Gabapentin Sandoz gmbh: Scheda Tecnica del Farmaco

Gabapentin Sandoz gmbh

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Gabapentin Sandoz gmbh: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Gabapentin Sandoz gmbh: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Gabapentin Sandoz GmbH 100 mg capsule rigide Gabapentin Sandoz GmbH 300 mg capsule rigide Gabapentin Sandoz GmbH 400 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Gabapentin Sandoz GmbH 100 mg capsule:

ogni capsula rigida contiene 100 mg di gabapentin. Gabapentin Sandoz GmbH 300 mg capsule:

ogni capsula rigida contiene 300 mg di gabapentin. Gabapentin Sandoz GmbH 400 mg capsule:

ogni capsula rigida contiene 400 mg di gabapentin.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide

100 mg capsule rigide:

capsula di gelatina dura (misura 3), con corpo e testa bianco opaco. 300 mg capsule rigide:

capsula di gelatina dura (misura 1), con corpo e testa giallo opaco. 400 mg capsule rigide:

capsula di gelatina dura (misura 0), con corpo e testa marrone opaco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Epilessia

Il gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini dai 6 anni in poi (vedere ìl paragrafo 5.1).

Il gabapentin è indicato in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età in poi.

Trattamento del dolore neuropatico periferico

Il gabapentin è indicato negli adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Uso orale.

Il gabapentin può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito intero con una quantità sufficiente di liquidi (p. es. un bicchiere d’acqua).

Nella Tabella 1 viene descritto lo schema di titolazione per avviare il trattamento di tutte le indicazioni; si raccomanda tale schema posologico sia negli adulti sia negli adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni. Le istruzioni sulla posologia da impiegare nei bambini di età inferiore a 12 anni sono riportate in un sottocapitolo successivo di questo paragrafo.

Tabella 1
SCHEMA DI DOSAGGIO – TITOLAZIONE INIZIALE
Giomo 1Giomo 2Giomo 3
300 mg una volta/die300 mg 2 volte/die300 mg tre volte/die

Sospensione del gabapentin

In accordo all’attuale pratica clinica, se gabapentin deve essere sospeso, si raccomanda che questo avvenga in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione.

Epilessia

Generalmente l’epilessia richiede trattamenti a lungo termine. La dose viene stabilita dal medico curante in base alla tollerabilità e all’efficacia per il singolo paziente.

Adulti e adolescenti:

Negli studi clinici, l’intervallo posologico efficace è stato 900-3600 mg/die. Il trattamento può essere avviato attraverso una titolazione della dose, così come descritto nella Tabella 1 o somministrando 300 mg tre volte al giorno (TID) il primo giorno di trattamento. Successivamente, in base alla risposta ed alla tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni, fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta della dose di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Dosi fino a 4800 mg/die sono state ben tollerate nell’ambito di studi clinici a lungo termine condotti in aperto. La dose massima giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e per prevenire la comparsa improvvisa di attacchi epilettici il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore.

Bambini di età uguale o superiore ai 6 anni:

La dose iniziale deve essere compresa tra 10 e 15 mg/kg/die e la dose efficace viene raggiunta con una titolazione crescente in un arco di tempo di circa tre giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età uguale o superiore a 6 anni è pari a 25-35 mg/kg/die. Dosi fino a 50 mg/kg/die sono state ben tollerate nell’ambito di uno studio clinico a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole ed il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche del gabapentin per ottimizzare la terapia con il gabapentin. Inoltre, il gabapentin può essere utilizzato in associazione ad altre sostanze antiepilettiche senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche del gabapentin o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici.

Dolore neuropatico periferico

Adulti

La terapia può essere avviata attraverso una titolazione della dose, come descritto in Tabella 1. In alternativa, la dose iniziale è 900 mg/die suddivisa in tre somministrazioni uguali. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni, fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta della dose di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane.

Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica, l’efficacia e la sicurezza non sono state esaminate nell’ambito di studi clinici per periodi di trattamento superiori ai 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento superiore ai 5 mesi per il dolore neuropatico periferico, il medico deve valutare le condizioni cliniche del paziente e determinare la necessità di un prolungamento del trattamento.

Istruzioni per tutte le indicazioni

In pazienti con scarse condizioni di salute generale, p. es. basso peso corporeo, pazienti sottoposti ad trapianto d’organo, ecc., la titolazione del dosaggio deve essere effettuata più lentamente, utilizzando dosi più basse o intervalli di tempo più lunghi tra gli incrementi di dose.

Uso in pazienti anziani (età superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento della dose a causa di una riduzione della funzionalità renale correlata all’età (vedere Tabella 2). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono essere più frequenti nei pazienti anziani.

Uso in pazienti con compromissione della funzione renale

In pazienti con compromissione della funzione renale e/o in quelli sottoposti ad emodialisi, si raccomanda un aggiustamento della dose come descritto in Tabella 2. Per seguire le raccomandazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale si possono utilizzare le capsule di gabapentin da 100 mg.

Tabella 2
DOSE DI GABAPENTIN NEGLI ADULTI IN BASE ALLA FUNZIONALITÀ RENALE
Clearance della creatinina (ml/min)Dose totale giornalieraa(mg/die)
≥80900-3600
50-79600-1800
30-49300-900
15-29150b-600
<15c150b-300

a La dose totale giornaliera deve essere somministrata suddivisa in tre dosi. Dosaggi ridotti sono indicati per i pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 79 ml/min).

b Da somministrare alla dose di 300 mg a giorni alterni.

c Per i pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose totale giornaliera deve essere ridotta in proporzione alla clearance della creatinina (p. es., i pazienti con clearance della creatinina pari a 7,5 ml/min devono essere trattati con una dose giornaliera pari alla metà di quella impiegata in pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).

Uso in pazienti sottoposti ad emodialisi

Nei pazienti con anuria sottoposti ad emodialisi che non sono mai stati trattati con il gabapentin, si raccomanda una dose di carico da 300-400 mg, seguita da 200-300 mg di gabapentin dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Nei giorni in cui il paziente non viene sottoposto ad emodialisi, non deve essere effettuato il trattamento con il gabapentin.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale sottoposti ad emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin deve basarsi sulle raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2. In aggiunta alla dose di mantentimento, si raccomanda un’ulteriore dose di 200-300 mg dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici con farmaci antiepilettici controllati con placebo ha mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di questo rischio non è noto ed i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per gabapentin.

Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve considerare un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvisati di contattare il medico nel caso in cui si verifichino segni di comportamento e ideazione suicidari.

Se un paziente sviluppa una pancreatite acuta durante il trattamento con il gabapentin, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con il gabapentin (vedere ìl paragrafo 4.8).

Sebbene non vi siano evidenze di crisi epilettiche di rimbalzo con il gabapentin, l’interruzione improvvisa degli anticonvulsivanti in pazienti epilettici può precipitare uno stato di male epilettico (vedere ìl paragrafo 4.2).

Con il gabapentin, come con altri medicinali antiepilettici, si può verificare in alcuni pazienti un aumento della frequenza delle crisi epilettiche o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi.

Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere gli antiepilettici somministrati contemporaneamente al gabapentin, in pazienti refrattari al trattamento con più farmaci antiepilettici, al fine di raggiungere la monoterapia con il gabapentin, hanno una bassa percentuale di successo.

Il gabapentin non è considerato efficace nel trattamento degli attacchi epilettici in presenza di generalizzazione primaria, come ad esempio le assenze, e può aggravare queste crisi in alcuni pazienti.

Pertanto, il gabapentin deve essere impiegato con cautela in pazienti con attacchi epilettici misti che includono le assenze.

Non sono stati condotti studi sistematici con il gabapentin in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, si sono verificati sonnolenza, edema periferico ed astenia in una percentuale leggermente maggiore di pazienti con età uguale o superiore a 65 anni rispetto a pazienti più giovani. A parte questi dati, le valutazioni cliniche in questo gruppo di pazienti non indicano un profilo di sicurezza diverso da quello osservato in pazienti più giovani.

