Exalief 400 Mg Compresse: Scheda Tecnica del Farmaco

Exalief 400 Mg Compresse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Exalief 400 Mg Compresse: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Exalief 400 Mg Compresse: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Exalief 400 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 400 mg di eslicarbazepina acetato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compresse rotonde bianche biconvesse, con la scritta ‘ESL 400’ impressa su un
lato e un’incisura sull’altro. La linea di incisione sulla compressa serve per
agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per
dividerla in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Exalief è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi a
esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Exalief deve essere aggiunto alla terapia anticonvulsivante in atto.
La dose iniziale consigliata è 400 mg una volta al giomo, da aumentare
a 800 mg una volta al giomo dopo una o due settimane. In base alla
risposta individuale si può aumentare la dose fino a 1200 mg una volta
al giomo (vedere paragrafo 5.1).

Exalief può essere assunto con o senza cibo.

Anziani (oltre i 65 anni di età) Procedere con cautela nel trattamento dei
pazienti anziani dal momento che le informazioni sulla sicurezza dell’impiego di
Exalief in questi pazienti sono limitate.

Popolazione pediatrica

Non essendo disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia, l’uso di Exalief
è sconsigliato nei ragazzi al di sotto dei 18 anni di età.

Pazienti con insufficienza renale Procedere con cautela nel trattamento dei
pazienti con insufficienza renale aggiustando così il dosaggio in base alla
clearance della creatinina (ClCr):

  • CLCR >60 ml/min: non sono necessari aggiustamenti posologici
  • CLCR 30-60 ml/min: dose iniziale di 400 mg a giorni alterni per 2
    settimane seguita dalla somministrazione giornaliera di 400 mg. �ˆ possibile
    tuttavia incrementare la dose in base alla risposta individuale
  • CLCR < 30 ml/min: non disponendo di dati sufficienti se ne sconsiglia
    l’uso nei pazienti con insufficienza renale grave.

Pazienti con insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica da
lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti posologici. La farmacocinetica
di eslicarbazepina non è stata valutata nei pazienti con grave insufficienza
epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) per cui se ne sconsiglia l’uso in questi
pazienti.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della
carboxamide (es. carbamazepina, oxcarbazepina) o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.

Blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado accertato.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Exalief è stato associato ad alcune reazioni avverse a carico del sistema
nervoso centrale, come capogiro e sonnolenza, che potrebbero aumentare
l’incidenza di lesioni accidentali.

Exalief potrebbe ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Quando si
utilizza Exalief si raccomanda l’uso aggiuntivo di mezzi contraccettivi non
ormonali (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Come per altri medicinali antiepilettici, qualora sia necessario interrompere
l’uso di Exalief si raccomanda di sospenderlo in modo graduale per contenere il
più possibile il potenziale incremento della frequenza delle convulsioni.

Si sconsiglia l’uso concomitante di Exalief e oxcarbazepina per il pericolo
di sovraesposizione ai metaboliti attivi.

Non si ha esperienza a proposito della sospensione dell’uso concomitante di
medicinali antiepilettici durante il trattamento con Exalief (passaggio alla
monoterapia).

Un’eruzione si è sviluppata come reazione avversa nell’1,1% di tutta la
popolazione trattata con Exalief negli studi controllati con placebo sull’uso
aggiuntivo in pazienti epilettici. Se compaiono segni o sintomi di
ipersensibilità si deve sospendere Exalief.

Non sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi con eslicarbazepina
acetato. E’ stata dimostrata una stretta associazione tra la presenza
dell’allele HLA-B*1502 nei soggetti di origine cinese Han e tailandese e il
rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) durante il
trattamento con carbamazepina. Nei limiti del possibile quindi, prima di
iniziare il trattamento con carbamazepina o con composti chimicamente correlati
si deve effettuare uno screening di questo allele tra i soggetti di origine
cinese Han e tailandese. Nelle altre etnie la presenza dell’allele HLA-B*1502 è
trascurabile. Nella popolazione caucasica l’allele HLA-B*1502 non è associato
alla SSJ.

