Fluvastatina Eurogenerici: Scheda Tecnica del Farmaco

Fluvastatina Eurogenerici

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fluvastatina Eurogenerici: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Fluvastatina Eurogenerici: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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FLUVASTATINA EUROGENERICI 20 mg capsule rigide
FLUVASTATINA EUROGENERICI 40 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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20 mg: Ogni capsula rigida contiene 20 mg di fluvastatina equivalente
a 21,06 mg di fluvastatina sodica

40 mg: Ogni capsula rigida contiene 40 mg di fluvastatina equivalente a
42,12 mg di fluvastatina sodica

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide.

FLUVASTATINA EUROGENERICI 20 mg capsule rigide: Capsule di dimensioni #3
con testa blu e corpo bianco e rivestimento duro privo di stampe

FLUVASTATINA EUROGENERICI 40 mg capsule rigide: Capsule di dimensioni #1
con testa verde e corpo bianco e rivestimento duro privo di stampe

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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La fluvastatina � indicata, in aggiunta alla dieta, per la riduzione
di alti livelli di colesterolo totale (C-totale) e di colesterolo delle
lipoproteine a bassa densit� (LDL-C) in adulti affetti da
ipercolesterolemia primaria (variante eterozigote) e dislipidemia mista
(tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta
alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad es. esercizio
fisico, riduzione di peso) � inadeguata.

La fluvastatina � inoltre indicata nei pazienti affetti da cardiopatie
coronariche per la prevenzione secondaria degli eventi avversi cardiaci
maggiori (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e
rivascolarizzazione coronarica), in seguito a intervento coronarico
trans-catetere.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Prima di iniziare la somministrazione di fluvastatina il paziente
deve essere sottoposto a un regime dietetico standard per l’abbassamento
del colesterolo. La terapia dietetica deve essere continuata durante il
trattamento.

La dose iniziale raccomandata equivale a 20 mg o 40 mg una volta al
giomo. Una dose di 20 mg assunta una volta al giomo pu� essere
adeguato per i casi pi� lievi. La maggior parte dei pazienti necessiter�
di una dose compresa tra i 20 e i 40 mg da assumere una volta al giomo,
tuttavia la dose pu� essere aumentata fino a 80 mg al giomo (1 capsula
di fluvastatina da 40 mg due volte al giomo) in accordo con i livelli
di colesterolo LDL di base (C-LDL) e con l’obiettivo terapeutico
raccomandato da raggiungere. La massima dose giornaliera raccomandata �
pari a 80 mg.

Per i pazienti affetti da cardiopatie coronariche in seguito a
intervento coronarico trans-catetere, la dose appropriata � di 80 mg al
giomo.

Le capsule devono essere prese alla sera o al momento di coricarsi
indipendentemente dal cibo. Le capsule devono essere ingerite intere con
un bicchiere d’acqua.

L’effetto massimo di abbassamento dei lipidi con una determinata dose
del farmaco si raggiunge entro 4 settimane. I dosaggi devono essere
adattati in base alla risposta del paziente e le variazioni di dose
devono essere effettuate ad intervalli di 4 settimane o maggiori.
L’effetto terapeutico di fluvastatina si conserva con la
somministrazione prolungata.

La fluvastatina � efficace nella monoterapia.
Sono disponibili dati che supportano l’efficacia e la sicurezza della
fluvastatina somministrata in associazione con acido nicotinico,
colestiramina o fibrati (vedere paragrafo 4.5). Qualora la fluvastatina
venga impiegata in associazione con la colestiramina o altre resine deve
essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina stessa al fine di
evitare significative interazioni dovute alla reazione tra il farmaco e
la resina.

Bambini ed adolescenti
Non vi � esperienza nell’utilizzo della fluvastatina in soggetti di et�
inferiore ai 18 anni.

Il medicinale non deve essere utilizzato in tale gruppo di pazienti.