Gli effetti della terapia a lungo termine (superiore a 36 settimane) con gabapentin sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati in modo adeguato. I benefici della terapia prolungata devono pertanto essere valutati rispetto ai potenziali rischi di tale terapia.

Rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

In pazienti che assumono farmaci antiepilettici icluso gabapentin sono state riportate gravi reazioni sistemiche di ipersensibilità pericolose per la vita come rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8).

È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, quali febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l’eruzione cutanea non è evidente. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. Gabapentin deve essere interrotto se non può essere stabilita una eziologia alternativa per i segni o sintomi.

Esami di laboratorio

Nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale con il dipstick test si possono ottenere risultati falso positivi. Si raccomanda pertanto di verificare un risultato positivo al dipstick test con metodi che si basano su un principio analitico diverso, quale il metodo di

Biuret, i metodi turbidimetrico o dye-binding, oppure di utilizzare questi metodi alternativi sin dall’inizio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg, l’AUC media del gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando il gabapentin è stato somministrato senza morfina. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente osservati per eventuali segni di depressione del SNC, come sonnolenza, e la dose di gabapentin o di morfina deve essere ridotta in modo adeguato.

Non sono state osservate interazioni tra il gabapentin e il fenobarbital, la fenitoina, l’acido valproico o la carbamazepina.

La farmacocinetica del gabapentin allo stato stazionario è simile in soggetti sani ed in pazienti con epilessia in trattamento con questi agenti antiepilettici.

La somministrazione concomitante di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo stato stazionario dei due componenti.

La somministrazione concomitante di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità del gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere il gabapentin non prima di due ore dopo la somministrazione degli antiacidi.

L’escrezione renale del gabapentin non viene modificata dal probenecid.

La lieve riduzione nell’escrezione renale del gabapentin osservata quando viene somministrato insieme alla cimetidina non dovrebbe avere importanza clinica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Rischi generalmente correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici

Il rischio di difetti della nascita aumenta di 2-3 volte nella prole delle donne trattate con un medicinale antiepilettico. I difetti segnalati con maggiore frequenza sono labbro leporino, malformazioni cardiache e difetti del tubo neurale. Una terapia con diversi farmaci antiepilettici può essere associata ad un maggiore rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia e pertanto è importante avvalersi della monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle donne che probabilmente possono avere una gravidanza o che sono in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica e la necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Non deve essere effettuata un’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica perché ciò può causare la comparsa di attacchi epilettici che possono avere conseguenze gravi sia per la mamma che per il bambino. Raramente è stato osservato un ritardo nello sviluppo dei bambini nati da donne epilettiche. Non è possibile distinguere se il ritardo dello sviluppo sia causato da fattori genetici o sociali, dall’epilessia della madre o dal trattamento antiepilettico.

Rischi correlati al gabapentin

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di gabapentin in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere ìl paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Il gabapentin non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Non è possibile trarre conclusioni definitive in merito alla possibile associazione tra il gabapentin ed un aumento del rischio delle malformazioni congenite quando il medicinale viene assunto durante la gravidanza; ciò a causa dell’epilessia stessa e della presenza di farmaci antiepilettici usati in concomitanza nel corso delle singole gravidanze esaminate.

Il gabapentin viene escreto nel latte materno. Poiché non si conoscono gli effetti sul bambino durante l’allattamento, è necessario prestare attenzione quando il gabapentin viene somministrato alle donne durante l’allattamento. Il gabapentin deve essere usato durante l’allattamento solo se i benefici superano chiaramente i rischi.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Il gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se sono di gravità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è vero soprattutto all’inizio del trattamento e dopo un aumento della dose.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse osservate nel corso degli studi clinici condotti nell’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono riportati nella lista sottostante, suddivisi per classificazione sistemica organica e frequenza (molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100,

< 1/10), non comune (≥ 1/1000,

< 1/100), raro (≥1/10.000,

1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Quando un effetto indesiderato è stato osservato con frequenze diverse negli studi clinici, è stato assegnato alla frequenza più alta segnalata.