In meno dell’1% dei pazienti trattati con Exalief è stata riportata
iponatremia come reazione avversa. Nella maggior parte dei casi l’iponatremia è
asintomatica, tuttavia può essere accompagnata da sintomi clinici come il
peggioramento delle crisi, la confusione, la riduzione del livello di coscienza.
La frequenza dell’iponatremia è aumentata con l’aumentare della dose di
eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con preesistente nefropatia che induca
iponatremia o in pazienti in trattamento concomitante con medicinali che
potrebbero essi stessi indurre iponatremia (es. diuretici, desmopressina), si
devono controllare i livelli di sodiemia prima e durante il trattamento con
eslicabazepina acetato. Inoltre gli stessi livelli devono essere valutati
qualora insorgano i segni clinici dell’iponatremia. Negli altri casi, i livelli
di sodiemia devono essere controllati nell’ambito degli esami di laboratorio di
routine. Qualora si sviluppi un’iponatremia clinicamente rilevante è necessario
sospendere Exalief.

Non è stato studiato l’effetto di Exalief sulle crisi primarie generalizzate.
Pertanto se ne sconsiglia l’uso in questi pazienti.

Negli studi clinici con eslicarbazepina acetato sono stati osservati
allungamenti dell’intervallo PR. �ˆ necessario procedere con cautela nei pazienti
con condizioni cliniche (es. bassi livelli di tiroxina, anomalie della
conduzione cardiaca) o che assumono medicinali concomitanti, di cui sia nota
l’associazione con l’allungamento dell’intervallo PR.

�ˆ necessario procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con
insufficienza renale, regolando la dose in base alla clearance della creatinina
(vedere paragrafo 4.2). Non disponendo di dati sufficienti se ne sconsiglia
l’uso nei pazienti con CLCR <30 ml/min.

I dati clinici nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata sono
limitati e mancano del tutto i dati clinici e di farmacocinetica nei pazienti
con insufficenza grave; per questo Exalief deve essere usato con cautela nei
pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata mentre se ne sconsiglia
l’uso nei pazienti con insufficenza epatica grave.

Ideazione e comportamento suicidario sono stati riportati in pazienti
trattati con principi attivi antiepilettici in diverse indicazioni. Inoltre una
metanalisi di studi controllati con placebo su medicinali antiepilettici ha
mostrato un piccolo incremento del rischio di ideazione e comportamento
suicidario. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati
disponibili non escludono la possibilità di un maggior rischio per
l’eslicarbazepina acetato. Quindi si devono tenere sotto controllo i pazienti
alla ricerca di segni di ideazione e comportamenti suicidari e si deve prendere
in considerazione un trattamento appropriato. Si devono avvertire i pazienti (e
coloro che li assistono) di consultare un medico qualora comparissero segni di
ideazione o comportamento suicidario.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina,
eliminata principalmente attraverso la glucuronidazione. In vitro è un induttore
debole del CYP3A4 e della UDP-glucuronil transferasi, per cui in vivo
eslicarbazepina potrebbe avere un effetto inducente sul metabolismo dei
medicinali eliminati prevalentemente dopo essere stati metabolizzati per mezzo
del CYP3A4 o coniugati tramite la UDPglucuronil transferasi. Quando si inizia o
si interrompe il trattamento con Exalief, o quando si modifica la dose, possono
essere necessarie 2 o 3 settimane per raggiungere il nuovo livello di attività
enzimatica. Quando si utilizza Exalief appena prima o in associazione ad altri
medicinali che richiedono una correzione del dosaggio se somministrati con
Exalief, si deve tenere conto di questo lasso di tempo. Eslicarbazepina possiede
capacità di inibizione nei confronti del CYP2C19. Di conseguenza in caso di
somministrazione concomitante di dosi elevate di eslicarbazepina acetato e
medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C19 possono verificarsi delle
interazioni.

Interazioni con altri medicinali antiepilettici

Fenitoina

In uno studio su soggetti sani, la somministrazione concomitante di
eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giomo, e di fenitoina ha
comportato un decremento medio del 31-33% nell’esposizione al metabolita attivo,
eslicarbazepina, molto probabilmente dovuto a un’induzione della
glucuronidazione, e un incremento medio del 31-35% nell’esposizione alla
fenitoina, molto probabilmente dovuto a un’inibizione del CYP2C19. In base alla
risposta individuale potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di Exalief
e ridurre quello della fenitoina.

Lamotrigina

La glucuronidazione è la principale via metabolica sia per l’eslicarbazepina
sia per la lamotrigina, per cui ci si potrebbe attendere un’interazione. Uno
studio su soggetti sani con 1200 mg una volta al giomo di eslicarbazepina
acetato ha evidenziato una interazione farmacocinetica mediamente trascurabile
(riduzione del 15% dell’esposizione alla lamotrigina) tra eslicarbazepina
acetato e lamotrigina e quindi non è necessario alcun aggiustamento posologico.
A causa della variabilità interindividuale tuttavia, in alcuni individui
l’effetto potrebbe essere clinicamente rilevante.

