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Gardasil: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Gardasil

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Gardasil: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Gardasil: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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GARDASIL, SOSPENSIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 dose (0,5 ml) contiene circa:

Proteina² ³ L1 Tipo 6 di Papillomavirus Umano¹ 20 mcg

Proteina² ³ L1 Tipo 11 di Papillomavirus Umano¹ 40 mcg

Proteina² ³ L1 Tipo 16 di Papillomavirus Umano¹ 40 mcg

Proteina² ³ L1 Tipo 18 di Papillomavirus Umano¹ 20 mcg

¹ Papillomavirus Umano = HPV.

² proteina L1 sotto forma di particelle simili al virus prodotte da cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Ceppo 1895)) mediante tecnologia da DNA ricombinante.

³ adsorbita su adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (225 mcg di Al).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Sospensione iniettabile in siringa preriempita.

Prima di agitare, Gardasil può presentarsi come un liquido limpido con un precipitato bianco. Dopo essere stato accuratamente agitato si presenta come un liquido bianco, opalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Gardasil è un vaccino indicato per l’impiego a partire dai 9 anni di età per la prevenzione di:

– lesioni genitali precancerose (del collo dell’utero, della vulva e della vagina) e cancro del collo dell’utero causati da vari tipi oncogenici di Papillomavirus Umano (HPV)

– lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) causate da tipi specifici di HPV

Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1 per informazioni importanti inerenti i dati di supporto alle indicazioni terapeutiche.

L’utilizzo del Gardasil deve essere stabilito in accordo con le raccomandazioni ufficiali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La vaccinazione primaria consiste di 3 dosi distinte da 0,5 ml, somministrate in accordo con la seguente schedula: 0, 2, 6 mesi.

Ove sia necessaria una schedula vaccinale alternativa, la seconda dose deve essere somministrata almeno 1 mese dopo la prima dose, e la terza dose almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro il periodo di 1 anno.

Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo.

Popolazione pediatrica: non c’è esperienza circa l’impiego di Gardasil in bambini di età inferiore ai 9 anni (vedere paragrafo 5.1).

Il vaccino deve essere somministrato per iniezione intramuscolare. Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio o l’area anterolaterale superiore della coscia.

Gardasil non deve essere iniettato per via intravascolare. La somministrazione per via sottocutanea e quella per via intradermica non sono state studiate. Questi modi di somministrazione non sono raccomandati (vedere paragrafo 6.6).

Si raccomanda che gli individui che hanno ricevuto una prima dose di Gardasil completino la schedula vaccinale a 3 dosi con Gardasil (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo aver ricevuto una dose di Gardasil non devono ricevere dosi ulteriori di Gardasil.

La somministrazione di Gardasil deve essere rimandata negli individuisoggetti affetti da malattie febbrili gravi in fase acuta. Tuttavia la presenza di un’infezione minore, come una lieve infezione del tratto respiratorio superiore o un lieve rialzo febbrile, non rappresenta una controindicazione all’immunizzazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La decisione di vaccinare un dato soggetto donna deve tenere in considerazione il suo rischio di precedente esposizione all’HPV ed il beneficio potenziale della vaccinazione per la donna stessa.

Come per tutti i vaccini iniettabili, un adeguato trattamento medico deve essere sempre prontamente disponibile in caso di una rara reazione anafilattica a seguito della somministrazione del vaccino.

Episodi di sincope (svenimento) possono avvenire a seguito di qualsiasi vaccinazione, specialmente negli adolescenti e nei giovani adulti. Episodi di sincope, talvolta associati a cadute, sono stati osservati dopo la vaccinazione con Gardasil (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i soggetti vaccinati devono essere mantenuti per circa 15 minuti sotto attenta osservazione a seguito della somministrazione di Gardasil.

Come con qualsiasi altro vaccino, la vaccinazione con Gardasil potrebbe non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati.

Gardasil proteggerà unicamente dalle patologie causate da HPV tipi 6, 11, 16 e 18, ed in misura limitata dalle patologie causate da alcuni tipi di HPV correlati (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, devono continuare ad essere seguite precauzioni appropriate contro le malattie sessualmente trasmesse.

Gardasil è indicato solamente per uso profilattico e non ha effetto su infezioni attive o accertate patologie cliniche da HPV. Gardasil non ha mostrato di avere effetto terapeutico. Il vaccino non è pertanto indicato per il trattamento del cancro del collo dell’utero, delle lesioni displastiche di alto grado del collo dell’utero, della vulva e della vagina, o dei condilomi genitali. Il vaccino non è altresì indicato per prevenire la progressione di altre lesioni già esistenti correlate con il Papillomavirus Umano.

Gardasil non previene lesioni dovute ad un tipo di HPV vaccinale in donne infette dal quel tipo di HPV al momento della vaccinazione (vedere paragrafo 5.1).

Per l’impiego di Gardasil in donne adulte si deve tenere in considerazione la variabilità della prevalenza dei tipi di HPV nelle differenti aree geografiche.

La vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del collo dell’utero. Poiché nessun vaccino è al 100% efficace e poiché Gardasil non protegge contro ogni tipo di HPV nè contro infezioni preesistenti da HPV, l’abituale screening del collo dell’utero mantiene importanza critica e deve essere effettuato in accordo con le raccomandazioni locali.

Non vi sono dati disponibili circa l’impiego di Gardasil in individui con una risposta immunitaria ridotta. I soggetti con una risposta immunitaria ridotta, dovuta all’impiego di una forte terapia immunosoppressiva, ad un difetto genetico, ad infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV), o ad altre cause, possono non rispondere al vaccino.

Questo vaccino deve essere somministrato con cautela nei individui affetti da trombocitopenia o da ogni altro disturbo della coagulazione poichè in questi soggetti può verificarsi un sanguinamento a seguito della somministrazione per via intramuscolare.

La durata della protezione conferita non è attualmente nota. Una efficacia protettiva prolungata è stata osservata per un periodo di 4 anni e mezzo dopo il completamento del ciclo di 3 dosi. Sono in corso studi di follow-up a più lungo termine (vedere paragrafo 5.1).

Non sono disponibili dati di sicurezza, immunogenicità o efficacia, che supportino l’interscambiabilità di Gardasil con altri vaccini HPV.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In tutti gli studi clinici sono stati esclusi soggetti che avevano ricevuto immunoglobuline o prodotti derivati dal sangue umano nei 6 mesi precedenti la prima dose di vaccino.

Uso con altri vaccini

La somministrazione concomitante (tuttavia, in siti diversi di iniezione per i vaccini iniettabili) di Gardasil con il vaccino dell’epatite B (ricombinante) non interferisce con la risposta immunitaria ai tipi di HPV. I tassi di sieroprotezione (proporzione di individui che raggiungono un livello sieroprotettivo anti-HBs ≥ 10 mUI/ml) non hanno subito modifiche (96,5% per la vaccinazione concomitante e 97,5% per il vaccino dell’epatite B somministrato da solo).

I titoli geometrici medi anticorpali anti-HBs sono risultati ridotti in co-somministrazione, tuttavia il significato clinico di questa osservazione non è stato stabilito.

Gardasil può essere somministrato in concomitanza con un vaccino di richiamo combinato contenente la difterite (d) ed il tetano (T) insieme con la pertosse [componente acellulare] (ap) e/o la poliomielite [inattivata] (IPV) (vaccini dTap, dT-IPV, dTap-IPV) senza interferire in alcun modo con la risposta immunitaria verso i differenti componenti di ciascun vaccino. Tuttavia, un andamento più basso dei livelli di GMT anti-HPV è stato osservato nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto la co-somministrazione. Il significato clinico di questa osservazione non è noto. Tali dati si basano sui risultati osservati nel corso di uno studio clinico condotto somministrando un vaccino combinato dTap-IPV in concomitanza con la prima dose di Gardasil (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione concomitante di Gardasil con vaccini differenti da quelli sopra menzionati non è stata studiata.