Pazienti anziani
Non esistono evidenze di tolleranza ridotta o della necessit� di
alterazione della dose nei pazienti anziani, di conseguenza non sar�
necessaria alcuna variazione della dose relativamente a tali pazienti.

Funzione renale compromessa
La fluvastatina � metabolizzata dal fegato, con meno del 6% della dose
somministrata escreta attraverso l’urina. Le propriet� farmacocinetiche della
fluvastatina restano invariate nei pazienti affetti da insufficienza renale da
lieve a grave. Nessuna variazione della dose sar� pertanto necessaria
relativamente a tali pazienti.

Funzione epatica compromessa
La fluvastatina � controindicata nei pazienti affetti da patologie epatiche
attive o da aumenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche
(vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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La fluvastatina � controindicata:

– In pazienti con nota ipersensibilit� verso la fluvastatina o ad uno
qualsiasi degli eccipienti.
– Nei pazienti affetti da patologie epatiche attive o da aumenti
persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi
4.2, 4.4 e 4.8).
– Durante la gravidanza e l�allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Funzione epatica
Come per gli altri farmaci ipolipemizzanti, � raccomandata l’esecuzione di
esami della funzione epatica prima dell’inizio della terapia, a 12 settimane
dal’inizio del trattamento o dall’aumento della dose e a scadenza periodica
in seguito in tutti i pazienti. I pazienti che presentano un aumento dei
livelli in risposta al farmaco devono essere monitorati con particolare
attenzione attraverso l’immediata reiterazione delle misurazioni seguita da
una maggiore frequenza delle misurazioni stesse. La terapia deve essere
sospesa se gli aumenti di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina
aminotransferasi (ALT) eccedono di tre volte il limite massimo di normalit�
e perdurano. In casi molto rari � stata osservata epatite con possibile
correlazione alla dose che � regredita alla sospensione del trattamento.

Particolare cautela deve essere prestata nella somministrazione della
fluvastatina a pazienti con storia di patologie epatiche o di elevato
consumo di alcool.

Muscolatura scheletrica
Con l’utilizzo della fluvastatina sono stati riportati rari casi di miopatia
mentre estremamente rari sono stati i casi riportati di miosite e rabdomiolisi.
Nei pazienti affetti da inspiegabili e diffuse mialgie, fragilit� o debolezza
muscolare e/o significativo aumento dei valori di creatina chinasi (CK), deve
essere presa in considerazione la possibilit� di miopatia, miosite o
rabdomiolisi. Sar� perci� necessario raccomandare ai pazienti di riferire
immediatamente sintomi inspiegabili di sofferenza, fragilit� o debolezza
muscolare, specie se accompagnati da malessere o da febbre.

Misurazione della creatinchinasi:
Non esiste attualmente alcuna evidenza a sostegno di un monitoraggio periodico
della concentrazione della creatina chinasi plasmatica totale o del livello di
altri enzimi muscolari nei pazienti asintomatici in trattamento con statine. Se
la creatinchinasi (CK) deve essere misurata, non deve essere fatto dopo uno
strenuo esercizio fisico o in presenza di altre cause alternative plausibili di
aumento di CK, poich� ci� renderebbe difficile l’interpretazione dei valori.

Prima del trattamento:

Come per tutte le altre statine, i medici devono prescrivere la fluvastatina
con cautela nei pazienti chepresentano fattori di predisposizione alla
rabdomiolisi e alle complicazioni da essa derivate. Il livello dicreatina
chinasi deve essere misurato prima dell�inizio della terapia con fluvastatina
nelle seguenti situazioni:

– Compromissione renale
– Ipotiroidismo
– Storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie
– Anamnesi di tossicit� muscolare con statine o fibrati
– Abuso di alcool

In et� avanzata (et� superiore ai 70 anni), la necessit�
di tale misurazione deve essere considerata in accordo con la presenza
di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.

