fattore VIII potrebbe essere sovrastimata), ma forniscono un’indicazione relativa dell’effetto pro-coagulante di emicizumab.

In sintesi, i risultati degli esami di laboratorio basati sulla via intrinseca della coagulazione, effettuati nei pazienti trattati con Hemlibra, non devono essere usati né per monitorarne l’attività, né per determinare la posologia della terapia sostitutiva con fattori della coagulazione o anticoagulante, e neppure per misurare i titoli degli inibitori del fattore VIII. Occorre usare cautela se si utilizzano test di laboratorio basati sulla via intrinseca della coagulazione, poiché l’errata interpretazione dei risultati può portare all’inadeguato trattamento dei pazienti con episodi emorragici e ciò può potenzialmente risultare in sanguinamenti severi o che mettono in pericolo di vita.

Nella Tabella 1, riportata di seguito, sono indicati i test di laboratorio che non vengono influenzati da emicizumab. A causa della sua emivita prolungata, gli effetti sui test della coagulazione potrebbero protrarsi fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose (vedere paragrafo 5.2).

Tabella 1 Risultati dei test della coagulazione influenzati e non influenzati da emicizumab

Risultati influenzati da emicizumab Risultati non influenzati da emicizumab

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)

Metodo Bethesda (basato sulla coagulazione) per misurare il titolo di inibitori del FVIII

Dosaggi di singoli fattori, basati sull’aPTT, con metodo one-stage

Resistenza alla proteina C attivata, basata sull’aPTT (APC-R)

Tempo di coagulazione attivato (ACT)

Metodo Bethesda (cromogenico con fattori della coagulazione bovini) per misurare il titolo di inibitori del FVIII

Tempo di trombina (TT)

Dosaggi di singoli fattori, basati sul tempo di protrombina (PT), con metodo one-stage

Dosaggi cromogenici di singoli fattori diversi dal FVIII1

Dosaggi immunologici (per es. metodi turbidimetrici ELISA)

Test genetici dei fattori della coagulazione (ad es. fattore V Leiden, protrombina 20210)

1Per considerazioni importanti in merito ai dosaggi cromogenici per misurare l’attività del fattore VIII (FVIII), vedere paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati nei bambini di età < 1 anno. Il sistema emostatico in via di sviluppo nei neonati e nei bambini è dinamico e in evoluzione e, in questi pazienti, le concentrazioni relative di proteine pro-coagulanti e anticoagulanti devono essere tenute in considerazione nella valutazione beneficio/rischio, incluso il rischio potenziale di trombosi (ad es. trombosi correlata a catetere venoso centrale).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica adeguati o ben controllati con emicizumab.

L’esperienza clinica indica l’esistenza di un’interazione farmacologica tra emicizumab e aPCC (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

In base agli esperimenti preclinici, esiste una possibilità di ipercoagulabilità con rFVIIa o FVIII con emicizumab. Emicizumab aumenta il potenziale di coagulazione, pertanto la dose di fattore di coagulazione richiesta per il raggiungimento dell’emostasi può essere inferiore a quella utilizzata senza la profilassi con Hemlibra.

L’esperienza riguardo la somministrazione in concomitanza di antifibrinolitici con aPCC o rFVIIa nei pazienti sottoposti a profilassi con emicizumab è limitata. Tuttavia, la possibilità di eventi trombotici deve essere considerata quando si utilizzano antifibrinolitici sistemici in associazione ad aPCC o rFVIIa in pazienti trattati con emicizumab.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile trattate con Hemlibra devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Hemlibra e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza

Non esistono studi clinici sull’uso di emicizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con Hemlibra. Non è noto se emicizumab possa causare danno fetale quando somministrato alle donne in gravidanza o se possa influire sulla capacità riproduttiva.

Hemlibra dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio per la madre supera il possibile rischio per il feto, tenendo conto che, durante la gravidanza e dopo il parto, il rischio di trombosi aumenta e che diverse complicanze della gravidanza sono legate a un maggiore rischio di coagulazione intravascolare disseminata (CID).

Allattamento

Non è noto se emicizumab sia escreto nel latte umano. Non è stato condotto alcuno studio volto a valutare l’impatto di emicizumab sulla produzione o sulla sua presenza nel latte materno. Nel latte umano sono notoriamente presenti IgG umane. Occorre decidere se interrompere l’allattamento oppure se interrompere/astenersi dalla terapia con Hemlibra valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino e quello della terapia per la madre.

Fertilità

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. L’effetto di emicizumab sulla fertilità maschile e femminile è pertanto sconosciuto.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Hemlibra non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più gravi segnalate nelle sperimentazioni cliniche su Hemlibra sono state microangiopatia trombotica (TMA) ed eventi trombotici, tra cui trombosi del seno cavernoso (CST) e trombosi venosa superficiale contestuale a necrosi cutanea (vedere sotto e paragrafo 4.4).

Le ADR più comuni segnalate in ≥ 10% dei pazienti trattati con almeno una dose di Hemlibra sono state reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (19%), mal di testa (15%) e artralgia (10%).

Nel complesso, quattro pazienti (2,1%) partecipanti alle sperimentazioni cliniche che hanno ricevuto la profilassi con Hemlibra hanno interrotto il trattamento a causa di ADR (TMA, necrosi cutanea, tromboflebite superficiale e reazione in corrispondenza della sede di iniezione).