Uso con i contraccettivi ormonali

Nel corso degli studi clinici, il 57,5% delle donne di età compresa tra 16 e 26 anni ed il 31,2% delle donne di età compresa tra 24 e 45 anni che hanno ricevuto Gardasil faceva uso di contraccettivi ormonali durante il periodo della vaccinazione. L’uso di contraccettivi ormonali non sembra abbia influenzato la risposta immunitaria a Gardasil.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in stato di gravidanza. Durante il programma di sviluppo clinico, 3.819 donne (di cui 1.894 avevano ricevuto il vaccino e 1.925 il placebo) hanno presentato almeno una gravidanza. Non sono state riportate differenze significative nella tipologia di anomalie o nella proporzione di gravidanze con esito negativo nelle donne che avevano ricevuto Gardasil ed in quelle che avevano ricevuto il placebo.

Gli studi sugli animali non indicano effetti pericolosi diretti o indiretti nei confronti della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

I dati sulla somministrazione di Gardasil durante la gravidanza non hanno fornito alcuna segnalazione relativamente alla sicurezza di impiego. Tuttavia, tali dati sono insufficienti per raccomandare l’uso di Gardasil durante la gravidanza. La vaccinazione deve, pertanto, essere rimandata sino al completamento della gravidanza.

Nelle madri in allattamento che avevano ricevuto Gardasil o placebo durante il periodo di vaccinazione degli studi clinici, l’incidenza di reazioni avverse nelle madri e nei lattanti è stata paragonabile tra il gruppo che aveva ricevuto il vaccino e quello che aveva ricevuto placebo. Inoltre, l’immunogenicità del vaccino è stata paragonabile tra le madri in allattamento e le donne che non erano in allattamento durante la somministrazione del vaccino.

Pertanto Gardasil può essere somministrato a donne in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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A. Riassunto del profilo di sicurezza

Nel corso di 7 studi clinici (di cui 6 controllati con placebo), gli individui arruolati hanno ricevuto Gardasil o placebo nel giorno dell’arruolamento e dopo circa 2 e 6 mesi dall’arruolamento. Pochi individui (0,2%) hanno interrotto la sperimentazione a causa di reazioni avverse. La sicurezza è stata valutata, sia per l’intera popolazione in studio (6 studi) che per un sottogruppo predefinito della popolazione in studio (1 studio), sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione (VRC – vaccination report card), nei 14 giorni successivi ad ogni iniezione di Gardasil o di placebo. Gli individui che sono stati monitorati sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione VRC includevano 10.088 individui che avevano ricevuto Gardasil (di cui 6.995 femmine di età compresa tra 9 e 45 anni e 3.093 maschi di età compresa tra 9 e 26 anni, al momento dell’arruolamento) e 7.995 individui che avevano ricevuto il placebo (5.692 femmine e 2.303 maschi).

Le più comuni reazioni avverse osservate sono state quelle al sito di iniezione (77,1% dei vaccinati entro i 5 giorni dopo ogni seduta di vaccinazione) e cefalea (16,6% dei vaccinati). Queste reazioni avverse sono state generalmente di lieve o moderata intensità.

B. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Studi clinici

La tabella 1 presenta le reazioni avverse correlate al vaccino che sono state osservate nei soggetti che hanno ricevuto Gardasil con una frequenza almeno pari all’1,0%, ed inoltre con una frequenza maggiore rispetto a quella osservata nei soggetti che hanno ricevuto il placebo. Le reazioni sono state raggruppate per frequenza in accordo alla seguente convenzione:

[Molto Comuni (≥ 1/10); Comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); Non comuni (da ≥ 1/1.000 a <1/100); Rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Molto rari (< 1/10.000)]

Esperienza post-marketing

La tabella 1 comprende anche ulteriori eventi avversi che sono stati segnalati spontaneamente durante l’impiego post-marketing di Gardasil in tutto il mondo. Poiché questieventi sono stati segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione non certa, non sempre èpossibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al vaccino. Di conseguenza, la frequenza di questi eventi avversi è definita come "non nota”.

Tabella 1: Eventi avversi a seguito della somministrazione di Gardasil nel corso degli studi clinici e durante la sorveglianza Post-Marketing

Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Eventi avversi
Infezioni ed infestazioniNon notaCellulite al sito di iniezione*
Patologie del sistema emolinfopoieticoNon notaPorpora trombocitopenica idiopatica*, linfadenopatia*
Disturbi del sistema immunitarioNon notaReazioni di ipersensibilità che comprendono reazioni anafilattiche/anafilattoidi*
Patologie del sistema nervosoMolto comuniCefalea
Non notaCapogiri¹ *, sindrome di Guillain-Barré*, sincope talvolta accompagnata da movimenti tonico-clonici*
Patologie gastrointestinaliComuniNausea
Non notaVomito*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComuniDolore alle estremità
Non notaArtralgia*, Mialgia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneMolto comuniAl sito di iniezione: eritema, dolore, gonfiore
ComuniPiressia Al sito di iniezione: ematoma, prurito
Non notaAstenia*, brividi*, affaticamento*, malessere*
* eventi avversi Post-Marketing (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) ¹ nel corso degli studi clinici, i capogiri sono stati osservati come una reazione avversa comune nelle donne. Nei maschi i capogiri non sono stati osservati con una frequenza maggiore nei soggetti vaccinati rispetto ai soggetti che avevano ricevuto il placebo.

Inoltre, nel corso degli studi clinici, sono state osservate, con una frequenza inferiore all’1%, reazioni avverse che sono state ritenute correlate al vaccino o al placebo dagli sperimentatori:

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: broncospasmo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Rari: orticaria.

Nove casi (0,06%) di orticaria sono stati riportati nel gruppo Gardasil e 20 casi (0,15%) sono stati osservati nel gruppo placebo contenente l’adiuvante.

Nel corso degli studi clinici, gli individui facenti parte della popolazione valutata per la sicurezza di impiego hanno segnalato qualunque nuova condizione medica durante il periodo di follow-up. Nell’ambito di 15.706 individui che hanno ricevuto Gardasil e 13.617 individui che hanno ricevuto placebo, sono stati riportati 39 casi di artrite/artropatia non specifica, di cui 24 nel gruppo Gardasil e 15 nel gruppo placebo.

Nel corso di uno studio clinico condotto su 843 adolescenti sani (maschi e femmine) di 11-17 anni di età, la somministrazione della prima dose di Gardasil in concomitanza con un vaccino di richiamo combinato della difterite, del tetano, della pertosse [componente acellulare] e della poliomielite [inattivata], ha mostrato che gonfiore al sito di iniezione e cefalea erano riportati con una frequenza maggiore a seguito della co-somministrazione. Le differenze osservate erano < 10% e nella maggior parte dei soggetti gli eventi avversi osservati erano riportati con un’intensità da lieve a moderata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati riportati casi di somministrazione di dosi di Gardasil superiori a quelle raccomandate.