In tali situazioni, � opportuno valutare il rischio del trattamento in
relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico
del paziente. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati
(> 5 volte i limiti superiori della norma (ULN)), questi devono essere
misurati nuovamente da 5 a 7 giorni dopo per confermare i risultati. Se
i livelli basali di CK sono ancora significativamente elevati (> 5 volte
i limiti superiori della norma (ULN)), il trattamento non deve essere
iniziato.

Durante il trattamento:

Nel caso si verifichino sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi in
pazienti che stanno assumendo fluvastatina, deve essere necessario misurare i
loro livelli di CK. La terapia deve essere interrotta qualora tali livelli
risultino essere significativamente elevati (> 5 x ULN) Se i sintomi muscolari
sono gravi e causano disturbi quotidiani -anche se i livelli di CK sono �‰� 5 x
ULN bisogna considerare l’interruzione del trattamento.

Qualora i sintomi dovessero avviarsi a risoluzione e i livelli di CK ritornare
alla normalit�, pu� allora essere presa in considerazione la reintroduzione
della fluvastatina o di un’altra statina alla dose minima e sotto stretto
monitoraggio.

�ˆ stato riportato un aumento del rischio di miopatia nei pazienti che assumono
farmaci immunosoppressivi (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o
eritromicina simultaneamente ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

In ogni caso, nei test clinici sui pazienti sottoposti a trattamento con
fluvastatina in associazione con acido nicotinico, fibrati o ciclosporina non
sono stati osservati casi di miopatia. Casi isolati di miopatia sono stati
riportati successivamente alla commercializzazione del prodotto conseguentemente
alla somministrazione simultanea di fluvastatina e ciclosporina nonch� di
fluvastatina e colchicina. I benefici dell’uso combinato di fluvastatina con
fibrati, niacina o colchicina devono essere attentamente valutati di contro al
potenziale rischio rappresentato da tali combinazioni e la fluvastatina deve
essere utilizzata con cautela nei pazienti sottoposti ad assunzione simultanea
di tali farmaci (vedere paragrafo 4.5).

Iperlipoproteinemia

Non sono disponibili dati relativi all’utilizzo di fluvastatina in pazienti
affetti da iperlipoproteinemia con un elevato aumento dei trigliceridi.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Non sono disponibili dati relativi all’utilizzo di fluvastatina in pazienti
affetti da una condizione rara conosciuta sotto il nome di ipercolesterolemia
familiare omozigote. �ˆ possibile prevedere un effetto limitato a causa della
carenza di recettori LDL tipica di tali pazienti. Non � pertanto raccomandato
l’utilizzo di fluvastatina in questo gruppo di pazienti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Interazioni alimentari

Non sono state rilevate differenze apparenti negli effetti di abbassamento dei
lipidi operati dalla fluvastatina quando somministrata durante il pasto
serale oppure 4 ore dopo lo stesso. In base alla mancanza di interazione tra
fluvastatina ed altri substrati del CYP3A4, non ci si attende che la
fluvastatina interagisca con il succo di pompelmo.

Interazioni farmacologiche

Derivati dell’acido fibrico (fibrati) e niacina (acido nicotinico)

La somministrazione concomitante di fluvastatina con bezafibrato,
gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido nicotinico) non ha un effetto
clinicamente rilevante sulla biodisponibilit� della fluvastatina o degli
altri agenti ipolipemizzanti. �ˆ stato osservato un aumento del rischio
di miopatia e/o di rabdomiolisi nei pazienti che assumono altri
inibitori della HMG-CoA reduttasi congiuntamente a una qualunque di
queste molecole, con tutta probabilit� poich� esse possono causare
miopatia se somministrate da sole. Di conseguenza i benefici e i rischi
del trattamento concomitante devono essere attentamente valutati e
queste combinazioni devono essere utilizzate solo con cautela (vedere
paragrafo 4.4).