Tabella delle reazioni avverse al farmaco

Le seguenti reazioni avverse al farmaco (ADR) si basano sui dati raggruppati, tratti da due sperimentazioni cliniche di fase III (studi BH29884 e BH29992) e da una sperimentazione clinica di fase I/II (studio ACE002JP), in cui un totale di 189 pazienti di sesso maschile affetti da emofilia A sono stati trattati con almeno una dose di Hemlibra come profilassi di routine. Novantaquattro pazienti (50%) erano adulti. Sette dei 189 pazienti (4%) inclusi nella popolazione di sicurezza erano pazienti senza inibitori del FVIII partecipanti alla sperimentazione clinica di fase I/II. La durata mediana di esposizione negli studi è stata di 38 settimane (range: 0,8-177,2 settimane).

Le ADR osservate nei pazienti trattati con Hemlibra nelle sperimentazioni cliniche sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (Tabella 2). Le categorie di frequenza corrispondenti per ciascuna ADR si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse al farmaco ricavate dalle sperimentazioni cliniche aggregate su Hemlibra

Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazioni avverse
(termine preferito, MedDRA)
Frequenza
Infezioni e infestazioni Trombosi del seno cavernoso Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Microangiopatia trombotica Comune
Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune
Patologie vascolari Tromboflebite superficiale Non comune
Patologie gastrointestinali Diarrea Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Necrosi cutanea Non comune
Patologie del tessuto muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Artralgia Comune
Mialgia Comune
Patologie generali e condizioni relative
alla sede di somministrazione
Reazione in sede di iniezione Molto comune
Piressia Comune

Descrizione di una selezione di reazioni avverse al farmaco

Microangiopatia trombotica

Eventi di microangiopatia trombotica (TMA) sono stati segnalati nell’1,6% dei pazienti (3/189) partecipanti alle sperimentazioni cliniche e nell’8,3% di pazienti (3/36) trattati con almeno una dose di aPCC durante il trattamento con emicizumab. Tutti i 3 casi di TMA si sono verificati quando è stata somministrata in media una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più durante un episodio di trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti presentavano trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto, senza deficit severi nell’attività della ADAMTS13.

Eventi trombotici

Eventi trombotici seri sono stati segnalati nell’1,1% dei pazienti (2/189) partecipanti alle sperimentazioni cliniche e nel 5,6% di pazienti (2/36) trattati con almeno una dose di aPCC durante il trattamento con emicizumab. Entrambi gli eventi trombotici seri si sono verificati quando, durante un episodio di trattamento, è stata somministrata in media una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC, per 24 ore o più (vedere paragrafo 4.4).

Caratterizzazione dell’interazione fra il trattamento con emicizumab e il trattamento con aPCC negli studi clinici registrativi

Vi sono stati 79 episodi di trattamento con aPCC in pazienti sottoposti a profilassi con emicizumab, di cui otto (10,1%) costituiti, in media, da un ammontare cumulativo 100 U/kg/24 ore di aPCC per

24 ore o più; due degli otto sono stati associati a eventi trombotici e tre sono stati associati a TMA (Tabella 3). Non vi sono stati eventi di TMA o eventi trombotici associati ai restanti episodi di trattamento con aPCC. Di tutti gli episodi di trattamento con aPCC, il 67,1% era costituito da una sola infusione < 100 U/kg.

Tabella 3 Caratterizzazione del trattamento con aPCC* negli studi BH29884 e BH29992

Durata del trattamento con aPCC Quantità cumulativa media di aPCC nell’arco di 24 ore (U/kg/24 ore)
< 50 50-100 > 100
< 24 ore 6 47 13
24-48 ore 0 3 1b
> 48 ore 1 1 7a,a,a,b

* Un episodio ditrattamento conaPCCè definito come tutte le dosidiaPCC ricevute da un paziente, per qualsiasimotivo, fino alraggiungimentodiun intervallo libero da trattamentodi 36 ore.

a Microangiopatia trombotica

b Evento trombotico

Reazioni in corrispondenza della sede di iniezione

Nelle sperimentazioni cliniche sono state segnalate reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (ISR) in misura molto frequente. Tutte le ISR osservate nelle sperimentazioni cliniche con Hemlibra sono risultate non gravi e generalmente di intensità da lieve a moderata. La maggior parte delle ISR si è risolta senza trattamento. I sintomi di ISR segnalati con maggiore frequenza sono stati eritema (7,4%), prurito (5,3%) e dolore (5,3%) in corrispondenza della sede di iniezione.

Popolazione pediatrica

La popolazione pediatrica studiata comprende in totale 95 pazienti, di cui 2 (2%) erano lattanti (da 1 mese a meno di 2 anni di età), 55 (58%) erano bambini (da 2 anni a meno di 12 anni di età) e

38 (40%) erano adolescenti (da 12 anni a meno di 18 anni di età).