In generale, il profilo degli eventi avversi riportato in caso di sovradosaggio è risultato paragonabile a quello delle singole dosi raccomandate di Gardasil.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Vaccino virale, codice ATC: J07BM01

Meccanismo di azione

Gardasil è un vaccino quadrivalente ricombinante non infettante adiuvato preparato da particelle simili al virus (VLPs) dalla proteina capsidica maggiore L1 dell’HPV tipi 6, 11, 16 e 18 altamente purificate. Le VLPs non contengono DNA virale, non possono infettare le cellule, riprodursi o causare malattia. L’HPV infetta soltanto l’uomo, ma gli studi sugli animali con papillomavirus analoghi suggeriscono che l’efficacia dei vaccini L1 VLP sia mediata dallo sviluppo di una risposta immune di tipo umorale.

Si stima che l’HPV 16 e l’HPV 18 siano responsabili di circa il 70% dei casi di cancro del collo dell’utero; dell’80% degli adenocarcinoma in situ (AIS); del 45-70% delle neoplasie intraepiteliali di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3); del 25% delle neoplasie intraepiteliali di basso grado del collo dell’utero (CIN 1); di circa il 70% delle neoplasie intraepiteliali di alto grado correlate all’HPV della vulva (VIN 2/3) e della vagina (VaIN 2/3).

Gli HPV 6 e 11 sono responsabili di circa il 90% dei condilomi genitali e del 10% delle neoplasie intraepiteliali di basso grado del collo dell’utero (CIN 1). CIN 3 e AIS sono stati considerati come precursori diretti del carcinoma invasivo del collo dell’utero.

L’espressione “lesioni genitali precancerose” riportata al paragrafo 4.1 identifica la neoplasia intraepiteliale di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3), la neoplasia intraepiteliale di alto grado della vulva (VIN 2/3) e la neoplasia intraepiteliale di alto grado della vagina (VaIN 2/3).

L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di Gardasil in donne di età compresa tra 16 e 45 anni e uomini di età compresa tra 16 e 26 anni, e sulla dimostrazione dell’immunogenicità di Gardasil in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni.

Studi clinici

Efficacia in donne di età compresa tra 16 e 26 anni

L’efficacia di Gardasil in donne di età compresa tra 16 e 26 anni è stata valutata in 4 studi clinici di Fase II e III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che includevano un totale di 20.541 donne che sono state arruolate e vaccinate senza effettuare uno screening preliminare per la presenza di una infezione da HPV.

Gli endpoint primari di efficacia includevano le lesioni della vulva e della vagina (condilomi genitali, VIN, VaIN) e il CIN di qualunque grado ed i cancri del collo dell’utero correlati all’HPV tipi 6, 11, 16 o 18 (Protocollo 013, FUTURE I), il CIN 2/3 e l’adenocarcinoma in situ (AIS) ed i cancri del collo dell’utero correlati all’HPV tipi 16 o 18 (Protocollo 015, FUTURE II), l’infezione persistente e le patologie correlate all’HPV tipi 6, 11, 16 o 18 (Protocollo 007), e l’infezione persistente correlata all’HPV tipo 16 (Protocollo 005).

I risultati di efficacia vengono presentati sulla base dell’analisi combinata dei diversi protocolli di studio. L’efficacia per CIN 2/3 o AIS correlati ad HPV 16/18 si basa sui dati estratti dai protocolli 005 (solo endpoint correlati al tipo 16), 007, 013 e 015. L’efficacia per tutti gli altri endpoint è basata sui protocolli 007, 013 e 015. La durata mediana del periodo di follow-up per questi studi di cui ai protocolli 005, 007, 013 e 015 è stata rispettivamente di 4, 3, 3 e 3 anni. La durata mediana di follow-up per i protocolli combinati (005, 007, 013 e 015) è stata di 3,6 anni. I risultati dei singoli studi supportano i risultati delle analisi combinate. Gardasil si è dimostrato efficace contro le patologie da HPV causate da ciascuno dei quattro tipi di HPV contenuti nel vaccino. Al termine dello studio, gli individui arruolati nei due studi di Fase III (Protocollo 013 e Protocollo 015) sono stati seguiti per un periodo fino a 4 anni (mediana 3,7 anni).

La neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) di grado 2/3 (displasia di grado da moderato a severo) e l’adenocarcinoma in situ (AIS) sono stati utilizzati negli studi clinici quale marcatore clinico surrogato del cancro del collo dell’utero.

Efficacia in donne naïve ai tipi di HPV contenuti nel vaccino

Le analisi primarie di efficacia, rispetto ai tipi di HPV contenuti nel vaccino (HPV 6, 11, 16 e 18), sono state effettuate nella popolazione per protocollo (PPE Per-protocol Efficacy) (per es. tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall’arruolamento, nessuna deviazione maggiore dal protocollo di studio e naïve nei confronti dei relativi tipi di HPV prima della dose 1 e fino ad 1 mese dopo la dose 3 (Mese 7)). L’efficacia è stata misurata a partire dalla visita al mese 7. Complessivamente il 73% delle donne era naïve (negative alla PCR e sieronegative) per tutti e 4 i tipi di HPV.

Nella Tabella 2 vengono presentati i risultati di efficacia sui relativi endpoint analizzati a 2 anni dall’arruolamento ed al termine dello studio (durata mediana di follow-up = 3,6 anni) nella popolazione per protocollo.

In un’analisi supplementare, l’efficacia di Gardasil è stata valutata verso CIN 3 e AIS correlati ad HPV 16/18.

Tabella 2: Analisi di efficacia di Gardasil verso le lesioni di alto grado del collo dell’utero nella popolazione PPE

Gardasil Placebo % di efficacia a 2 anni (95% IC) Gardasil Placebo % di efficacia*** al termine dello studio (95% IC
Numero di casi Numero di casi Numero di casi Numero di casi
Numero di individui* Numero di individui* Numero di individui* Numero di individui *
CIN 2/3 o AIS correlati ad HPV 16/18 0 53100,0 (92,9 – 100,0) 2** 11298,2 (93,5 – 99,8)
8487846084938464
CIN 3 correlate ad HPV 16/18 0 29100 (86,5 – 100,0) 2** 6496,9 (88,4 – 99,6)
8487846084938464
AIS correlati ad HPV 16/18 0 6100 (14,8 – 100,0) 0 7100 (30,6 – 100,0)
8487846084938464

*Numero di individui con almeno una visita di follow-up dopo il 7° mese

** sulla base dell’evidenza virologica, il primo caso di CIN 3 in una paziente cronicamente infetta con HPV 52 è probabile sia correlato causalmente all’HPV 52. Solamente in 1 degli 11 campioni è stato riscontrato HPV 16 (al mese 32,5) e non è stato rilevato nel tessuto raccolto ed esaminato durante la LEEP (Loop Electro-Excision Procedure). Nel secondo caso di CIN3 osservato in una paziente infettata da HPV 51 al giorno 1 (in 2 su 9 campioni), l’HPV 16 è stato riscontrato in una biopsia al Mese 51 (in 1 su 9 campioni) e l’HPV 56 è stato rilevato in 3 su 9 campioni al Mese 52 su tessuto raccolto ed esaminato durante la LEEP.

*** I pazienti sono stati seguiti per un periodo sino a 4 anni (mediana 3,6 anni)

Nota: I valori percentuali e gli intervalli di confidenza sono stati normalizzati rispetto al tempo di follow-up per persona.

Al termine dello studio e nei protocolli combinati, l’efficacia di Gardasil verso CIN 1 correlate a HPV 6, 11, 16, 18, è stata del 95,9% (95% IC: 91,4-98,4),

l’efficacia di Gardasil verso CIN (1, 2, 3) o AIS correlati a HPV 6, 11, 16, 18, è stata del 96,0% (95% IC: 92,3-98,2), l’efficacia di Gardasil verso VIN2/3 e VaIN 2/3 correlate a HPV 6, 11, 16, 18, è stata rispettivamente del 100 % (95% IC: 67,2-100) e del 100% (95% IC: 55,4-100).