Colchicina

Miotossicit�, inclusi sofferenza e debolezza muscolare e rabdomiolisi sono
stati riportati in casi isolati con la somministrazione simultanea di
colchicina. I benefici e i rischi del trattamento concomitante devono
essere attentamente valutati e queste combinazioni devono essere
utilizzate solo con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Gli studi condotti sui pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che
la biodisponibilit� della fluvastatina (fino a 40 mg/giomo) non aumenta
in misura clinicamente rilevante nei pazienti che assumono dosi stabili
di ciclosporina. I risultati di un altro studio in cui sono stati
somministrati 80 mg di fluvastatina a pazienti sottoposti a trapianto
renale e trattati con dosi stabili di ciclosporina hanno mostrato che
l’esposizione alla fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax)
erano aumentate di 2 volte rispetto ai dati storici relativi ai soggetti
sani. Sebbene tali aumenti dei livelli di fluvastatina non possiedano
rilevanza clinica, questa combinazione deve essere utilizzata con
cautela. L’inizio e il proseguimento della terapia con fluvastatina
devono essere attuati alla dose minima possibile se simultanei alla
somministrazione di ciclosporina. La fluvastatina (40 mg e 80 mg) non
influisce sulla biodisponibilit� della ciclosporina in caso di
somministrazione simultanea.

Warfarin ed altri derivati cumarinici

In volontari sani, l’utilizzo di fluvastatina e warfarin (dose singola) non ha
influito negativamente sui livelli plasmatici di warfarin e sul tempo di
protrombina rispetto a warfarin somministrato da solo. Tuttavia, casi isolati di
episodi di sanguinamento e/o aumento del tempo di protrombina sono stati
comunque riportati molto raramente in pazienti sottoposti a trattamento con
fluvastatina che assumevano simultaneamente warfarin o altri derivati
cumarinici. Si raccomanda il monitoraggio del tempo di protrombina all’inizio o
alla conclusione della terapia con fluvastatina o in corrispondenza della
modifica del dosaggio nei pazienti che assumono warfarin o altri derivati
cumarinici.

Rifampicina (rifampina)

La somministrazione di fluvastatina a volontari sani sottoposti a precedente
terapia a base di rifampicina (rifampina) ha dato come risultato la riduzione
della biodisponibilit� della fluvastatina di circa il 50%.

Sebbene al momento non vi sia alcuna evidenza clinica dell’alterazione
dell’efficacia ipolipemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a
terapia a lungo termine a base di rifampicina (ad esempio, trattamento della
tubercolosi), � giustificato un adeguato adattamento della dose della
fluvastatina al fine di garantire un soddisfacente abbassamento dei livelli
lipidici.

Agenti antidiabetici orali

Per i pazienti che assumono sulfaniluree orali (glibenclamide [gliburide],
tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito (tipo 2) non
insulino-dipendente (NIDDM), l’aggiunta di fluvastatina non conduce ad
alterazioni significative del controllo glicemico.

Nei pazienti affetti da NIDDM trattati con glibenclamide (n=32), la
somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giomo per 14 giorni) ha
fatto aumentare Cmax, AUC e t1/2 medi della glibenclamide approssimativamente
del 50%, 69% e 121% rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg al giomo)
ha fatto aumentare Cmax e AUC medi della fluvastatina del 44% e 51%
rispettivamente. In questo studio non si sono osservate variazioni nei livelli
di glucosio, insulina e C-peptide. In ogni caso, i pazienti che assumono
contemporaneamente glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono essere
sottoposti a continuo e adeguato monitoraggio qualora la loro dose di
fluvastatina venga aumentata a 80 mg al giomo.

Sequestranti degli acidi biliari

La fluvastatina deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina (ad
esempio colestiramina) per evitare significative interazioni dovute al legame
tra il farmaco e la resina stessa.

Fluconazolo

La somministrazione di fluvastatina a volontari sani sottoposti a precedente
terapia a base di fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha determinato un
incremento dell’esposizione e del picco di concentrazione della fluvastatina
pari a circa l’84% e il 44%. Sebbene non fosse presente alcuna prova clinica a
sostegno dell’alterazione del profilo di sicurezza della fluvastatina nei
pazienti sottoposti a precedente terapia a base di fluconazolo per 4 giorni, la
somministrazione concomitante di fluvastatina con il fluconazolo deve essere
attuata con cautela.