Ulteriori reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse con una frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) in corsivo nell’elenco sottostante.

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni e infestazioni:

Molto comune: infezioni virali

Comune: polmonite, infezioni respiratorie, infezioni delle vie urinarie, infezioni, otite media.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: leucopenia

Non nota: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario:

Non comune: reazioni allergiche (p.es. orticaria)

Non nota: sindrome di ipersensibilità, una reazione sistemica con una presentazione variabile che può includere febbre, rash, epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, e a volte altri segni e sintomi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: anoressia, aumento dell’appetito

Disturbi psichiatrici

Comune: ostilità, confusione e instabilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, anomalie del pensiero.

Non nota: allucinazioni

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza, capogiri, atassia

Comune: convulsioni, ipercinesia, disartria, amnesia, tremori, insonnia, cefalea, sensazioni come parestesia, ipoestesia, coordinazione anomala, nistagmo, aumento, riduzione o assenza di riflessi,

Non comune: ipocinesia

Non nota: altri disturbi del movimento (p.es. coreoatetosi, discinesia, distonia)

Patologie dell’occhio

Comune: disturbi della vista come ambliopia, diplopia

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Comune: vertigini Non nota: tinnito

Patologie cardiache:

Non comune: palpitazioni

Patologie vascolari:

Comune: ipertensione, vasodilatazione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea, anomalie dentali, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stipsi, secchezza delle fauci o della gola, flatulenza

Non nota: pancreatite

Patologie epatobiliari

Non nota: epatite, ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: edema facciale, porpora più spesso descritta come lividi a seguito di traumi fisici, eruzioni cutanee, prurito, acne

Non nota: sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, alopecia, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari Non nota: rabdomiolisi, mioclono

Patologie renali e urinarie

Non nota: insufficienza renale acuta, incontinenza

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune: impotenza

Non nota: ipertrofia al seno, ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento, febbre

Comune: edema periferico, disturbi della deambulazione, astenia, dolore, malessere, sindrome influenzale

Non comune. edema generalizzato

Non nota: reazioni da sospensione (per la maggior parte ansia, insonnia, nausea, dolori, sudorazione), dolore al torace. Sono stati segnalati casi di morte improvvisa inspiegata per i quali non è stata stabilita una relazione di causalità con il trattamento a base di gabapentin.

Esami diagnostici

Comune: riduzione dei globuli bianchi (conta dei globuli bianchi), aumento di peso

Non comune: aumento degli indici di funzionalità epatica SGOT (AST), SGPT (ALT) e bilirubina

Non nota: variazioni dei livelli di glucosio ematico in pazienti diabetici, aumento della creatin fosfochinasi ematica

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: ferite accidentali, fratture, abrasioni,

In corso del trattamento con il gabapentin sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Non è chiaro il rapporto di causalità con il gabapentin (vedere ìl paragrafo 4.4.)

In pazienti sottoposti ad emodialisi, sono stati segnalati miopatia e livelli elevati di creatin chinasi dovuti al danno renale in fase terminale.

Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono stati segnalati solo nel corso degli studi clinici condotti nei bambini. Inoltre, negli studi clinici condotti nei bambini sono stati comunemente segnalati comportamento aggressivo ed ipercinesia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Con sovradosaggi di gabapentin fino a dosi di 49 grammi non sono stati osservati episodi di tossicità acuta che hanno comportato pericolo di vita per il paziente. I sintomi del sovradosaggio hanno incluso: capogiri, visione doppia, disturbi dell’eloquio, sonnolenza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente con un assistenza di supporto. L’assorbimento ridotto del gabapentin a dosi più elevate può limitare l’assorbimento del farmaco nel momento del sovradosaggio e pertanto può ridurre al minimo la tossicità derivante dai sovradosaggi.

Un sovradosaggio di gabapentin, in particolare se associato all’utilizzo di altri medicinali che deprimono il SNC, può portare al coma.