L’efficacia di Gardasil verso i condilomi genitali correlati a HPV 6, 11, 16, 18, è stata del 99,0% (95% IC: 96,2-99,9).

Nel protocollo 012, l’efficacia di Gardasil verso la definizione a 6 mesi di infezione persistente [campioni positivi su due o più visite consecutive effettuate a distanza di 6 mesi (± 1 mese) o più] è stata del 98,7 % (95% IC: 95,1 – 99,8) per HPV 16 e del 100,0% (95% IC: 93,2 – 100,0) per HPV 18, dopo un follow-up sino a 4 anni (valore medio di 3,6 anni). Per la definizione a 12 mesi di infezione persistente, l’efficacia è stata del 100,0 % (95% IC: 93,9 – 100,0) verso HPV 16 e del 100,0 % (95% IC: 79,9 – 100,0) verso HPV 18.

Efficacia in donne con evidenza di infezione o patologia da HPV 6, 11, 16 o 18, al giorno 1

Non vi è stata evidenza di protezione dalla patologia causata dai tipi di HPV contenuti nel vaccino per i quali le donne erano positive alla PCR al giorno 1. Le donne che erano state già infettate con uno o più tipi di HPV contenuti nel vaccino prima della vaccinazione sono risultate protette dalla patologia clinica causata dagli altri tipi di HPV contenuti nel vaccino.

Efficacia in donne con e senza infezione o patologia da HPV 6, 11, 16 o 18

La popolazione intention to treat modificata (ITT) includeva donne che avevano ricevuto almeno una vaccinazione, indipendentemente dallo stato basale HPV al giorno 1 e per le quali il conteggio dei casi è iniziato a partire dal 1° mese dopo la dose 1. Questa popolazione è simile alla popolazione generale femminile rispetto alla prevalenza dell’infezione o della patologia da HPV al momento dell’arruolamento. I risultati sono mostrati nella Tabella 3.

Tabella 3: Efficacia di Gardasil verso le lesioni di alto grado del collo dell’utero nella popolazione ITT modificata che includeva donne indipendentemente dallo stato per HPV al basale

Gardasil Placebo % di efficacia** a 2 anni (95% IC) Gardasil Placebo % di efficacia** al termine dello studio (95% IC)
Numero di casi Numero di casi Numero di casi Numero di casi
Numero di individui* Numero di individui* Numero di individui* Numero di individui *
CIN 2/3 o AIS correlati ad HPV 16 o HPV 18 122 20139,0 (23,3 – 51,7) 146 30351,8 (41,1 – 60,7)
9831989698369904
CIN 3 correlate ad HPV 16/18 83 12734,3 (12,7 – 50,8) 103 19146,0 (31,0 – 57,9)
9831989698369904
AIS correlati ad HPV 16/18 5 1154,3 (< 0 – 87,6) 6 1560,0 (< 0 – 87,3)
9831989698369904

*Numero di individui con almeno una visita di follow-up dopo 30 giorni dal Giomo 1

**La percentuale di efficacia è calcolata sulla base dei protocolli combinati. L’efficacia per CIN 2/3 o AIS correlati ad HPV 16/18 si basa sui dati estratti dai protocolli 005 (solo endpoint correlati al tipo 16), 007, 013 e 015. I pazienti sono stati seguiti per un periodo fino a 4 anni (mediana 3,6 anni).

Nota: i valori percentuali e gli intervalli di confidenza sono stati normalizzati rispetto al tempo di follow-up per persona.

L’efficacia verso VIN 2/3 correlate a HPV 6, 11, 16, 18, è stata del 73,3% (95% IC: 40,3 – 89,4), verso VaIN 2/3 correlate a HPV 6, 11, 16, 18, è stata dell’85,7% (95% IC: 37,6 – 98,4), e verso i condilomi genitali correlati a HPV 6, 11, 16, 18, è stata dell’80,3% (95% IC: 73,9 – 85,3) nei protocolli combinati al termine dello studio.

Complessivamente, il 12% della popolazione di studio combinata aveva un Pap test anormale indicativo di CIN al giorno 1. Nell’ambito delle donne con Pap test anormale al giorno 1, che erano naïve ai tipi HPV contenuti nel vaccino al giorno 1, l’efficacia del vaccino è rimasta alta. Non è stata osservata efficacia del vaccino nell’ambito delle donne con Pap test anormale al giorno 1 che erano state già infettate dai tipi HPV contenuti nel vaccino.

Protezione verso l’impatto complessivo delle patologie del collo dell’utero da HPV in giovani donne di età compresa tra i 16 ed i 26 anni

L’impatto di Gardasil nei confronti del rischio complessivo di patologie del collo dell’utero da HPV (ad es. patologie causate da ogni tipo di HPV) è stato valutato a partire da 30 giorni dopo la prima dose in 17.599 individui arruolati nei due studi di efficacia di fase III (Protocolli 013 e 015). Tra le donneche erano naïve ai 14 tipi comuni di HPV e che avevano un Pap test negativo al Giomo 1, la somministrazione di Gardasil ha ridotto l’incidenza di CIN 2/3 o AIS correlati a tipi di HPV contenuti o meno nel vaccino, del 42,7% (95% IC: 23,7 – 57,3) e l’incidenza dei condilomi genitali dell’82,8% (95% IC: 74,3 – 88,8) al termine dello studio.

Nella popolazione ITT modificata il beneficio del vaccino rispetto all’incidenza complessiva di CIN 2/3 o AIS (causati da ogni tipo di HPV) e dei condilomi genitali è risultato molto inferiore, con una riduzione rispettivamente del 18,4% (95% IC: 7,0 – 28,4) e del 62,5% (95% IC: 54,0 – 69,5), poichè Gardasil non ha influenza sul decorso dell’infezione o delle malattie già presenti all’inizio della vaccinazione.

Impatto sulle procedure terapeutiche cervicali conclusive

L’impatto di Gardasil sul tasso di impiego delle procedure terapeutiche cervicali conclusive, indipendentemente dai tipi di HPV che abbiano causato l’infezione, è stato valutato in 18.150 individui arruolati nei Protocolli 007, 013 e 015. Nella popolazione HPV-naïve (intesa come naïve ai 14 tipi di HPV più comuni e con Pap test negativo al giorno 1), Gardasil ha ridotto la percentuale di donne che hanno sperimentato una procedura terapeutica cervicale conclusiva (Loop Electro-Excision Procedure o Conizzazione a lama fredda) del 41,9% (95% IC: 27,7 – 53,5) al termine dello studio. Nella popolazione ITT la corrispondente riduzione è stata del 23,9% (95% IC: 15,2 – 31,7).

Efficacia su cross-protezione

L’efficacia di Gardasil verso CIN (ogni grado) e CIN 2/3 o AIS causati da 10 tipi di HPV non contenuti nel vaccino (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), strutturalmente correlati all’HPV 16 o HPV 18, è stata valutata sulla base dei dati combinati di efficacia di Fase III (N = 17.599) dopo un follow-up mediano di 3,7 anni (al termine dello studio). L’efficacia è stata valutata rispetto ad endpoint quali patologie causate da tipi di HPV non contenuti nel vaccino in combinazioni pre-specificate. Gli studi non sono stati predisposti per valutare l’efficacia verso patologie causate da singoli tipi di HPV.