Itraconazolo e eritromicina

La somministrazione concomitante di fluvastatina con i potenti inibitori del
citocromo P450 (CYP) 3A4 itraconazolo e eritromicina ha conseguenze minime sulla
biodisponibilit� della fluvastatina. Dato il coinvolgimento minimo di questo
enzima nel metabolismo della fluvastatina, � possibile prevedere che gli altri
inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ciclosporina) non influiscano
sulla biodisponibilit� della fluvastatina.

Antagonisti del recettore H2 dell’istamina e inibitori della pompa protonica

La somministrazione concomitante di fluvastatina con cimetidina, ranitidina o
omeprazolo determina un aumento della biodisponibilit� della fluvastatina, privo
peraltro di rilevanza clinica.

Fenitoina

L’ampiezza complessiva delle variazioni nella farmacocinetica della fenitoina
durante l’impiego concomitante di fluvastatina � stata relativamente bassa e
clinicamente non significativa. �ˆ pertanto sufficiente che durante la
somministrazione di fluvastatina si effettuino controlli regolari dei livelli
plasmatici di fenitoina. L’effetto minimo della fenitoina sulla farmacocinetica
della fluvastatina non richiede un aggiustamento della dose della fluvastatina
in caso di somministrazione concomitante.

Agenti cardiovascolari

Non si verificano interazioni farmacocinetiche di rilevanza clinica in seguito
alla somministrazione simultanea di fluvastatina con propranololo, digossina,
losartan, amlodipina o ACE-inibitori. In base ai dati farmacocinetici, non �
necessario alcun monitoraggio o adattamento della dose in caso di
somministrazione simultanea di fluvastatina con questi agenti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

La fluvastatina � controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

I dati disponibili relativamente all’uso di fluvastatina durante la
gravidanza sono insufficienti. Poich� gli inibitori della HMG-CoA reduttasi
riducono la sintesi del colesterolo e forse di altre sostanze biologicamente
attive derivate dal colesterolo, essi possono causare danni a livello fetale se
somministrati a donne in stato di gravidanza. L’aterosclerosi � un processo
cronico, e normalmente l’interruzione dell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti
durante la gravidanza deve avere un basso impatto sul rischio a lungo termine
associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali ragioni, la fluvastatina non
deve essere impiegata nelle donne in stato di gravidanza o che hanno il sospetto
di essere incinte e nelle donne in et� fertile che non fanno uso di adeguate
precauzioni contraccettive. Il trattamento con la fluvastatina deve essere
interrotto per il periodo di durata della gravidanza o fino a che non sia
determinato lo stato di non gravidanza della donna (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

La fluvastatina � controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
La fluvastatina viene escreta nel latte umano. A causa del potenziale rischio di
reazioni indesiderate, le donne sottoposte a terapia a base di fluvastatina non
devono allattare al seno i propri bambini.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi relativamente alla capacit� di guidare veicoli
e sull’utilizzo di macchinari. In base alle propriet� farmacodinamiche della
fluvastatina � improbabile che essa influenzi tale abilit�. Quando si � alla
guida di veicoli o si usano macchinari, si tenga in considerazione che, durante
il trattamento, si possono verificare capogiri.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza,
iniziando dalle pi� frequenti, secondo la seguente convenzione: molto comune
(�‰�1/10); comune (da �‰�1/100 a <1/10); non comune (da �‰�1/1.000 a
<1/100); raro (da �‰�1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota
(non pu� essere stimata in base ai dati disponibili). Nell’ambito di ogni
gruppo di frequenze le reazioni avverse sono classificate in ordine di
gravit� decrescente.

Gli effetti indesiderati al farmaco pi� frequentemente riportati sono sintomi
gastrointestinali minori, insonnia e cefalea.