Sebbene il gabapentin possa essere eliminato mediante emodialisi, sulla base di precedenti esperienze si è osservato che ciò non è necessario. Tuttavia, in pazienti con grave compromissione renale l’emodialisi può essere indicata.

Nei topi e nei ratti trattati con dosi fino a 8000 mg/kg non è stata identificata una dose orale letale di gabapentin. I segni di tossicità acuta negli animali hanno incluso: atassia, respirazione affaticata, ptosi, ipoattività o eccitazione.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici.

Codice ATC: N03AX12.

L’esatto meccanismo d’azione del gabapentin non è noto.

Il gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirrico) ma il suo meccanismo di azione differisce da quello di numerose altre sostanze attive che interagiscono con le sinapsi GABAergiche quali valproato, barbiturici, benzodiazepine, inibitori della GABA transaminasi, inibitori della captazione GABA, GABA agonisti, e profarmaci del GABA. Studi in vitro effettuati con il gabapentin radiomarcato hanno identificato nei tessuti cerebrali del ratto, includenti neocorteccia ed ippocampo, un nuovo sito di legame peptidico che può riferirsi all’attività anticonvulsivante ed analgesica del gabapentin e dei suoi derivati strutturali.

Il sito di legame del gabapentin è stato identificato quale subunità alpha2-delta dei canali di calcio voltaggio dipendenti.

Il gabapentin a concentrazioni clinicamente rilevanti non si lega ad altri farmaci comuni o a recettori di neurotrasmettitori cerebrali, includenti recettori GABA-A, GABA-B e per benzodiazepine, glutammato, glicina o N-metil-d-aspartato.

Il gabapentin non interagisce in vitro con i canali del sodio differenziandosi così dalla fenitoina e dalla carbamazepina. Il gabapentin riduce in parte le risposte all’agonista glutamatergico N-metil-d-aspartato(NMDA) in alcuni sistemi in vitro, ma solo a concentrazioni superiori a 100 mcM non raggiungibili in vivo. Il gabapentin riduce leggermente il rilascio in vitro di neurotrasmettitori monoaminici. La somministrazione del gabapentin nel ratto aumenta il turnover di GABA in numerose regioni cerebrali in maniera analoga al valproato di sodio, anche se in differenti regioni cerebrali. La relazione tra queste diverse attività del gabapentin e gli effetti anticonvulsivanti deve essere ancora definita. Negli animali, il gabapentin penetra agevolmente nel cervello e previene le crisi provocate da elettroshock massimale, da sostanze convulsivanti includenti inibitori la sintesi del GABA, e in modelli genetici di convulsioni.

Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni, ha evidenziato una differenza numerica ma non statisticamente significativa, nell’ambito della percentuale di risposta del 50%, a favore del gruppo gabapentin rispetto al gruppo placebo. Ulteriori analisi post-hoc delle percentuali di risposta calcolate in base all’età non hanno rivelato un effetto statisticamente significativo dell’età, sia come variabile continua sia come variabile dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni).

I dati di questa ulteriore analisi post-hoc sono riassunti nella tabella seguente:

Risposta (miglioramento ≥50%) in base al trattamento ed all’età della popolazione MITT*
Categoria d’etàPlaceboGabapentinValore P
Età < 6 anni4/21 (19.0%)4/17 (23.5%)0.7362
Età 6-12 anni17/99 (17.2%)20/96 (20.8%)0.5144

*La popolazione intent-to-treat modificata è stata definita come tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano anche diari valutabili degli episodi epilettici per 28 giorni sia durante il basale sia durante le fasi del doppio cieco.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche di gabapentin si osservano tra la seconda e la terza ora. La biodisponibilità del gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a ridursi con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di una capsula di gabapentin da 300 mg è approssimativamente del 60%. Il cibo, inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin.