Topiramato

In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di
eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giomo, e di topiramato non ha
evidenziato variazioni significative nell’esposizione a eslicarbazepina, ma un
decremento del 18% nell’esposizione al topiramato, molto probabilmente dovuto a
una ridotta biodisponibilità del topiramato. Non è necessario alcun
aggiustamento posologico.

Carbamazepina, valproato e levetiracetam

Il trattamento concomitante con carbamazepina ha aumentato il rischio delle
seguenti reazioni avverse: diplopia (11,4% dei soggetti con assunzione
concomitante di carbamazepina, 2,4% dei soggetti senza assunzione concomitante
di carbamazepina), coordinazione anormale (6,7% con assunzione concomitante di
carbamazepina, 2,7% senza assunzione concomitante di carbamazepina) e capogiro
(30,0% con assunzione concomitante di carbamazepina, 11,5% senza assunzione
concomitante di carbamazepina). Non si può escludere il rischio di un aumento di
altre reazioni avverse specifiche provocato dalla somministrazione concomitante
di carbamazepina ed eslicarbazepina acetato.

Un’analisi della farmacocinetica di popolazione degli studi di fase III in
pazienti epilettici adulti ha indicato che la carbamazepina aumenta la clearance
di eslicarbazepina. La somministrazione concomitante con valproato o
levetiracetam non sembra avere influito sull’esposizione a eslicarbazepina ma
non è stata verificata in studi convenzionali sull’interazione. Eslicarbazepina
acetato ha indotto un lieve incremento della clearance di carbamazepina,
tuttavia a causa delle limitazioni generiche dei dati, questi risultati vanno
valutati con cautela.

Altri medicinali

Contraccettivi orali

La somministrazione di eslicarbazepina 1200 mg una volta al giomo a donne
che assumevano un contraccettivo orale combinato ha mostrato un decremento medio
del 37% e del 42% dell’esposizione sistemica rispettivamente a levonorgestrel ed
etinilestradiolo, molto probabilmente dovuto a un’induzione del CYP3A4. Quindi
le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato
durante il trattamento con Exalief e fino alla fine del ciclo mestruale in corso
dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Warfarin

La somministrazione concomitante di 1200 mg una volta al giomo di
eslicarbazepina con warfarin ha evidenziato un decremento limitato (23%) ma
statisticamente significativo nell’esposizione all’S-warfarin. Non sono stati
rilevati effetti sulla farmacocinetica dell’R-warfarin o sulla coagulazione.
Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale dell’interazione è
necessario un monitoraggio particolarmente attento del tempo dell’INR nelle
prime settimane dopo l’inizio o la conclusione del trattamento concomitante di
warfarin ed eslicarbazepina acetato.

Digossina

Uno studio su soggetti sani non ha mostrato alcun effetto di eslicarbazepina
acetato alla dose di 1200 mg una volta al giomo sulla farmacocinetica della
digossina, suggerendo che eslicarbazepina acetato non abbia alcun effetto sulla
proteina trasportatrice glicoproteina-P.

Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO)

Sulla base della correlazione strutturale di eslicarbazepina acetato con gli
antidepressivi triciclici, in via teorica è possibile un’interazione tra
eslicarbazepina acetato e gli inibitori delle MAO.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Rischio correlato all’epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale�ˆ
stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia la prevalenza
delle malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto al tasso del 3%
circa nella popolazione generale. Quelle riportate con maggiore frequenza sono
il labbro leporino, le malformazioni cardiache e i difetti del tubo neurale.
La terapia con più medicinali antiepilettici potrebbe essere associata a un
rischio di malformazioni congenite più elevato rispetto alla monoterapia, per
cui è importante attenersi alla monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle
donne che è probabile rimangano incinte o che sono in età fertile si deve
fornire una consulenza specialistica. Quando una donna programma una
gravidanza si deve riesaminare l’esigenza della terapia antiepilettica. Non si
deve interrompere improvvisamente la terapia antiepilettica in quanto ciò
potrebbe scatenare delle crisi, con serie conseguenze sia per la madre, sia
per il bambino.

