Flutamide Pht: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

È indicato quale monoterapia (con o senza orchiectomia) o in associazione con un agonista LHRH nel trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato sia di pazienti non precedentemente sottoposti ad alcuna terapia specifica sia di quelli che non hanno risposto o che sono divenuti refrattari al trattamento ormonale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La dose raccomandata, salvo diversa prescrizione medica, in monoterapia o in associazione con un agonista LHRH, è di 1 compressa da 250 mg 3 volte al giorno.

In associazione con un agonista LHRH, i due farmaci possono essere somministrati contemporaneamente oppure FLUTAMIDE MAYNE può essere somministrato 24 ore prima dell’inizio della terapia con l’agonista LHRH.

04.3 Controindicazioni

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È controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata o presunta ad uno o più dei suoi componenti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Insufficienza epatica: poichè con l’uso di flutamide si sono rilevate anormalità nei valori delle transaminasi, ittero colestatico, necrosi epatica ed encefalopatia epatica, nei pazienti sottoposti a trattamento con flutamide è consigliabile un controllo periodico dei test di funzionalità epatica.

Un appropriato screening di tali parametri deve essere attuato alla comparsa dei primi segni/sintomi di disfunzione epatica (ad esempio prurito, urine scure, anoressia persistente o sintomi “flu-like” inspiegabili).

Se il paziente presenta evidenza di laboratorio di insufficienza epatica o ittero, in assenza di metastasi confermate biopticamente, la terapia con FLUTAMIDE MAYNE deve essere interrotta o si deve procedere ad una riduzione della dose.

L’insufficienza epatica è usualmente reversibile dopo interruzione della terapia ed in qualche paziente dopo riduzione della posologia.

Tuttavia ci sono state segnalazioni di morte a seguito di insufficienza epatica grave associata con l’uso di flutamide.

Nel corso della terapia combinata FLUTAMIDE MAYNE compresse-LHRH agonista si deve tener conto dei possibili effetti collaterali di ciascun prodotto.

Il paziente non deve interrompere o alterare lo schema posologico senza consultare il medico.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In pazienti sottoposti a trattamento contemporaneo con warfarin e flutamide si sono osservati incrementi del tempo di protrombina. Perciò è consigliabile un monitoraggio del tempo di protrombina e può essere necessario un aggiustamento della dose iniziale o di mantenimento dell’anticoagulante.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Nessun studio è stato condotto in donne nel corso di gravidanza ed allattamento.

L’uso di FLUTAMIDE MAYNE compresse è indicato solo nei pazienti di sesso maschile.

Perciò si deve considerare l’eventualità di danni fetali nel caso di somministrazione di FLUTAMIDE MAYNE a donne gravide o la sua presenza nel latte, durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Flutamide non influenza la capacità di guida né l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Monoterapia – Le reazioni secondarie più spesso segnalate a seguito del trattamento con flutamide sono ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, talora accompagnate da galattorrea. Tali reazioni scompaiono in seguito all’interruzione del trattamento o alla riduzione del dosaggio.

La flutamide presenta scarsa attività sul sistema cardiovascolare e comunque un’attività significativamente minore di quella osservata con trattamenti ormonali (DES).

Reazioni secondarie meno frequentemente osservate sono: diarrea, nausea, vomito, aumento dell’appetito, insonnia, stanchezza, alterazioni transitorie della funzionalità epatica ed epatite.

Reazioni secondarie rare sono rappresenate da: riduzione della libido, anoressia, dolore epigastrico, bruciore gastrico, stipsi, edema, ecchimosi, herpes zoster, prurito, sindrome simil lupoide, cefalea, vertigini, debolezza, malessere, visione confusa, sete, dolore toracico, ansia, depressione, linfoedema.

Raramente è stata osservata riduzione del numero di spermatozoi.

Altri effetti segnalati dopo la commercializzazione del prodotto sono: anemia emolitica, anemia macrocitica, metaemoglobinemia, reazioni da fotosensibilizzazione, quali eritema, ulcerazioni, eruzioni bollose e necrolisi epidermica e modifiche del colore delle urine ad ambra o giallo-verde, che possono essere attribuite a flutamide e/o suoi metaboliti. Si sono osservate inoltre ittero colestatico, necrosi epatica ed encefalopatia epatica.

Le condizioni epatiche sono usualmente reversibili interrompendo il trattamento con flutamide; tuttavia, ci sono state segnalazioni di casi di morte a seguito di grave insufficienza epatica associata all’uso di flutamide.

I valori alterati dei test di laboratorio comprendevano modifiche nella funzionalità epatica, azoto ureico ematico (BUN) elevato e raramente valori aumentati di creatinina serica.

In associazione con agonisti LHRH gli effetti collaterali più spesso segnalati sono : vampate di calore, calo della libido, impotenza, diarrea, nausea e vomito. Ad eccezione della diarrea i restanti effetti indesiderati sono frequentemente riscontrati con gli agonisti LHRH usati in monoterapia, con una frequenza confrontabile.

L’alta incidenza di ginecomastia osservata in monoterapia con flutamide si riduce enormemente con l’associazione.

Nel corso di studi clinici non si è osservata alcuna differenza significativa nell’incidenza di ginecomastia, tra i gruppi in trattamento con placebo e quelli in trattamento con flutamide-LHRH.

Raramente i pazienti manifestano: anemia, leucopenia, disturbi gastroenterici aspecifici, anoressia, segni di irritazione cutanea al sito di iniezione, edema, sintomi neuromuscolari, ittero, sintomi genito-urinari, ipertensione, effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (depressione, sonnolenza, confusione, ansia, irritabilità) e trombocitopenia. Molto raramente si sono osservati sintomi polmonari, epatite e fotosensibilizzazione.