La farmacocinetica del gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 mcg/ml e 20 mcg/ml, tali concentrazioni non sono state indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Riassunto dei parametri di farmacocinetica delle concentrazioni medie (%CV) di gabapentin allo stato stazionario dopo una somministrazione effettuata ogni 8 ore

Parametro di farmacocinetica300 mg (N = 7)400 mg (N = 14)800 mg (N=14)
Media%CVMedia%CVMedia%CV
Cmax (mcg/ml)4.02(24)5.74(38)8.71(29)
tmax (hr)2.7(18)2.1(54)1.6(76)
T½ (hr)5.2(12)10.8(89)10.6(41)
AUC (0-8) mcgâE.¢hr/ml)24.8(24)34.5(34)51.4(27)
Ae% (%)NANA47.2(25)34.4(37)
Cmax = Concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario
tmax = Tempo alla Cmax
T½ = Emivita di eliminazione
AUC(0-8) = Area sotto la curva allo stato stazionario da 0 a 8 ore dopo somministrazione
Ae% = Percentuale della dose escreta di farmaco immodificato nelle urine da 0 a 8 ore dopo somministrazione
NA = Non disponibile

Distribuzione

Il gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57,7 litri. In pazienti epilettici le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Il gabapentin è presente nel latte materno delle donne che allattano.

Biotrasformazione

Non ci sono evidenze di una metabolizzazione del gabapentin nell’uomo. Il gabapentin non induce enzimi epatici ossidanti responsabili del metabolismo dei farmaci.

Eliminazione

Il gabapentin è eliminato immodificato esclusivamente per via renale. L’emivita di eliminazione del gabapentin è indipendente dalla dose e corrisponde mediamente a 5-7 ore.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzione renale la clearance plasmatica del gabapentin viene ridotta. La costante di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale del gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina.

Il gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomandano aggiustamenti posologici in pazienti con funzione renale compromessa o in pazienti in emodialisi (vedere il paragrafo 4.2).

La farmacocinetica del gabapentin nei bambini è stata determinata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche del gabapentin nei bambini di età > 5 anni sono comparabili a quelle rilevate negli adulti quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg.

In uno studio di farmacocinetica su 24 soggetti pediatrici sani di età compresa tra 1 e 48 mesi d’età, sono state osservate un’esposizione (AUC) inferiore di circa il 30%, una Cmax inferiore e una maggiore clearance per peso corporeo rispetto ai dati riportati in bambini di età maggiore a 5 anni.

Linearità/Non linearità

La biodisponibilità del gabapentin (frazione della dose assorbita) si riduce con l’aumentare della dose e ciò conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F), p. es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non includono i parametri di biodisponibilità come CLr e T½) è meglio descritta dalla farmacocinetica lineare.

Le concentrazioni plasmatiche del gabapentin allo stato stazionario sono prevedibili dai dati relativi a somministrazioni singole.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Cancerogenesi

Il gabapentin è stato somministrato nella dieta a topi (200, 600, 2000 mg/kg/die) e ratti (250, 1000, 2000 mg/kg/die) per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. La massima concentrazione plasmatica del farmaco nei ratti con 2000 mg/kg/die è risultata 10 volte più elevata della concentrazione plasmatica nell’uomo con 3600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio hanno un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno dato luogo a metastasi o a invasione dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. Non è chiara la relazione esistente tra questi tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio e il rischio cancerogeno nell’uomo.

Mutagenesi

Il gabapentin non ha potenziale genotossico. Esso non è risultato mutageno nei test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero. Il gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo di criceto.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione in ratti a dosi fino a 2000 mg/kg (circa cinque volte la dose massima giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2 della superficie corporea).

Teratogenesi

Il gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni rispetto ai controlli, nella prole di topi, ratti o conigli con dosi rispettivamente fino a 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera utilizzata nell’uomo pari a 3600 mg (rispettivamente quattro, cinque o otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2).

Il gabapentin ha determinato un ritardo nel processo di ossificazione di cranio, vertebre, arti anteriori ed inferiori nei roditori e ciò è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono verificati nelle femmine di topo gravide trattate con dosi orali da 1000 o 3000 mg/kg/die durante l’organogenesi e nei ratti trattati con dosi da 500, 1000 o 2000 mg/kg prima e durante l’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi corrispondono circa a 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2).