Il profilo di sicurezza di Hemlibra si è rivelato complessivamente omogeneo tra lattanti, bambini, adolescenti e adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

04.9 Sovradosaggio

Indice

L’esperienza in caso di sovradosaggio di Hemlibra è limitata. Sintomi

Il sovradosaggio accidentale potrebbe comportare ipercoagulabilità. Gestione

I pazienti esposti a sovradosaggio accidentale devono contattare subito il medico ed essere monitorati attentamente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri emostatici sistemici, codice ATC: B02BX06. Meccanismo d’azione

Emicizumab lega a ponte il fattore IX attivato e il fattore X allo scopo di ripristinare la funzione del fattore VIII attivato mancante, necessaria per un’efficace emostasi.

Emicizumab non presenta alcuna correlazione strutturale né omologia sequenziale con il fattore VIII e pertanto non induce né potenzia lo sviluppo di inibitori diretti del fattore VIII.

Farmacodinamica

La terapia profilattica con Hemlibra riduce l’aPTT e aumenta l’attività riportata del fattore VIII (valutata mediante un dosaggio cromogenico e fattori della coagulazione umani). Questi due marcatori farmacodinamici non riflettono il reale effetto emostatico di emicizumab in vivo (l’aPTT risulta eccessivamente ridotto, mentre l’attività riportata del fattore VIII potrebbe essere sovrastimata), ma forniscono un’indicazione relativa dell’effetto pro-coagulante di emicizumab.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti (dai 12 ai 75 anni di età) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII (Studio BH29884)

La profilassi con Hemlibra è stata valutata nell’ambito di uno studio clinico randomizzato, multicentrico e in aperto condotto su 109 adolescenti e adulti di sesso maschile (di età compresa tra 12 e 75 anni) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII precedentemente sottoposti a trattamento episodico o profilattico con agenti bypassanti (aPCC e rFVIIa). Nello studio, i pazienti hanno ricevuto o la profilassi settimanale con Hemlibra (Bracci A, C e D) — 3 mg/kg una volta a settimana per

4 settimane seguiti successivamente da 1,5 mg/kg una volta a settimana — oppure non hanno ricevuto alcuna profilassi (Braccio B). L’aumento di dose a 3 mg/kg una volta a settimana era consentito dopo 24 settimane di trattamento di profilassi con Hemlibra in caso di efficacia subottimale (i.e. ≥

2 sanguinamenti spontanei e clinicamente significativi). Durante lo studio, due pazienti sono stati

sottoposti ad aumento della loro dose di mantenimento a 3 mg/kg una volta a settimana.

Cinquantatré pazienti precedentemente sottoposti a terapia episodica (al bisogno) con agenti bypassanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento profilattico con Hemlibra (Braccio A) o a nessuna profilassi (Braccio B), con una stratificazione in funzione del tasso di sanguinamento avvenuto nelle precedenti 24 settimane (< 9 o ≥ 9). I pazienti randomizzati al Braccio B potevano passare al trattamento con Hemlibra dopo almeno 24 settimane senza profilassi.

Quarantanove pazienti precedentemente sottoposti a terapia profilattica con agenti bypassanti sono stati arruolati nel Braccio C (profilassi con Hemlibra). I pazienti precedentemente sottoposti a terapia episodica (al bisogno) con agenti bypassanti che avevano partecipato allo studio osservazionale (NIS) condotto prima dell’arruolamento ma che non erano stati in grado di essere arruolati nello studio BH29884 prima della chiusura dei Bracci A e B, sono stati arruolati nel Braccio D (profilassi con Hemlibra). Il NIS è uno studio osservazionale il cui obiettivo principale è stato acquisire dati clinici dettagliati sugli episodi emorragici e sull’uso di terapie farmacologiche per il trattamento dell’emofilia in pazienti affetti da emofilia A, al di fuori del contesto di una sperimentazione interventistica.

L’obiettivo primario dello studio BH29884 è stato valutare, tra i pazienti precedentemente sottoposti a terapia episodica (al bisogno) con agenti bypassanti, l’effetto del trattamento profilattico settimanale con Hemlibra rispetto a nessuna profilassi (Braccio A versus Braccio B) sul numero di sanguinamenti che hanno richiesto il trattamento con fattori della coagulazione nel corso del tempo (almeno

24 settimane o data di interruzione). Altri obiettivi secondari del confronto randomizzato tra i Bracci A

e B sono stati l’efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra nella riduzione del numero di tutti i sanguinamenti, dei sanguinamenti spontanei, dei sanguinamenti articolari e dei sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio, nonché nella valutazione della qualità della vita correlata alla salute e delle condizioni di salute dei pazienti. Il tempo di esposizione medio (+ DS) per tutti i pazienti inclusi nello studio è stato 21,38 settimane (12,01). Per ogni braccio di trattamento, i tempi di esposizione medi (+ DS) sono stati 28,86 settimane (8,37) per il Braccio A, 8,79 (3,62) per il Braccio B,

21,56 (11,85) per il Braccio C e 7,08 (3,89) per il Braccio D. Un paziente nel Braccio A si è ritirato dallo studio prima dell’inizio del trattamento con Hemlibra.

Lo studio ha inoltre valutato l’efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra paragonata con la precedente terapia episodica (al bisogno) e profilattica con agenti bypassanti (per mezzo di confronti separati) nei pazienti che avevano partecipato allo studio osservazionale condotto prima dell’arruolamento (rispettivamente Bracci A e C). In questo confronto, sono stati inclusi soltanto i pazienti partecipanti allo studio osservazionale in quanto i dati relativi ai sanguinamenti e al trattamento sono stati raccolti con il medesimo grado di granularità in entrambi i periodi.