Patologie del sistema
emolinfopoietico
Molto raro: Trombocitopenia

Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia

Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea, affaticamento, capogiri.
Molto raro: Parestesia, disestesia, ipoestesia e neuropatia periferica, di
cui � anche nota l�associazione ai disturbi iperlipidemici sottostanti.

Patologie vascolari
Molto raro: Vasculite

Patologie gastrointestinali:
Comune: Dispepsia, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza, diarrea.
Molto raro: Pancreatite.

Patologie epatobiliari
Molto raro Epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: Reazioni di ipersensibilit� come eruzioni cutanee, orticaria.
Molto raro: Altre reazioni cutanee (ad es. eczema, dermatite,
esantemabolloso), edema facciale, angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune: Artralgia
Raro Mialgia, dolorabilit� muscolare, debolezza muscolare, miopatia.
Molto raro: Rabdomiolisi, miosite, reazioni lupus-eritematoso-simili

Esami diagnostici:
Anomalie biochimiche della funzione epatica sono state associate ad
inibitori della HMG-CoA reduttasi e ad altri agenti ipolipemizzanti.
Aumento confermato dei livelli di transaminasi di pi� di 3 volte
superiore al normale limite massimo (ULN) sviluppatosi nell’1-2% dei
pazienti.
Significativo aumento dei livelli di CK fino a pi� di 5 volte il normale
limite massimo sviluppatosi nello 0,3 – 1,0% dei pazienti.

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza di sovradosaggio di fluvastatina � estremamente limitata.
Nell’ambito di uno studio controllato verso placebo che ha interessato 40
pazienti ipercolesterolemici ai quali sono state somministrate dosi fino a
320 mg/die (n=7 per gruppo posologico) nella formulazione di fluvastatina da
80 mg compresse a rilascio prolungato per oltre due settimane, le dosi sono
state ben tollerate. Qualora si dovesse verificare un sovradosaggio
accidentale si raccomanda la somministrazione di carbone attivo ed il
monitoraggio della funzione epatica. In caso di assunzione orale
estremamente recente pu� essere presa in considerazione una lavanda
gastrica. Il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG-CoA-reduttasi,
Codice ATC: C10AA04

La fluvastatina, un agente ipocolesterolemizzante completamente sintetico, �
un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi, responsabile della
conversione della HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli,
incluso il colesterolo. La fluvastatina esercita il suo massimo effetto nel
fegato ed � principalmente un racemo dei due eritro-enantiomeri, uno dei
quali esercita l’attivit� farmacologica. L’inibizione della biosintesi del
colesterolo riduce il colesterolo stesso nelle cellule epatiche, il che
stimola la sintesi dei recettori LDL e perci� aumenta la capacit� delle
particelle LDL. Il risultato finale di questo meccanismo � una riduzione
della concentrazione di colesterolo nel plasma.

Il profilo generale del colesterolo risulta migliorato e i principali effetti
sono la riduzione del C-totale e del LDL-C. La fluvastatina produce inoltre
una moderata riduzione dei trigliceridi (TG) e un limitato aumento di HDL-C.

In un’analisi combinata di tutti gli studi controllati verso placebo il
trattamento con fluvastatina somministrata in dosi giornaliere da 20 mg a 80
mg (40 mg due volte al giomo) ha determinato notevoli e significative
riduzioni di C-totale, C-LDL e apolipoproteina B, TG ed un aumento del C-HDL
in pazienti con dislipidemia primaria mista (tipo IIb) definita come livelli
di TG al basale �‰� 200 mg/dL.

Nel Fluvaloft Intervention Prevention Study (LIPS), l’effetto della
fluvastatina sugli eventi cardiaci avversi gravi (MACE) � stato valutato in
pazienti affetti da cardiopatie coronariche sottoposti con successo a
terapia trans-catetere (TCT). Lo studio comprendeva pazienti di sesso
maschile e femminile (tra i 18 e gli 80 anni) e con livelli di base del
colesterolo totale che variavano tra 3,5 e 7,0 mmol/L.