L’analisi primaria è stata eseguita in popolazioni tipo-specifiche, ossia in donne sieronegative al tipo di HPV analizzato ma che potevano essere sieropositive per altri tipi di HPV (96% della popolazione complessiva). Dopo 3 anni, al primo intervallo temporale, l’analisi primaria non ha raggiunto la significatività statistica per tutti gli endpoint pre-specificati. I risultati finali al termine dello studio sull’incidenza combinata di CIN 2/3 o AIS in questa popolazione dopo un follow-up mediano di 3,7 anni sono mostrati in Tabella 4. Per gli endpoint composti, un’efficacia statisticamente significativa verso patologie da HPV è stata dimostrata contro tipi di HPV filogeneticamente correlati ad HPV 16 (soprattutto HPV 31), mentre un’efficacia non statisticamente significativa è stata osservata per tipi di HPV filogeneticamente correlati ad HPV 18 (incluso HPV 45). Relativamente ai 10 tipi singoli di HPV, la significatività statistica è stata ottenuta solo per HPV 31.

Tabella 4: Risultati per CIN 2/3 o AIS in individuinaïve a tipi specifici di HPV (risultati al termine dello studio)

Naïve a ≥ 1 tipo di HPV
Endpoint compostoGardasilPlacebo% Efficacia95% IC
casicasi
(HPV 31/45)346043,2%12,1 – 63,9
(HPV 31/33/45/52/58)611115025,8%4,6 – 42,5
10 tipi di HPV non contenuti nel vaccino||16221123,0%5,1 – 37,7
Tipi correlati ad HPV-16 (specie A9)11115729,1%9,1 – 44,9
HPV 31235255,6%26,2 – 74,1
HPV 33293619,1%< 0 – 52,1
HPV 35131513,0%< 0 – 61,9
HPV 52445214,7%< 0 – 44,2
HPV 58243531,5%< 0 – 61,0
Tipi correlati ad HPV-18 (specie A7)344625,9%< 0 – 53,9
HPV 39152437,5%< 0 – 69,5
HPV 4511110,0%< 0 – 60,7
HPV 5991539,9%< 0 – 76,8
Specie A5 (HPV 51)344116,3%< 0 – 48,5
Specie A6 (HPV 56)3430-13,7%< 0 – 32,5
Gli studi non sono stati predisposti per valutare l’efficacia contro patologie causate da singoli tipi di HPV
Efficacia basata sulla riduzione di CIN 2/3 o AIS correlati ad HPV 31
6Efficacia basata sulla riduzione di CIN 2/3 o AIS correlati ad HPV 31, 33, 52 e 58
|| Include i tipi di HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59 non contenuti nel vaccino, identificati con saggio

Efficacia in donne di età compresa tra 24 e 45 anni

L’efficacia di Gardasil in donne dai 24 ai 45 anni di età è stata valutata in uno studio clinico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Protocollo 019, FUTURE III), che includeva un totale di 3.817 donne che sono state arruolate e vaccinate senza effettuare uno screening preliminare per la presenza di un’infezione da HPV.

Gli endpoint primari di efficacia includevano l’incidenza combinata di infezione persistente (definizione a 6 mesi), condilomi genitali, lesioni della vulva e della vagina, CIN di qualunque grado, AIS, e cancri del collo dell’utero, correlati all’HPV tipi 6, 11, 16 o 18, e correlati all’HPV tipi 16 o 18. La durata mediana del follow-up per questo studio è stata di 4,0 anni.

Efficacia in donne naïve ai tipi di HPV contenuti nel vaccino

Le analisi primarie di efficacia sono state effettuate nella popolazione per protocollo (PPE) (cioè tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall’arruolamento, nessuna deviazione maggiore dal protocollo di studio e naïve nei confronti dei relativi tipi di HPV prima della dose 1 e fino ad 1 mese dopo la dose 3 (Mese 7)). L’efficacia è stata misurata a partire dalla visita al mese 7. Complessivamente il 67% delle donne era naïve (negative alla PCR e sieronegative) per tutti e 4 i tipi di HPV all’arruolamento.

L’efficacia di Gardasil verso l’incidenza combinata di infezione persistente, condilomi genitali, lesioni della vulva e della vagina, CIN di qualunque grado, AIS, e cancri del collo dell’utero, correlati all’HPV tipi 6, 11, 16 o 18, è stata dell’88,7% (95% IC: 78,1 – 94,8).

L’efficacia di Gardasil verso l’incidenza combinata di infezione persistente, condilomi genitali, lesioni della vulva e della vagina, CIN di qualunque grado, AIS, e cancri del collo dell’utero, correlati all’HPV tipi 16 o 18 è stata dell’84,7% (95% IC: 67,5 – 93,7).

Efficacia in donne con e senza infezione o patologia da HPV 6, 11, 16 o 18

La popolazione in analisi full set (anche nota come popolazione ITT) includeva donne che avevano ricevuto almeno una vaccinazione, indipendentemente dallo stato basale HPV al giorno 1, e per le quali il conteggio dei casi è iniziato a partire dal giorno 1. Questa popolazione è simile alla popolazione generale femminile rispetto alla prevalenza dell’infezione o della patologia da HPV al momento dell’arruolamento.

L’efficacia di Gardasil verso l’incidenza combinata di infezione persistente, condilomi genitali, lesioni della vulva e della vagina, CIN di qualunque grado, AIS, e cancri del collo dell’utero, correlati all’HPV tipi 6, 11, 16 o 18, è stata del 47,2% (95% IC: 33,5 – 58,2).

L’efficacia di Gardasil verso l’incidenza combinata di infezione persistente, condilomi genitali, lesioni della vulva e della vagina, CIN di qualunque grado, AIS, e cancri del collo dell’utero correlati all’HPV tipi 16 o 18, è stata del 41,6% (95% IC: 24,3 – 55,2).

Efficacia nelle donne (da 16 a 45 anni) con evidenza di infezione pregressa con un tipo di HPV vaccinale (sieropositive) che non era più rilevabile all’inizio della vaccinazione (negative alla PCR)

Nelle analisi post hoc dei soggetti (che hanno ricevuto almeno una dose di vaccino) con evidenza di infezione pregressa con un tipo di HPV vaccinale (sieropositivi) che non era più rilevabile (negativi alla PCR) all’inizio della vaccinazione, l’efficacia di Gardasil nella prevenzione di condizioni dovute alla ricorrenza dello stesso tipo di HPV era del 100% (95% IC: 62,8 – 100,0; 0 vs. 12 casi [n = 2.572 soggetti dagli studi combinati condotti in donne giovani]) nei confronti delle lesioni CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 e condilomi genitali correlati ad HPV 6, 11, 16 e 18 in donne di età da 16 a 26 anni. L’efficacia era del 68,2% (95% IC: 17,9 – 89,5; 6 vs. 20 casi [n= 832 soggetti dagli studi condotti in donne giovani ed adulte combinate]) nei confronti delle infezioni persistenti correlate ad HPV 16 e 18 in donne di età da 16 a 45 anni.

Efficacia in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni

L’efficacia è stata valutata contro i condilomi genitali esterni, la neoplasia intraepiteliale del pene/perineale/perianale (PIN) di grado 1/2/3, e l’infezione persistente, correlati all’HPV tipi 6, 11, 16, 18.

L’efficacia di Gardasil in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni è stata valutata in 1 studio clinico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Protocollo 020), che includeva un totale di 4.055 uomini che sono stati arruolati e vaccinati senza effettuare uno screening preliminare per la presenza di una infezione da HPV. La durata mediana di follow-up è stata di 2,9 anni.

L’efficacia contro la neoplasia intraepiteliale anale (AIN gradi 1/2/3) ed il cancro anale, e l’infezione persistente intra-anale, è stata valutata in un sottogruppo di 598 uomini (GARDASIL = 299; placebo = 299), appartenenti al Protocollo 020, che hanno auto-dichiarato di avere rapporti sessuali con altri uomini (popolazione MSM).