Nello studio BH29884, tutti gli obiettivi primari e secondari sono stati soddisfatti (vedere Tabelle 4 e 5 dì seguìto).

Tabella 4 Studio BH29884: panoramica dell’efficacia (popolazione intent-to-treat)

Endpoint Braccio B: nessuna profilassi Braccio A: 1,5 mg/kg di Hemlibra ogni settimana
N = 18 N = 35
Sanguinamenti trattati
ABR (IC al 95%) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)
% di riduzione (RR), p-value 87% (0,13), < 0,0001
% di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5)
ABR mediano (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73)
Tutti i sanguinamenti
ABR (IC al 95%) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)
% di riduzione (RR), p-value 80% (0,20), < 0,0001
% di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1)
Sanguinamenti spontanei trattati
ABR (IC al 95%) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)
% di riduzione (RR), p-value 92% (0,08), < 0,0001
% di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1)
Sanguinamenti articolari trattati
ABR (IC al 95%) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)
% di riduzione (RR), p-value 89% (0,11), 0,0050
% di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2)
Sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattati
ABR (IC al 95%) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)
% di riduzione (RR), p-value 95% (0,05), 0,0002
% di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3)
Il rapportodeitassidiincidenza e l’intervallo diconfidenza (IC) sono stati calcolati per mezo di un modello di regressione binomiale negativa (NBR) e il p-value da un testdi Wald stratificato, per il confronto deitassidi
sanguinamentitra braccispecifici.
Braccio B: comprende il solo periododinessuna profilassi.
Le definizioni di sanguinamento sonostate adattate sulla basedeicriteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Sanguinamentitrattati= sanguinamenti trattati con agenti bypassanti.
Tuttii sanguinamenti= sanguinamenti trattati e non trattati con agentibypassanti.
Per queipazienti per cuila dose è stata aumentata(up-titration), sono compresisolo idatiprecedenti all’aumento della dose.
I pazienti esposti a emicizumab hanno iniziato il trattamentocon una dose dicarico di 3 mg/kg/settimana per 4 settimane.
ABR = tassodisanguinamentiannualizzato; IC= intervallo diconfidenza; RR= rapportodeitassidi
incidenza; IQR= range interquartile, dal 25° al 75° percentile.

Nell’analisi intra-paziente, la profilassi con Hemlibra ha determinato una riduzione statisticamente significativa (p = 0,0003) e clinicamente rilevante (79%) del tasso di sanguinamenti (ABR) per i sanguinamenti trattati rispetto a quanto registrato con la precedente profilassi con agenti bypassanti nello studio osservazionale condotto prima dell’arruolamento (vedere Tabella 5).

Tabella 5 Studio BH29884: tasso di sanguinamenti annualizzato (ABR) della profilassi con Hemlibra relativo al confronto intra-paziente – Sanguinamenti trattati (pazienti NIS)

Endpoint Braccio CNIS:
trattamento profilattico
precedente con agenti bypassanti
Braccio C:
Hemlibra 1,5 mg/kg ogni settimana
N = 24 N = 24
Sanguinamenti trattati
ABR (IC al 95%) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08)
% di pazienti senza
sanguinamenti (IC al 95%)
12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4)
ABR mediano (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23)
% di riduzione (RR), p-value 79%
(0,21), 0,0003
Il rapporto deitassidiincidenza e l’intervallo diconfidenza (IC) derivano da un modello diregressione
binomiale negativa (NBR) e il p-value da un testdi Wald stratificato per il confronto dell’ABR tra bracci specifici.
I datiper il confrontointra-paziente sono tratti dallo studio osservazionale (NIS).
Sono inclusisoltantoipazientiche hanno partecipatoal NIS e allo studio BH29884.
Per queipazienti per cuila dose è stata aumentata(up-titration), sono compresisolo idatiprecedenti all’aumento della dose.
Sanguinamentitrattati= sanguinamenti trattati con agenti bypassanti.
Le definizioni di sanguinamentosonostate adattate sulla basedeicriteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
ABR = tassodisanguinamentiannualizzato; IC= intervallo diconfidenza; RR= rapporto deitassidi incidenza; IQR= range interquartile, dal 25° al 75° percentile.

Nello studio BH29884, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) nei pazienti di età ≥ 18 anni è stata valutata alla Settimana 25 per mezzo del questionario Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL) per gli adulti. Al basale, i punteggi totali (media = 41,14 e 44,58, rispettivamente) e i punteggi della scala della salute fisica (Physical Health Scale) (media = 52,41 e 57,19, rispettivamente) sono risultati simili per la profilassi con Hemlibra e l’assenza di profilassi. La Tabella 6 fornisce una sintesi del confronto tra braccio di profilassi con Hemlibra (Braccio A) e braccio senza alcuna profilassi (Braccio B), al punteggio totale nel questionario Haem-A-QoL e sulla scala della salute fisica, dopo 24 settimane di trattamento con correzione per il basale. La profilassi

settimanale con Hemlibra ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto all’assenza di profilassi per quanto concerne gli endpoint predefiniti relativi al punteggio totale nel questionario Haem-A-QoL e al punteggio sulla scala della salute fisica (Physical Health Scale) alla valutazione della Settimana 25.