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi condotti negli animali utilizzando flutamide da sola, i segni di sovradosaggio comprendevano ipoattività, piloerezione, respirazione lenta, atassia e/o lacrimazione, anoressia, sedazione, emesi e metaemoglobinemia.

Non è stata stabilita la dose singola di flutamide in grado di provocare l’insorgenza di sintomi da sovradosaggio o di mettere in pericolo la vita del paziente.

Poichè la flutamide presenta un elevato legame proteico, la dialisi non può essere di alcuna utilità nel trattamento dell’overdose. Come nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi altro farmaco, si dovrebbe tener presente che possono essere stati assunti anche altri farmaci.

Se il vomito non interviene in modo spontaneo, deve essere indotto, se il paziente è cosciente. Sono altresì indicate misure di supporto generali comprendenti un monitoraggio frequente dei segni vitali ed un’attenta osservazione del paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Flutamide, un acetanilide, è un antiandrogeno non steroideo, attivo per via orale, caratterizzato da potenti effetti antiandrogeni, grazie alla sua capacità di inibire la captazione e/o il legame nucleare degli androgeni a livello delle cellule dei tessuti bersaglio.

Flutamide possiede effetti antiandrogeni altamente specifici, principalmente diretti verso la prostata, che rappresenta l’organo bersaglio. I dati biomedici dimostrano che flutamide è altamente specifica nei confronti delle attività androgeno-dipendenti, con scarso effetto su altre attività ormonali.

Flutamide è priva di attività estrogenica, antiestrogenica, progestativa ed antiprogestativa.

In uno studio di dose-finding, flutamide, alla dose di 500 mg, veniva somministrata 3 volte al giorno per 6 settimane.

Sono stati osservati incrementi di testosterone ed estradiolo correlati alla dose.

Si osservano ridotta conta spermatica, tensione mammaria, ginecomastia, mentre in alcuni pazienti si osserva colostro.

Test di tollerabilità di dosi singole crescenti e studi di tollerabilità subacuta evidenziano che flutamide è sicura e ben tollerata.

Per ottenere un blocco androgenico completo sia a livello testicolare sia a livello surrenale, si può prendere in considerazione l’uso combinato delle compresse FLUTAMIDE MAYNE e di un agonista LHRH.

Studi clinici condotti utilizzando tale terapia di combinazione in pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico dimostrano sicurezza ed efficacia, oltre ad un miglioramento della qualità della vita e del tempo di sopravvivenza, rispetto alla terapia con il solo agonista.

Inoltre, il rischio di esacerbazioni della malattia associata all’incremento degli androgeni nel siero, osservabile nei primi giorni di terapia con LHRH può essere evitato con la somministrazione di FLUTAMIDE MAYNE.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Nei soggetti trattati con una dose singola di 200 mg di flutamide marcata con tritio, l’analisi permetteva di rilevare come il farmaco fosse assorbito con rapidità e completamente escreto, principalmente attraverso l’emuntorio renale.

Il metabolita urinario principale è il 2-amino-5-nitro-4- (trifluoro-metil)-fenolo. Flutamide viene metabolizzata rapidamente e massicciamente.

Il metabolita plasmatico maggiore è un derivato alfa-idrossilato biologicamente attivo. A seguito di una somministrazione di una dose orale singola di 250 mg il metabolita alda-idrossilato raggiungeva i livelli plasmatici massimi in circa 2 ore, con una emivita di circa 6 ore.

Nei soggetti anziani l’emivita del metabolita attivo dopo una dose singola di flutamide era di circa 8 ore ed allo steady state di circa 9,6 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La DL50 è stata valutata per via orale ed ha dato i seguenti risultati: ratto maschio 3258 mg/Kg, femmina 2768 mg/Kg; topo maschio 1653 mg/Kg; cavia maschio 218 mg/Kg, femmina 333 mg/Kg; gatto ≥ 1000 mg/Kg; cane ≥ 1000 mg/Kg. Non svolge alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio anche a dosi fino a 20 volte superiori alla dose consigliata nell’uomo.

Negli studi condotti utilizzando i consueti animali di laboratorio, le modifiche correlate a flutamide non facevano che riflettere l’azione farmacologica caratteristica del farmaco.

Si osservavano riduzioni della dimensione della prostata, delle vescicole seminali e dei testicoli.

Il peso medio del fegato aumentava nei ratti e nei cani, ma non si osservavano modifiche morfologiche distinguibili ed importanti, associate a tali modifiche ponderali.

In tutte le specie erano rilevabili le modifiche istologiche caratteristiche dell’attività antiandrogena di flutamide ed inoltre si osservava soppressione della spermatogenesi.

Nei ratti si osservava insorgenza di adenomi delle cellule interstiziali dei testicoli in modo farmaco-correlato, ma non dose-correlato.

Nel cane e nella scimmia per dosi giornaliere fino a 4 e 9 volte quelle previste per l’uomo e per periodi fino a 78 settimane e 42 giorni rispettivamente, non sono stati osservati effetti carcinogenetici.

Complessivamente c’era una scarsa evidenza di organotossicità i principali effetti erano quelli attesi dalle azioni antiandrogeniche di flutamide, che era relativamente ben controllata.

Flutamide non dimostra potenziale mutageno nel test di Ames, nel DNA repair test, nello studio “in vivo” dello scambio tra cromatidi o nello studio del dominante letale nel ratto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Ogni compressa contiene:

Lattosio mg 221,7, sodio laurilsolfato mg 15, cellulosa microcristallina mg 100, amido di mais mg 162,5, gel di silice mg 0,4, magnesio stearato mg 0,4.