La popolazione MSM ha un rischio maggiore di infezione anale da HPV rispetto alla popolazione generale; si presume che un beneficio assoluto della vaccinazione in termini di prevenzione del cancro anale nella popolazione generale sia molto basso.

L’infezione da HIV è stato un criterio di esclusione (vedere anche paragrafo 4.4).

Efficacia in uomini naïve ai tipi di HPV contenuti nel vaccino

Le analisi primarie di efficacia, rispetto ai tipi di HPV contenuti nel vaccino (HPV 6, 11, 16, 18), sono state effettuate nella popolazione per protocollo (PPE – ossia tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall’arruolamento, nessuna deviazione maggiore dal protocollo di studio e naïve nei confronti dei relativi tipi di HPV prima della dose 1 e fino ad 1 mese dopo la dose 3 (Mese 7)). L’efficacia è stata misurata a partire dalla visita al mese 7. Complessivamente l’83% degli uomini (87% di soggetti eterosessuali e 61% di soggetti appartenenti alla popolazioe MSM) era naïve (negativi alla PCR e sieronegativi) per tutti e 4 i tipi di HPV al momento dell’arruolamento.

La neoplasia intraepiteliale anale (AIN) di grado 2/3 (displasia di grado da moderato a severo) è stata utilizzata negli studi clinici quale marcatore clinico surrogato del cancro anale.

I risultati di efficacia per i relativi endpoints analizzati alla fine dello studio (durata mediana di follow-up = 2,4 anni) nella popolazione per protocollo sono presentati nella Tabella 5. L’efficacia contro la PIN di grado 1/2/3 non è stata dimostrata.

Tabella 5: Efficacia di Gardasil contro le lesioni genitali esterne nella popolazione PPE* di uomini di età compresa tra 16 e 26 anni di età

Endpoint Gardasil Placebo % Efficacia (95% IC)
NNumero di casiNNumero di casi
Lesioni genitali esterne correlate ad HPV 6/11/16/18
Lesioni genitali esterne1394314043290,6 (70,1 – 98,2)
Condilomi genitali1394314042889,3 (65,3 – 97,9)
PIN 1/2/31394014044100,0 (-52,1 – 100,0)

* i soggetti inclusi nella popolazione PPE hanno ricevuto tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall’arruolamento, non hanno avuto nessuna deviazione maggiore dal protocollo di studio ed erano naïve nei confronti dei relativi tipi di HPV prima della dose 1 e fino ad 1 mese dopo la dose 3 (Mese 7).

Alla fine dell’analisi dello studio condotto rispetto alle lesioni anali nella popolazione MSM (durata mediana di follow-up di 2,15 anni), l’effetto preventivo contro AIN 2/3 correlato ad HPV tipi 6, 11, 16, 18 è stato del 74,9% (95% IC: 8,8 – 95,4; 3/194 casi vs 13/208) e contro AIN 2/3 correlato ad HPV tipi 16 o 18 è stato dell’86,6% (95% IC: 0,0 – 99,7; 1/194 casi vs 8/208).

Efficacia negli uomini con o senza infezione o patologia pregresse da HPV 6, 11, 16 o 18

La popolazione in analisi full set (anche nota come popolazione ITT) includeva uomini che avevano ricevuto almeno una vaccinazione, indipendentemente dallo stato basale HPV al giorno 1, e per i quali il conteggio dei casi è iniziato a partire dal giorno 1. Questa popolazione è simile alla popolazione generale maschile adulta rispetto alla prevalenza dell’infezione o della patologia da HPV al momento dell’arruolamento.

L’efficacia di Gardasil contro i condilomi genitali esterni da HPV 6, 11, 16, 18, è stata pari al 68,1% (95% IC: 48,8 – 79,3).

L’efficacia di Gardasil contro l’AIN 2/3 correlata ad HPV 6, 11, 16 o 18 e HPV 16 e 18, nel sottostudio MSM, è stata rispettivamente del 54,2% (95% IC: 18,0 – 75,3; 18/275 casi vs 39/276 casi) e del 57,5% (95% IC: -1,8 – 83,9; 8/275 casi vs 19/276 casi).

Protezione verso l’impatto complessivo delle patologie da HPV in uomini di età compresa tra i 16 ed i 26 anni

L’impatto di Gardasil nei confronti del rischio complessivo di lesioni genitali esterne è stato valutato dopo la prima dose in 2.545 soggetti arruolati nello studio di efficacia di fase III (Protocollo 020). Tra gli uomini che erano naïve ai 14 tipi comuni di HPV, la somministrazione di Gardasil ha ridotto l’incidenza di lesioni genitali esterne correlate ai tipi di HPV contenuti o meno nel vaccino dell’81,5% (95% IC: 58,0 – 93,0).

Nella popolazione in analisi full set (FAS) il beneficio del vaccino rispetto all’incidenza complessiva di lesioni genitali esterne (EGL) è stato inferiore, con una riduzione del 59,3% (95% IC: 40,0 – 72,9), poichè Gardasil non ha influenza sul decorso dell’infezione o delle malattie già presenti all’inizio della vaccinazione.

Impatto sulle biopsie e procedure terapeutiche conclusive

L’impatto di Gardasil sul tasso delle biopsie effettuate e dei trattamenti di EGL indipendentemente dai tipi di HPV è stato valutato in 2.545 individui arruolati nel Protocollo 020. Nella popolazione HPV-naïve (naïve ai 14 tipi comuni di HPV) Gardasil ha ridotto la percentuale di uomini che hanno avuto una biopsia del 54,2% (95% IC: 28,3 – 71,4) e la percentuale di quelli che sono stati trattati del 47,7% (95% IC: 18,4 – 67,1), al termine dello studio. Nella popolazione FAS, la corrispondente riduzione è stata del 45,7% (95% IC: 29,0 – 58,7) e 38,1% (95% IC: 19,4 – 52,6).

Immunogenicità

Test per misurare la risposta immunitaria

Per i vaccini HPV non è stato identificato un livello minimo anticorpale associato alla protezione.

L’immunogenicità di Gardasil è stata valutata in 20.132 ragazze e donne di età compresa tra 9 e 26 anni (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409), in 5.417 ragazzi e uomini di età compresa tra 9 e 26 anni (Gardasil n = 3.109; placebo n = 2.308), ed in 3.819 donne di età compresa tra 24 e 45 anni (Gardasil n = 1.911; placebo n = 1.908).

Per valutare l’immunogenicità a ciascun tipo contenuto nel vaccino, sono stati utilizzati saggi immunologici tipo-specifici, in particolare il saggio competitivo basato sulla tecnologia Luminex (cLIA) con standard tipo-specifici. Questo saggio misura gli anticorpi contro un singolo epitopo neutralizzante per ciascun tipo specifico di HPV.

Risposte immunitarie a Gardasil ad 1 mese dopo la dose 3

Nel corso degli studi clinici condotti in donne di età compresa tra 16 e 26 anni, il 99,8%, 99,8%, 99,8%, e 99,5% degli individui che avevano ricevuto Gardasil ha mostrato sieropositività rispettivamente all’anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18, entro 1 mese dopo la dose 3. Nel corso dello studio clinico condotto in donne di età compresa tra 24 e 45 anni, il 98,4%, 98,1%, 98,8%, e 97,4% degli individui che avevano ricevuto Gardasil hanno mostrato la sieropositività rispettivamente all’anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18, entro 1 mese dopo la dose 3. Negli studi clinici condotti sugli uomini da 16 a 26 anni, il 98,9%, 99,2%, 98,8% e 97,4% degli individui che avevano ricevuto Gardasil sono divenuti sieropositivi per HPV 6, HPV 11, HPV 16 e HPV 18, rispettivamente, 1 mese dopo la dose 3. Gardasil ha indotto un’elevata media geometrica di titoli anticorpali (GMTs) anti-HPV 1 mese dopo la dose 3 in tutti i gruppi di età valutati.