Tabella 6 Studio BH29884: punteggi nel questionario Haem-A-QoL nei pazienti ≥ 18 anni dopo 24 settimane

Punteggi nel questionario Haem-A- QoL dopo 24 settimane Braccio B: nessuna profilassi
(n = 14)
Braccio A: 1,5 mg/kg di Hemlibra ogni settimana (n
= 25)
Punteggio totale
Media corretta 43,21 29,2
Differenza delle medie corrette (IC al 95%) 14,01 (5,56; 22,45)
p-value 0,0019
Salute fisica
Media corretta 54,17 32,61
Differenza delle medie corrette (IC al
95%)
21,55 (7,89; 35,22)
p-value 0,0029
Braccio B: comprende solo il periodo di nessuna profilassi.
Per quei pazienti percui la doseèstata aumentata (up-titration), sono compresisolo idatiprecedentiall’aumento della dose I pazienti espostia emicizumab hanno iniziato il trattamento conuna dose dicarico di 3 mg/kg/settimana per 4 settimane.
Le scale Haem-A QoLvanno da 0a 100; ipunteggipiù bassiriflettono una migliore HRQoL.
Differenza clinicamente rilevante: punteggio totale:7 punti; salute fisica: 10 punti.

Nello studio BH29884, le condizioni di salute dei pazienti sono state valutate in base al questionario EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L). La Tabella 7 fornisce una sintesi del confronto tra braccio di profilassi con Hemlibra (Braccio A) e braccio non sottoposto ad alcuna profilassi (Braccio B), sulla scala dell’indice di utilità EQ-5D-5L e sulla scala analogica visiva, dopo 24 settimane di trattamento con correzione per il basale. La somministrazione settimanale di Hemlibra ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto all’assenza di profilassi, negli endpoint predefiniti relativi alla scala dell’indice di utilità EQ-5D-5L e alla scala analogica visiva alla valutazione della Settimana 25.

Tabella 7 Studio BH29884: punteggi nel questionario EQ-5D-5L nei pazienti ≥ 12 anni dopo 24 settimane

Punteggi nel questionario EQ-5D-5L dopo 24 settimane Braccio B: nessuna profilassi (n = 16) Braccio A: 1,5 mg/kg di Hemlibra ogni
settimana (n = 29)
Scala analogica visiva
Media corretta 74,36 84,08
Differenza delle medie corrette (IC al
95%)
-9,72 (-17,62; -1,82)
p-value 0,0171
Punteggio dell’indice di utilità
Media corretta 0,65 0,81
Differenza delle medie corrette (IC al 95%) -0,16 (-0,25; -0,07)
p-value 0,0014
Braccio B: comprende solo il periodo dinessuna profilassi.
Per queipazienti per cuila dose è stata aumentata(up-titration), sono compresisolo idatiprecedenti all’aumento della dose.
I pazientiespostia emicizumab hanno iniziato il trattamentocon una dose dicarico da 3 mg/kg/settimana per 4 settimane.
I punteggipiù elevatiindicanounamigliore qualità della vita.
Differenza clinicamente rilevante: VAS: 7 punti; punteggio dell’indice diutilità: 0,07 punti.

Pazienti pediatrici (età < 12 anni, o da 12 a 17 anni di peso < 40 kg) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII (Studio BH29992) (analisi ad interim)

La profilassi settimanale con Hemlibra è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, multicentrico e in aperto condotto su pazienti pediatrici (di età < 12 anni o compresa tra 12 e 17 anni di peso < 40 kg) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII. I pazienti hanno ricevuto Hemlibra in profilassi a 3 mg/kg una volta a settimana per le prime 4 settimane, seguiti successivamente da

1,5 mg/kg una volta a settimana.

Lo studio ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia, compresa l’efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra rispetto al precedente trattamento episodico e profilattico con agenti bypassanti nei pazienti che avevano partecipato allo studio osservazionale (NIS) condotto prima dell’arruolamento (analisi intra-paziente).

Al momento dell’analisi ad interim, lo studio clinico aveva arruolato 60 pazienti di sesso maschile: due di età < 2 anni, 17 di età compresa tra 2 e < 6 anni, 38 di età compresa tra 6 e < 12 anni e 3 di età

 12 anni, per complessivi 57 pazienti di età < 12 anni e valutabili per l’efficacia. Il tasso di sanguinamenti annualizzato (ABR) e la percentuale di pazienti senza sanguinamenti sono stati calcolati per 23 pazienti di età < 12 anni sottoposti a profilassi settimanale con Hemlibra per almeno 12 settimane (vedere Tabella 7). Il tempo mediano di osservazione per questi pazienti è stato di 38,1 settimane (range: 12,7-41,6 settimane).

I risultati di efficacia dell’analisi ad interim dello studio BH29992 sono riassunti qui di seguito (vedere Tabella 8 e 9). In totale, 20 pazienti su 23 (87%) non hanno presentato alcun sanguinamento trattato, mentre 8 su 23 (34,8%) non hanno sviluppato alcun sanguinamento durante la profilassi con Hemlibra (vedere Tabella 8).