Rischi correlati a eslicabazepina acetato Non vi sono dati riguardanti l’uso
di eslicarbazepina acetato in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una
donna in trattamento con eslicarbazepina acetato rimane incinta o programma una
gravidanza, si deve rivalutare attentamente l’uso di Exalief. Si devono
somministrare i dosaggi minimi efficaci e nei limiti del possibile si deve
preferire la monoterapia, almeno durante i primi tre mesi di gravidanza. Alle
pazienti si deve fornire una consulenza circa la possibilità di un più elevato
rischio di malformazioni e l’opportunità di uno screening prenatale.

Monitoraggio e prevenzione I medicinali antiepilettici potrebbero concorrere
al deficit di acido folico, una delle possibili cause concomitanti di anomalie
del feto. Si raccomanda l’integrazione di acido folico prima e durante la
gravidanza. Non essendo dimostrata l’efficacia di tale integrazione, si può
offrire una diagnosi prenatale specifica anche alle donne trattate con
un’integrazione di acido folico.

Nel neonato Nel neonato sono stati riportati disturbi emorragici causati da
medicinali antiepilettici. Per precauzione si deve somministrare vitamina K come
misura preventiva durante le ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Donne in età fertile/contraccezione Eslicarbazepina acetato interagisce
negativamente con i contraccettivi orali. Pertanto, durante il trattamento e
fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l’interruzione del trattamento
deve essere usato un altro metodo anticoncezionale efficace e sicuro.

Non si sa se eslicarbazepina acetato sia escreto nel latte materno umano.
Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di eslicarbazepina nel latte
materno. Dal momento che non si può escludere un rischio per il bambino
allattato al seno, durante il trattamento con Exalief si deve interrompere
l’allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare
veicoli e utilizzare macchinari. In alcuni pazienti potrebbero insorgere
capogiro, sonnolenza o disturbi visivi, soprattutto all’inizio del trattamento.
Pertanto si devono avvisare i pazienti di una possibile compromissione delle
capacità fisiche e/o mentali necessarie all’uso di macchinari o alla guida di
veicoli e si deve consigliare loro di non svolgere tali attività fino a quando
non venga accertata l’assenza di effetti sulle suddette capacità.

04.8 Effetti indesiderati

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In studi controllati con placebo che hanno coinvolto 1192 pazienti adulti
con crisi a esordio parziale (856 pazienti trattati con eslicarbazepina
acetato e 336 trattati con placebo), il 45,3% dei pazienti trattati con
eslicarbazepina acetato e il 24,4% dei pazienti trattati con placebo ha
sviluppato reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono state in genere di intensità lieve o moderata e sono
insorte prevalentemente durante le prime settimane di trattamento con
eslicarbazepina acetato.

Nella tabella qui sotto sono elencate, per sistemi e organi e per frequenza,
tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore che
con il placebo e presenti numericamente in più di 1 paziente: molto comune
≥1/10, comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1.000, <1/100; raro ≥1/10.000,
<1/1.000. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono
riportate in ordine decrescente di gravità

Classificazione per sistemi e organiMolto comuneComuneNon comuneRaro
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemiaTrombocitopenia, leucopenia
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità
Patologie endocriniIpotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAppetito aumentato, Appetito ridotto, iponatremia, squilibrio elettrolitico, cachessia, disidratazione, obesità
Disturbi psichiatriciInsonnia, apatia, depressione, nervosismo, agitazione, disturbo da deficit di
attenzione/iperattività, stato confusionale, sbalzi di umore, pianto, ritardo
psicomotorio, stress, disturbo psicotico
Patologie del sistema nervosoCapogiro*, sonnolenza.Cefalea, coordinazione anormale*, alterazione dell’attenzione, tremoreCompromissione della memoria, disturbo dell’equilibrio, amnesia, ipersonnia, sedazione, afasia,
disestesia, distonia, letargia, parosmia, squilibrio del sistema nervoso
autonomo, atassia cerebellare, sindrome cerebellare, convulsione da grande male,
neuropatia periferica, disturbo del ritmo delle fasi del sonno, nistagmo,
disturbo del linguagio, disartria, ipoestesia, ageusia, sensazione di bruciore
Patologie dell’occhio Diplopia*, visione offuscataDisturbo visivo, oscillopsia, disturbo del movimento binoculare dell’occhio, iperemia
oculare, movimento saccadico oculare, dolore oculare
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertigineOtalgia, ipoacusia, tinnito
Patologie cardiachePalpitazioni, bradicardia, bradicardia sinusale
Patologie vascolariIpertensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDisfonia, epistassi
Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, diarreaDispepsia, gastrite, dolore addominale, bocca secca, fastidio addominale, distensione dell’addome,
duodenite, fastidio epigastrico, iperplasia gengivale, gengivite, sindrome
dell’intestino irritabile, melena, odinofagia, fastidio allo stomaco, stomatite,
mal di denti
Pancreatite
Patologie epatobiliariPatologia epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoEruzione cutaneaAlopecia, cute secca, iperidrosi, eritema, patologia delle unghie, patologia della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia, dolore dorsale, dolore al collo
Patologie renali e urinarieNicturia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaMestruazioni irregolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla via di somministrazioneAffaticamento, alterazione dell’andaturaAstenia, malessere, brividi, edema periferico, reazione avversa da farmaci, sensazione di freddo alle estremità
Esami diagnosticiRiduzione della pressione arteriosa, riduzione del peso, riduzione della
pressione arteriosa diastolica, aumento della pressione arteriosa, riduzione
della pressione arteriosa sistolica, riduzione della sodiemia, riduzione
dell’ematocrito, riduzione dell’emoglobina, aumento della frequenza cardiaca,
aumento delle transaminasi, aumento dei trigliceridi, riduzione della
triiodotironina libera (T3), riduzione della tiroxina libera (T4)
Traumatismo e avvelenamentoTossicità da farmaci, caduta, traumatismo articolare, avvelenamento, traumatismo della cute