Come atteso per le donne di età compresa tra 24 e 45 anni (Protocollo 019) i titoli anticorpali erano più bassi rispetto a quanto osservato nelle giovani donne di età compresa tra 16 e 26 anni.

I livelli anti-HPV negli individui del gruppo placebo che avevano superato un’infezione da HPV (sieropositivi e PCR negativi) sono risultati sostanzialmente inferiori ai livelli indotti dal vaccino. Inoltre i livelli anti-HPV (GMTs) negli individui vaccinati sono rimasti al valore del cut-off sierico o superiore durante il follow-up a lungo termine degli studi di Fase III (riferirsi al paragrafo sulla Persistenza della risposta immunitaria di Gardasil negli studi clinici).

“Bridging” di efficacia di Gardasil tra donne e ragazze

Uno studio clinico (Protocollo 016) ha confrontato l’immunogenicità di Gardasil in ragazze di età compresa tra 10 e 15 anni con quella osservata in donne di età compresa tra 16 e 23 anni. Nel gruppo delle vaccinate, una quota variabile dal 99,1 al 100% ha mostrato la sieropositività a tutti i sierotipi contenuti nel vaccino nell’arco di 1 mese dalla dose 3.

La Tabella 6 fornisce un confronto tra le GMTs anti HPV 6, 11, 16 e 18 osservate 1 mese dopo la dose 3 in ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni rispetto a quelle osservate in donne di età compresa tra 16 e 26 anni.

Tabella 6: Bridging di immunogenicità tra ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni e donne di età compresa tra 16 e 26 anni (popolazione per-protocol) basato sui titoli misurati con il metodo cLIA

Ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni(Protocolli 016 e 018) Donne di età compresa tra 16 e 26 anni (Protocolli 013 e 015)
n GMT (95% IC) n GMT (95% IC)
HPV 6915929 (874 – 987)2631543 (526 – 560)
HPV 119151303 (1223 – 1388)2655762 (735 – 789)
HPV 169134909 (4548 – 5300)25702294 (2185 – 2408)
HPV 189201040 (965 – 1120)2796462 (444 – 480)

Le risposte anti-HPV al mese 7 nelle ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni non erano inferiori alle risposte anti-HPV nelle donne di età compresa tra 16 e 26 anni per le quali l’efficacia era stata definita negli studi di fase III. L’immunogenicità era correlata all’età e al Mese 7 i livelli anti-HPV erano significativamente più alti negli individui più giovani di età inferiore a 12 anni rispetto a quelli di età superiore.

Sulla base di tale bridging di immunogenicità, è estrapolata l’efficacia di Gardasil nelle ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni.

“Bridging” di efficacia di Gardasil tra uomini e ragazzi

Tre studi clinici (Protocolli 016, 018 e 020) sono stati utilizzati per confrontare l’immunogenicità di Gardasil in ragazzi dai 9 ai 15 anni rispetto a uomini di età compresa tra i 16 ed i 26 anni. Nel gruppo dei vaccinati, dal 97,4 al 99,9% ha mostrato sieropositività a tutti i sierotipi contenuti nel vaccino nell’arco di 1 mese dalla dose 3.

La Tabella 7 confronta le GMT anti-HPV 6, 11, 16 e 18, in ragazzi dai 9 ai 15 anni rispetto a quelle di uomini dai 16 ai 26 anni 1 mese dopo la dose 3.

Tabella 7: Bridging di immunogenicità tra ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni e uomini di età compresa tra 16 e 26 anni (popolazione per-protocol) basato sui titoli misurati con il metodo cLIA

Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni Uomini di età compresa tra 16 e 26 anni
n GMT (95% IC) n GMT (95% IC)
HPV 68841038 (964, 1117)1093448 (419, 479)
HPV 118851387 (1299, 1481)1093624 (588, 662)
HPV 168826057 (5601, 6549)11362403 (2243, 2575)
HPV 188871357 (1249, 1475)1175403 (375, 433)
GMT – titolo geometrico medio in mMU/ml (mMU= unità milli-Merck)

Le risposte anti-HPV al mese 7 per i ragazzi di età compresa tra i 9 e i 15 anni non erano inferiori alle risposte anti-HPV osservate negli uomini di età compresa tra i 16 e 26 anni per i quali è stata stabilita l’efficacia in studi di Fase III. L’immunogenicità era correlata all’età ed i livelli di anti-HPV al mese 7 erano significativamente più alti negli individui più giovani.

Sulla base di tale bridging di immunogenicità, si deduce l’efficacia di Gardasil nei ragazzi di età compresa tra i 9 ed i 15 anni.

Persistenza della risposta immunitaria di Gardasil negli studi clinici

Per le donne di età compresa tra 16 e 26 anni, il più lungo follow-up di immunogenicità è stato nel Protocollo 007 dove sono stati osservati picchi GMTs anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, al mese 7. Le GMTs sono diminuite fino al Mese 24 e quindi si sono stabilizzate almeno fino al Mese 60. La durata esatta dell’immunità a seguito di una schedula a 3 dosi non è stata stabilita.

Negli studi di fase III in donne dai 16 ai 26 anni di età, al termine dello studio, il 90%, 95%, 98% e 60% degli individui che avevano ricevuto Gardasil nella popolazione per-protocollo valutata per l’immunogenicità erano rispettivamente anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti HPV 18 sieropositivi con il test cLIA.

Nello studio di fase III in donne di età compresa tra 24 e 45 anni, dopo un follow-up mediano di 4,0 anni, il 91,5%, 92,0%, 97,4% e 47,9% degli individui che avevano ricevuto Gardasil nella popolazione per-protocollo valutata per l’immunogenicità erano rispettivamente anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti HPV 18 sieropositivi con il test cLIA.

Nel follow-up a più lungo termine nelle donne di età compresa tra 16 e 45 anni, i soggetti che erano sieronegativi per anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 misurati con il test cLIA, al termine dello studio, erano ancora protetti contro le manifestazioni cliniche della malattia.

Nello studio di fase III in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni, dopo un follow-up mediano di 2,9 anni, l’88,9%, 94,0%, 97,9% e 57,1% degli individui che avevano ricevuto Gardasil nella popolazione per-protocollo valutata per l’immunogenicità erano rispettivamente anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 sieropositivi con il test cLIA.

Nel follow-up a più lungo termine nelle donne di età compresa tra 16 e 45 anni e negli uomini di età compresa tra 16 e 26 anni, i soggetti che erano sieronegativi per anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, misurati con il test cLIA, al termine dello studio, erano ancora protetti contro le manifestazioni cliniche della malattia.

Evidenza di risposte anamnestiche (memoria immunitaria)

L’evidenza di una risposta anamnestica è stata osservata in donne vaccinate che erano sieropositive ai relativi tipi di HPV prima della vaccinazione. Inoltre, un sottogruppo di donne vaccinate che ha ricevuto una dose addizionale di Gardasil 5 anni dopo l’inizio del ciclo di vaccinazione, ha mostrato una rapida e forte risposta anamnestica con livelli di GMTs anti-HPV superiori a quelli osservati un mese dopo la dose 3.