Tabella 8 Studio BH29992: sintesi dell’efficacia (analisi ad interim)

Endpoint ABR (IC al 95%) N = 23 ABR mediano (IQR) N = 23 % senza sanguinamenti (IC al 95%)
N = 23
Sanguinamenti trattati 0,2 (0,06; 0,62) 0 (0; 0) 87 (66,4; 97,2)
Tutti i sanguinamenti 2,9 (1,75; 4,94) 1,5 (0; 4,53) 34,8 (16,4; 57,3)
Sanguinamenti spontanei trattati 0,1 (0,01; 0,47) 0 (0; 0) 95,7 (78,1; 99,9)
Sanguinamenti articolari trattati 0,1 (0,01; 0,47) 0 (0; 0) 95,7 (78,1; 99,9)
Sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio trattate Non stimabile* 0 (0; 0) 100 (85,2; 100)

*Nessun sanguinamento segnalato a carico delle articolazioni bersaglio trattato

ABR = tasso di sanguinamenti annualizzato; IC = intervallo di confidenza; IQR = range interquartile, dal 25° al 75° percentile

Nell’analisi intra-paziente, la profilassi settimanale con Hemlibra ha determinato una riduzione clinicamente rilevante (99%) del tasso di sanguinamenti trattati in tredici pazienti pediatrici dopo almeno 12 settimane di terapia rispetto al tasso di sanguinamenti registrato nello studio osservazionale (NIS) condotto prima dell’arruolamento.

Tabella 9 Studio BH29992: Tasso di sanguinamenti annualizzato (ABR) relativo al confronto intra-paziente della profilassi con Hemlibra in pazienti pediatrici

12 anni di età (analisi ad interim) – sanguinamenti trattati (pazienti NIS)

Endpoint Precedente trattamento con agenti bypassanti * (N  13) Profilassi con Hemlibra (N  13)
Sanguinamenti trattati
ABR (IC al 95%) 17,2 (12,38; 23,76) 0,2 (0,06; 0,76)
% di riduzione RR (IC al 95%) 99%
0,01 (0,004; 0,044)
% di pazienti senza sanguinamenti (IC al 95%) 7,7 (0,2; 36) 84,6 (54,6; 98,1)
ABR mediano (IQR) 14,3 (11,02; 24,35) 0 (0; 0)

ABR = tasso di sanguinamenti annualizzato; IC = intervallo di confidenza; RR = rapporto dei tassi di incidenza

* Precedente trattamento profilattico per 12 pazienti; precedente trattamento episodico (al bisogno) per 1 soggetto

L’esperienza relativa all’uso degli agenti bypassanti durante gli interventi chirurgici e le procedure è limitata. L’uso degli agenti bypassanti durante gli interventi chirurgici e le procedure è stato stabilito dallo sperimentatore.

Immunogenicità

Come si osserva con tutte le proteine utilizzate a scopo terapeutico, esiste la possibilità che nei pazienti trattati con emicizumab si sviluppi una risposta immunitaria. Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, sono stati complessivamente analizzati 189 pazienti allo scopo di rilevare anticorpi anti-emicizumab. Nelle sperimentazioni di fase I/II, quattro pazienti (2,1%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-emicizumab, tutti sono risultati non neutralizzanti.

I dati riflettono il numero di pazienti i cui esiti dei test sono stati considerati positivi agli anticorpi anti-emicizumab utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (ELISA). I risultati del test di immunogenicità possono essere influenzati da numerosi fattori, tra cui sensibilità e specificità del metodo usato, del trattamento del campione, del momento di prelievo del campione, dei farmaci concomitanti e della malattia sottostante. Per questi motivi, il confronto dell’incidenza di anticorpi anti-emicizumab con l’incidenza di anticorpi contro altri medicinali può essere fuorviante.

In caso di segni clinici di perdita di efficacia, si deve considerare la possibilità di cambiare il trattamento.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Hemlibra in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del deficit ereditario del fattore VIII (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di emicizumab è stata stabilita mediante un’analisi non compartimentale su soggetti sani e un’analisi farmacocinetica di popolazione su un database costituito da 141 pazienti affetti da emofilia A.

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea nei pazienti affetti da emofilia A, l’emivita di assorbimento ammontava a 1,7 giorni.

A seguito di somministrazioni sottocutanee multiple di 3 mg/kg una volta a settimana per le prime 4 settimane nei pazienti affetti da emofilia A, le concentrazioni minime (trough level) plasmatiche medie (± deviazione standard [DS]) sono aumentate fino a raggiungere un livello di 54,6 ±

14,3 µg/ml alla Settimana 5. Le concentrazioni plasmatiche minime (trough level) di circa 50 µg/ml si sono mantenute anche in seguito, con un dosaggio settimanale da 1,5 mg/kg (Figura 1).

Figura 1 Studi BH29884 (studio in adulti e adolescenti) e BH29992 (studio pediatrico): concentrazioni plasmatiche medie di emicizumab di valle (µg/ml)

La Ctrough e la Cmax medie (± DS) previste allo stato stazionario (steady state) erano rispettivamente pari a 52,2 ± 13,5 µg/ml e 56,5 ± 13,5 µg/ml. Il rapporto medio (± DS) di Cmax/Ctrough allo stato stazionario (steady state) corrispondeva a 1,07 ± 0,03.