In questo studio randomizzato, in doppio cieco e placebo-controllato la
fluvastatina (N=844) somministrata alla dose di 80 mg al giomo per 4 anni
ha ridotto significativamente il rischio dei primi MACE del 22% (p=0,013)
rispetto al placebo (N=833). Questi benefici effetti sono stati
particolarmente rilevanti nei diabetici e nei pazienti con malattia
multivascolare. La terapia a base di fluvastatina ha ridotto il rischio di
morte cardiaca e/o di infarto del miocardio del 31% (p=0,065).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento
La fluvastatina viene assorbita rapidamente e completamente (98%) in seguito a
somministrazione orale a soggetti a digiuno. A stomaco pieno, il farmaco
viene assorbito ad un ritmo inferiore. Non � stata osservata alcuna
differenza significativa nell’AUC quando la fluvastatina � stata
somministrata durante il pasto serale o 4 ore dopo di esso.

Distribuzione
La biodisponibilit� assoluta � variabile ed aumenta con l’aumentare delle dosi.
La biodisponibilit� assoluta della fluvastatina in seguito alla somministrazione
di 10 mg era 24% (intervallo: 9%-50%). Dopo somministrazione di dosi superiori
ai 20 mg, la fluvastatina mostra una cinetica non lineare, per lo meno a
digiuno, con conseguenti valori di AUC a dose normalizzata pi� alti del 20-40%
rispetto a quanto atteso per la dose da 40 mg. Il volume di distribuzione
apparente del farmaco � 330 L. Pi� del 98% del farmaco in circolazione � legato
alle proteine plasmatiche e questo legame � indipendente dalla concentrazione
del farmaco stesso e non viene influenzato da warfarin, acido salicilico e
gliburide.

Metabolismo
La fluvastatina viene per lo pi� metabolizzata nel fegato. I principali
componenti circolanti nel sangue sono la fluvastatina ed il suo metabolita acido
N-desisopropil-propionico, farmacologicamente inattivo. I metaboliti idrossilati
presentano attivit� farmacologica ma non circolano a livello sistemico. La via
metabolica epatica della fluvastatina negli umani � stata completamente
definita. Vi sono numerose vie alternative al citocromo P450 (CYP450) per la
biotrasformazione della fluvastatina e quindi il metabolismo della fluvastatina
� relativamente insensibile all’inibizione del CYP450, e ci� rappresenta la
maggiore causa di interazioni farmaco-farmaco. Alcuni studi in vitro dettagliati
hanno attribuito il potenziale inibitorio della fluvastatina a comuni isoenzimi
CYP. La fluvastatina aveva inibito solo il metabolismo dei composti
metabolizzati dal CYP2C9. Nonostante la possibilit� che esista un’interazione
competitiva tra fluvastatina ed i composti che sono substrato del CYP2C9, come
diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin, i dati clinici indicano che
questa interazione � improbabile.

Eliminazione
In seguito alla somministrazione di 3H-fluvastatina a volontari sani,
l’emissione di radioattivit� � risultata pari a circa il 6% nell’urina e al 93%
nelle feci, e la fluvastatina influiva per meno del 2% sul totale della
radioattivit� emessa. La clerance plasmatica della fluvastatina nell’uomo si
calcola essere pari a 1,8 � 0,8 L/min. Le concentrazioni nel plasma allo stato
stazionario non mostrano alcuna evidenza di accumuli di fluvastatina in seguito
alla somministrazione di 40 mg al giomo. In seguito alla somministrazione orale
di 40 mg di fluvastatina, l’emivita terminale della fluvastatina � 2,3 � 0,9
ore.