Soggetti con infezione da HIV

Uno studio accademico che ha documentato la sicurezza e l’immunogenicità di Gardasil, è stato condotto su 126 soggetti con infezione da HIV di età compresa tra 7 e 12 anni (di cui 96 vaccinati con Gardasil). La sieroconversione rispetto a tutti e quattro gli antigeni è avvenuta in più del 96% dei soggetti. Le GMTs sono state leggermente inferiori rispetto a quanto riportato in altri studi in soggetti della stessa età senza infezione da HIV. La rilevanza clinica della minore risposta non è nota. Il profilo di sicurezza è stato simile a quello dei soggetti senza infezione da HIV in altri studi. I livelli di CD4 o HIV RNA misurati nel plasma non sono stati influenzati dalla vaccinazione.

Risposta immunitaria a Gardasil usando una schedula a 2 dosi in soggetti dai 9 ai 13 anni di età

Uno studio clinico ha mostrato che tra le ragazze che hanno ricevuto 2 dosi di vaccino HPV a 6 mesi di distanza, le risposte anticorpali ai 4 tipi di HPV, un mese dopo l’ultima dose, non erano inferiori alle risposte osservate tra le giovani donne che hanno ricevuto 3 dosi di vaccino entro 6 mesi.

Al mese 7, nella popolazione per protocollo, la risposta immunitaria nelle ragazze dai 9 ai 13 anni di età (n = 241) che avevano ricevuto 2 dosi di Gardasil (a 0, 6 mesi) era non inferiore ed era numericamente più alta della risposta immunitaria in donne dai 16 ai 26 anni di età (n = 246) che avevano ricevuto 3 dosi di Gardasil (a 0, 2, 6 mesi).

Al follow-up a 36 mesi, le GMT nelle ragazze (2 dosi, n = 86) sono rimaste non inferiori alle GMT nelle donne (3 dosi, n = 86) per tutti e 4 i tipi di HPV.

Nello stesso studio, in ragazze dai 9 ai13 anni di età, la risposta immunitaria dopo una schedula a 2 dosi è stata numericamente più bassa rispetto ad una schedula a 3 dosi (n = 248 al mese 7; n = 82 al mese 36). La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

La durata della protezione di una schedula a 2 dosi di Gardasil non è stata stabilita.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La valutazione di studi farmacocinetici non è richiesta per i vaccini.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità in dose singola e dose-ripetuta e gli studi di tolleranza locale non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo.

Gardasil ha indotto in ratti in gravidanza risposte anticorpali specifiche contro HPV tipi 6, 11, 16 e 18, a seguito di singole o multiple iniezioni intramuscolari. Anticorpi contro tutti e quattro i tipi di HPV sono stati trasmessi alla progenie durante la gestazione e probabilmente durante l’allattamento. Non ci sono stati effetti correlati al trattamento sui parametri dello sviluppo, sul comportamento, sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità della progenie.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro

L-istidina

Polisorbato 80

Sodio borato

Acqua per preparazioni iniettabili

Per l’adiuvante, vedere paragrafo 2.

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare. Conservare la siringa preriempita nell’astuccio esterno per proteggerla dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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0,5 ml di sospensione in siringa preriempita (vetro di Tipo 1) con guarnizione del pistone (elastomero bromobutile rivestito con FluroTec siliconizzato o elastomero clorobutile non rivestito) e cappuccio (bromobutile), con dispositivo di protezione (di sicurezza) dell’ago, senza ago o con 1 o 2 aghi separati – confezione da 1, 10 o 20 dosi.

0,5 ml di sospensione in siringa preriempita (vetro di Tipo 1) con guarnizione del pistone (elastomero bromobutile rivestito con FluroTec siliconizzato o elastomero clorobutile non rivestito) e cappuccio (bromobutile), senza dispositivo di protezione (di sicurezza) dell’ago, senza ago o con 1 o 2 aghi separati – confezione da 1, 10 o 20 dosi.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Gardasil è fornito in una siringa preriempita pronta per l’uso, per la somministrazione per iniezione intramuscolare (i.m.) da effettuare preferibilmente nella regione deltoidea del braccio.

Nel caso in cui vengano forniti nella confezione 2 aghi di misure differenti, scegliere l’ago appropriato per eseguire la somministrazione i.m. in base alla corporatura ed al peso del paziente.

I prodotti medicinali da somministrare per via parenterale devono essere ispezionati visivamente per escludere la presenza di materiale particolato e alterazione del colore prima della somministrazione. Non impiegare il medicinale in presenza di particolato o se il colore appare alterato. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Uso della siringa preriempita con dispositivo di protezione (di sicurezza) dell’ago

Il dispositivo di protezione (di sicurezza) dell’ago consiste in un cilindro di plastica (protezione dell’ago) che, prima dell’effettuazione dell’iniezione, copre il corpo della siringa. Il dispositivo di protezione dell’ago va a ricoprire l’ago al completamento dell’iniezione in modo tale da prevenire il rischio di puntura da ago. Terminata l’iniezione, il pistone, spinto completamente fino a toccare il fondo della siringa, innescherà le clips di attivazione. Nel momento in cui il pistone verrà rilasciato, il cilindro di plastica andrà rapidamente a ricoprire l’ago. Nel caso in cui nella confezione non venga fornito nessun ago, impiegare un ago che sia lungo al massimo 25 mm affinché possa essere completamente coperto dal dispositivo di protezione (di sicurezza) dell’ago.

Avvertenza: prima che sia completata l’iniezione, non toccare le clips di attivazione del dispositivo (indicate con gli asterischi * nella prima figura) per evitare che il dispositivo si attivi prematuramente andando a coprire l’ago.

NOTA: assicurarsi di aver rimosso eventuali bolle d’aria prima di effettuare l’iniezione. Le etichette interne della siringa potranno essere rimosse solo dopo aver effettuato l’iniezione e dopo che il dispositivo di protezione dell’ago avrà ricoperto l’ago.

Agitare accuratamente prima dell’uso. Rimuovere il tappo della siringa ed il tappo posto alla base dell’ago. Inserire l’ago sul cilindro della siringa ruotandolo in direzione oraria e tenendo premuti i due bottoncini in plastica in rilievo per tenere saldamente bloccato l’ago.

Rimuovere il cappuccio copriago. Iniettare l’intera dose spingendo lentamente il pistone fino a toccare il fondo della siringa.

Nota: non rilasciare la pressione sul pistone.

Mantenendo premuto il pistone, rimuovere la siringa dal sito di iniezione.

Rilasciare lentamente il pistone. Il dispositivo di protezione dell’ago andrà rapidamente a coprire l’ago.

Per rimuovere le etichette staccabili, ruotare il pistone fino a trovare la linguetta colorata. Tirare la linguetta colorata continuando a ruotare il pistone fin dove necessario.

Uso della siringa preriempita senza dispositivo di protezione (di sicurezza) dell’ago

Agitare accuratamente prima dell’uso. Inserire l’ago ruotandolo in direzione oraria fino a che non si sia saldamente fissato alla siringa. Somministrare l’intera dose come abitualmente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/06/357/003

037311038

EU/1/06/357/004

037311040

EU/1/06/357/005

037311053

EU/1/06/357/006

037311065

EU/1/06/357/007

037311077

EU/1/06/357/008

037311089

EU/1/06/357/009

037311091

EU/1/06/357/010

037311103

EU/1/06/357/011

037311115

EU/1/06/357/012

037311127

EU/1/06/357/013

037311139

EU/1/06/357/014

037311141

EU/1/06/357/015

037311154

EU/1/06/357/016

037311166

EU/1/06/357/017

037311178

EU/1/06/357/019

EU/1/06/357/020

EU/1/06/357/021

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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20/09/2006

10.0 Data di revisione del testo

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08/2010

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983