Nei soggetti sani, la biodisponibilità assoluta a seguito della somministrazione sottocutanea di 1 mg/kg è risultata compresa tra l’80,4% e il 93,1%, a seconda della sede di iniezione. Sono stati osservati profili farmacocinetici simili a seguito della somministrazione sottocutanea nell’addome, nel braccio e nella coscia. Emicizumab può essere somministrato indifferentemente nelle suddette sedi anatomiche (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Dopo una singola dose endovenosa da 0,25 mg/kg di emicizumab nei soggetti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) è risultato essere pari a 106 ml/kg (i.e. 7,4 l in un adulto di 70 kg).

In pazienti affetti da emofilia A, il volume di distribuzione (V/F) apparente, stimato dall’analisi della popolazione PK (farmacocinetica) a seguito di somministrazioni sottocutanee multiple di emicizumab, è stato pari a 11,4 l.

Metabolismo

Il metabolismo di emicizumab non è stato studiato. Gli anticorpi IgG sono principalmente catabolizzati mediante proteolisi lisosomiale e successivamente eliminati o riutilizzati dall’organismo.

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa di 0,25 mg/kg nei soggetti sani, la clearance totale di emicizumab è stata pari a 3,26 ml/kg/die (ossia 0,228 l/die in un adulto di 70 kg), mentre l’emivita terminale media è stata di 26,7 giorni.

Dopo una singola iniezione sottocutanea in soggetti sani, l’emivita di eliminazione corrispondeva a circa 4-5 settimane.

Dopo iniezioni sottocutanee multiple nei pazienti affetti da emofilia A, la clearance apparente era pari a 0,244 l/die, mentre l’emivita di eliminazione apparente ammontava a 27,8 giorni.

Linearità della dose

Nei pazienti affetti da emofilia A, emicizumab, in un range posologico da 0,3 a 3 mg/kg una volta a settimana, ha evidenziato, dopo somministrazione sottocutanea, una farmacocinetica proporzionale alla dose.

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

L’effetto dell’età sulla farmacocinetica di emicizumab è stato valutato in un’analisi farmacocinetica di popolazione comprendente 59 bambini (meno di 12 anni di età) e 38 adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) affetti da emofilia A. Un’analisi descrittiva supplementare dei dati farmacocinetici raccolti dallo Studio BH29992 è stata eseguita in due bambini di età compresa tra 1 mese e < 2 anni, 55 bambini di età compresa tra ≥ 2 anni e < 12 anni e 3 adolescenti da 12 a 17 anni di età.

L’età non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab nei pazienti pediatrici.

Anziani

L’effetto dell’età sulla farmacocinetica di emicizumab è stato valutato in un’analisi farmacocinetica di popolazione comprendente tre soggetti di età uguale o superiore a 65 anni (nessun soggetto aveva più di 75 anni di età). La clearance è aumentata con l’avanzare dell’età, ma non sono state osservate differenze clinicamente importanti nella farmacocinetica di emicizumab tra i soggetti di età < 65 anni e quelli di età ≥ 65 anni.

Etnia

Dalle analisi farmacocinetiche di popolazione nei pazienti affetti da emofilia A è emerso che l’etnia non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab. Per questo fattore demografico non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi dedicati in merito all’effetto esercitato dalla compromissione renale sulla farmacocinetica di emicizumab.

La sicurezza e l’efficacia di emicizumab nei pazienti con compromissione renale non sono state

analizzate in modo specifico. I dati disponibili sull’uso di Hemlibra nei pazienti con lieve compromissione renale sono limitati. Non esistono dati sull’uso di Hemlibra nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa. Una lieve compromissione renale non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab.

Emicizumab è un anticorpo monoclonale che viene eliminato tramite catabolismo anziché mediante escrezione renale. Non si prevede che siano necessarie modifiche della dose nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi dedicati a studiare l’effetto esercitato dalla compromissione epatica sulla farmacocinetica di emicizumab. La maggior parte dei pazienti affetti da emofilia A nell’analisi farmacocinetica di popolazione presentava una funzionalità epatica normale (livelli di bilirubina e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ il limite superiore della norma [ULN], n = 113) o lieve compromissione epatica (livelli di bilirubina ≤ ULN e di AST > ULN o livelli di bilirubina < 1,0-1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST, n = 17). Una lieve compromissione epatica non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab (vedere paragrafo 4.2). La sicurezza e l’efficacia di emicizumab nei pazienti con compromissione epatica non sono state analizzate in modo specifico. Nelle sperimentazioni cliniche sono stati inclusi pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. Non esistono dati sull’uso di Hemlibra nei pazienti con compromissione epatica severa.

Emicizumab è un anticorpo monoclonale che viene eliminato tramite catabolismo anziché mediante metabolismo epatico. Non si prevede che siano necessarie modifiche della dose nei pazienti con compromissione epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità acuta o a dosi ripetute, compresi gli endpoint farmacologici di sicurezza e quelli relativi alla tossicità per la riproduzione.

Fertilità

Emicizumab non ha prodotto alterazioni negli organi riproduttivi delle scimmie Cynomolgus di sesso maschile o femminile fino alla dose massima testata di 30 mg/kg/settimana (equivalente a 11 volte l’esposizione umana alla dose massima di 3 mg/kg/settimana sulla base dell’AUC).