Non sono stati osservati effetti nelle femmine di topo gravide trattate con 500 mg/kg/die (circa

½ della dose impiegata nell’uomo su base mg/m2).

Un aumento nell’incidenza di idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1500 mg/kg/die in uno studio di teratologia e rispettivamente con 500, 1000 e 2000 mg/kg/die in uno studio perinatale e post-natale. Non si conosce il significato di questi dati, ma sono stati associati ad un ritardo dello sviluppo. Queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2).

In uno studio di teratologia condotto nei conigli, si è verificato un aumento nell’incidenza di perdite fetali post-impianto con dosi di 60, 300 e 1500 mg/kg/die durante l’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa 1/4-8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula: amido di mais pregelatinizzato amido di mais

talco

silice colloidale anidra.

Rivestimento della capsula: gelatina

sodio lauril solfato.

Inoltre nelle capsule rigide da 100 mg: titanio diossido (E171)

Inoltre nelle capsule rigide da 300 mg: titanio diossido (E171)

ferro ossido giallo (E172)

Inoltre nelle capsule rigide da 400 mg: titanio diossido (E171)

ferro ossido giallo (E172) ferro ossido rosso (E172).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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36 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare a temperatura non superiore a 25°C

Blisters: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Contenitore per compresse:Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister PVC/PE/PVDC/Alu.

Contenitore HDPE con chiusura in PP (polipropilene) a prova di bambino.

Confezioni:

100 mg capsule rigide:

blister: 7, 15, 20, 30, 50, 60, 90, 100 e 200 capsule rigide contenitore : 50 e 100 capsule rigide.

300 mg capsule rigide:

blister: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 e 500 capsule rigide contenitore : 50 e 100 capsule rigide.

400 mg capsule rigide:

blister: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 e 500 capsule rigide contenitore : 50 e 100 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Sandoz GmbH – Biochemiestrasse, 10 – 6250 Kundl (Austria)

Rappresentante per l’Italia: Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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100 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547016/M

100 mg capsule rigide 15 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547028/M

100 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547030/M

100 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547042/M

100 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547055/M

100 mg capsule rigide 60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547067/M

100 mg capsule rigide 90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547079/M

100 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547081/M

100 mg capsule rigide 200 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547093/M

100 mg capsule rigide 50 capsule in contenitore HDPE – AIC n. 038547105/M

100 mg capsule rigide 100 capsule in contenitore HDPE – AIC n. 038547117/M

300 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547129/M

300 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547131/M

300 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547143/M

300 mg capsule rigide 60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547156/M

300 mg capsule rigide 90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547168/M

300 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547170/M

300 mg capsule rigide 200 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547182/M

300 mg capsule rigide 500 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547194/M

300 mg capsule rigide 50 capsule in contenitore HDPE – AIC n. 038547206/M

300 mg capsule rigide 100 capsule in contenitore HDPE – AIC n. 038547218/M

400 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547220/M

400 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547232/M

400 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547244/M

400 mg capsule rigide 60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547257/M

400 mg capsule rigide 90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547269/M

400 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547271/M

400 mg capsule rigide 200 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547283/M

400 mg capsule rigide 500 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 038547295/M

400 mg capsule rigide 50 capsule in contenitore HDPE – AIC n. 038547307/M

400 mg capsule rigide 100 capsule in contenitore HDPE – AIC n. 038547319/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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3 febbraio 2010

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Dicembre 2009

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Gabapentin sand – 30 Cps 400 mg (Gabapentin)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 04 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX12 AIC: 038547232 Prezzo: 12 Ditta: Sandoz Spa


Gabapentin sand – 50 Cps 100 mg (Gabapentin)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 04 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX12 AIC: 038547055 Prezzo: 6 Ditta: Sandoz Spa


Gabapentin sand – 50 Cps 300 mg (Gabapentin)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 04 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX12 AIC: 038547143 Prezzo: 18 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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