Caratteristiche nei pazienti:
Nella popolazione generale le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina non
variano a seconda dell’et� n� del sesso. Nelle donne e nelle persone anziane �
stata comunque osservata una maggiore risposta al trattamento. Poich�
fluvastatina � eliminata principalmente per via biliare ed � soggetta ad un
significativo metabolismo pre-sistemico, esiste la possibilit� di un accumulo di
farmaco in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi di tossicit� per dose ripetuta eseguiti sulla fluvastatina hanno
identificato una variet� di cambiamenti comuni agli inibitori della HMG-CoA
reduttasi, ovvero iperplasia e ipercheratosi allo stomaco non ghiandolare
dei roditori, cataratta nei cani, miopatia nei roditori, lievi modifiche
epatiche nella maggior parte degli animali da laboratorio, con modifiche
della vescica della bile nei cani, nelle scimmie e nei criceti, aumento del
peso della tiroide nei ratti e degenerazione testicolare nei criceti. La
fluvastatina non provoca le modifiche vascolari e degenerative a carico del
SNC rilevate nei cani con l’utilizzo di altre sostanze di questa classe.

Gli studi sulla carcinogenicit� condotti sui ratti e sui topi hanno rilevato
una limitata incidenza del papilloma squamoso alla camera anteriore dello
stomaco in topi e ratti e un carcinoma nei ratti alla dose pi� elevata (18
mg/kg al giomo aumentato a 24 mg/kg al giomo dopo 1 anno). Le neoplasie
della camera anteriore dello stomaco riflettono una iperplasia cronica
provocata da un’esposizione diretta alla fluvastatina piuttosto che da un
effetto genotossico del medicinale. In aggiunta si � registrato un aumento
dell’incidenza di neoplasia delle cellule follicolari della tiroide nei
ratti maschi alla dose massima di fluvastatina. Ci� si conforma ai risultati
specie-specifici inerenti gli altri inibitori della HMGCoA reduttasi.
Diversamente dagli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi non sono stati
osservati aumenti legati alla terapia nell’incidenza di adenomi o carcinomi
epatici.

Studi in vitro ed in vivo sulla mutagenicit� non hanno rilevato alcuna
evidenza di mutagenicit�.

Studi di tossicit� riproduttiva hanno indicato che la fluvastatina non ha
effetti negativi sulla fertilit� o sulla capacit� riproduttiva sia maschile
che femminile n� tantomeno � tossica per l’embrione o teratogena. Gli
effetti sulla gestazione avanzata a dosi elevate hanno determinato la
mortalit� materna e letalit� fetale e neonatale attribuibili ad effetti
farmacologici eccessivi della fluvastatina durante la gravidanza.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina
Amido pregelatinizzato (di mais)
Talco
Sodio laurilsolfato
Magnesio stearato

Involucro della capsula:
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Blu brillante FCT (E133)
Giallo chinolina (E104)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore a 25�C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dalla luce e
dall’umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (Al/Al), confezioni: 14; 28; 30; 50; 56; 90; 100 capsule rigide
Flacone, confezioni: 30; 50; 100 (2×50) capsule rigide

�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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EG S.p.A., Via D. Scarlatti, 31 – 20124 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 14 cps AIC n.
038916019/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 28 cps AIC n. 038916021/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 30 cps AIC n. 038916033/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 50 cps AIC n. 038916045/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 56 cps AIC n. 038916058/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 90 cps AIC n. 038916060/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 100 cps AIC n. 038916072/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 30 cps (HDPE) AIC n.
038916084/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 50 cps (HDPE) AIC n.
038916096/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 100 (2×50) cps(HDPE) AIC
n. 038916108/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 14 cps AIC n. 038916110/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 28 cps AIC n. 038916122/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 30 cps AIC n. 038916134/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 50 cps AIC n. 038916146/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 56 cps AIC n. 038916159/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 90 cps AIC n. 038916161/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 100 cps AIC n. 038916173/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 30 cps (HDPE) AIC n.
038916185/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 50 cps (HDPE) AIC n.
038916197/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 100 (2×50) cps(HDPE) AIC
n. 038916209/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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13 Ottobre 2009

10.0 Data di revisione del testo

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