Teratogenicità

Non esistono dati sui possibili effetti indesiderati prodotti da emicizumab sullo sviluppo embriofetale. Reazioni in corrispondenza della sede di iniezione

Sono stati osservati negli animali dopo iniezione sottocutanea emorragia reversibile, infiltrazione perivascolare di cellule mononucleate, degenerazione/necrosi ed edema endoteliale del tessuto sottocutaneo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

L-arginina L-istidina

Acido L-aspartico

Polossamero 188

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Non sono state osservate incompatibilità tra Hemlibra e le siringhe in polipropilene o policarbonato e gli aghi in acciaio inox.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino chiuso

2 anni.

Una volta tolti dal frigorifero, i flaconcini chiusi possono essere conservati a temperatura ambiente (a temperatura inferiore a 30C) per un massimo di 7 giorni.

Dopo la conservazione a temperatura ambiente, i flaconcini chiusi possono essere rimessi in frigorifero. In caso di conservazione fuori dal frigorifero e successiva refrigerazione, il tempo

combinato totale fuori dalla refrigerazione non deve superare i 7 giorni. I flaconcini non devono mai essere esposti a temperature superiori a 30° C. I flaconcini conservati a temperatura ambiente per più di 7 giorni o esposti a temperature superiori a 30C devono essere eliminati.

Flaconcino forato e siringa riempita

Dal punto di vista microbiologico, dopo il trasferimento dal flaconcino alla siringa, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se il prodotto non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, consultare il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Hemlibra 30 mg/ml soluzione iniettabile

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I da 3 ml con chiusura in gomma butilica laminata con film di fluoro-resina e sigillato con ghiera in alluminio dotata di disco in plastica flip-off. Ogni flaconcino contiene 30 mg di emicizumab in 1 ml di soluzione iniettabile. Ogni confezione contiene un flaconcino.

Hemlibra 150 mg/ml soluzione iniettabile

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I da 3 ml con chiusura in gomma butilica laminata con film di fluoro-resina e sigillato con ghiera in alluminio dotata di disco in plastica flip-off. Ogni flaconcino contiene 60 mg di emicizumab in 0,4 ml di soluzione iniettabile. Ogni confezione contiene un flaconcino.

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I da 3 ml con chiusura in gomma butilica laminata con film di fluoro-resina e sigillato con ghiera in alluminio dotata di disco in plastica flip-off. Ogni flaconcino contiene 105 mg di emicizumab in 0,7 ml di soluzione iniettabile. Ogni confezione contiene un flaconcino.

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I da 3 ml con chiusura in gomma butilica laminata con film di fluoro-resina e sigillato con ghiera in alluminio dotata di disco in plastica flip-off. Ogni flaconcino contiene 150 mg di emicizumab in 1 ml di soluzione iniettabile. Ogni confezione contiene un flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La soluzione di Hemlibra è una soluzione per iniezione sottocutanea sterile, priva di conservanti e pronta all’uso, che non necessita di diluizione.

Prima della somministrazione, Hemlibra deve essere ispezionato visivamente per garantire l’assenza di particelle o alterazioni del colore. Hemlibra è una soluzione da incolore a leggermente gialla. Qualora siano visibili delle particelle o il prodotto presenti alterazioni del colore, la soluzione deve essere scartata.

Non agitare.

I flaconcini di Hemlibra soluzione iniettabile sono esclusivamente monouso.

Per prelevare la soluzione di Hemlibra dal flaconcino e iniettarla per via sottocutanea sono necessari una siringa, un ago di trasferimento e un ago per iniezione (vedere dì seguìto le caratterìstìche che sono raccomandate).

Per le iniezioni sino a una dose massima di 1 ml di soluzione di Hemlibra, deve essere usata una siringa da 1 ml, mentre per l’iniezione di dosi superiori a 1 ml e fino a 2 ml, occorre utilizzare una siringa da 2-3 ml.

Consultare le “Istruzioni per l’uso” di Hemlibra per le istruzioni sulla gestione in caso di combinazione di più flaconcini in una siringa. Non devono essere utilizzate diverse concentrazioni di Hemlibra

(30 mg/ml e 150 mg/ml) quando si combinano più flaconcini per somministrare la dose prescritta.

Siringa da 1 ml

Criteri: siringa trasparente in polipropilene o policarbonato con punta Luer-lock scala graduata da 0,01 ml.

Siringa da 2-3 ml

Criteri: siringa trasparente in polipropilene o policarbonato con punta Luer-lock, scala graduata da 0,1 ml.

Ago di trasferimento

Criteri: in acciaio inossidabile con connessione Luer-lock, di calibro 18 G, lungo 35 mm, preferibilmente con punta semi-smussata.

Ago per iniezione

Criteri: in acciaio inossidabile con connessione Luer-lock, di calibro 26 G, lungo preferibilmente 9 mm o al massimo 13 mm, preferibilmente dotato di dispositivo di sicurezza dell’ago.

Per maggiori informazioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 4.2 e foglio illustrativo (paragrafo 7 “Istruzioni per l’uso”).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/18/1271/001 (30 mg/1 ml) EU/1/18/1271/002 (60 mg/0,4 ml) EU/1/18/1271/003 (105 mg/0,7 ml) EU/1/18/1271/004 (150 mg/1 ml)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 28 Febbraio 2018

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 26/06/2018

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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