* In pazienti trattati contemporaneamente con carbamazepina ed
eslicarbazepina acetato in studi controllati con placebo, la diplopia, la
coordinazione anormale e i capogiro sono stati riportati con maggiore frequenza.

L’uso di eslicarbazepina acetato si associa all’incremento dell’intervallo
PR. Possono verificarsi le reazioni avverse che si associano all’allungamento
dell’intervallo PR (es. blocco AV, sincope, bradicardia). Nei pazienti trattati
con eslicarbazepina acetato non è mai stato osservato blocco AV di secondo grado
(o più).

Nel corso degli studi controllati con placebo del programma sull’epilessia
con eslicarbazepina acetato non si sono verificate reazioni avverse rare quali
depressione midollare, reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee (es.
sindrome di Stevens-Johnson), lupus eritematoso sistemico o gravi aritmie
cardiache. Tuttavia tali reazioni sono state riportate con oxcarbazepina, per
cui non si può escludere che si verifichino in seguito al trattamento con
Exalief.

04.9 Sovradosaggio

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In casi di sovradosaggio accidentale con Exalief sono stati osservati
sintomi a carico del sistema nervoso centrale come vertigini, instabilità
nella deambulazione ed emiparesi. Non si conoscono antidoti specifici. A
seconda delle necessità si deve somministrare un trattamento sintomatico e di
supporto. Se necessario è possibile eliminare efficacemente i metaboliti di
eslicarbazepina acetato con l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, derivati della carbossamide,
codice ATC: N03AF04

Meccanismo d’azione I meccanismi d’azione di eslicarbazepina acetato non sono
noti con esattezza. Tuttavia studi elettrofisiologici in vitro indicano che
eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti stabilizzano lo stato inattivato dei
canali del sodio voltaggio-dipendenti, impedendone il ritomo allo stato
attivato e quindi mantenendo al firing neuronale ripetitivo.

Effetto farmacodinamico Eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti attivi
hanno impedito lo sviluppo di crisi in modelli non clinici predittivi
dell’efficacia anticonvulsivante nell’uomo. Nell’uomo l’attività farmacologica
di eslicarbazepina acetato si esplica prevalentemente attraverso il metabolita
attivo eslicarbazepina.

Esperienza clinica L’efficacia e la sicurezza di eslicarbazepina acetato sono
state dimostrate in tre studi di fase III in doppio cieco controllati con
placebo in 1049 pazienti adulti con epilessia parziale refrattaria al
trattamento con 1-3 medicinali antiepilettici concomitanti. In questi studi, tra
i medicinali concomitanti non erano ammessi oxcarbazepina e felbamato.
Eslicarbazepina acetato è stato studiato alle dosi di 400 mg, 800 mg e 1200 mg,
una volta al giomo. Eslicarbazepina acetato alla dose di 800 mg e 1200 mg una
volta al giomo è risultato significativamente più efficace del placebo nel
ridurre la frequenza delle crisi nell’arco di un periodo di mantenimento di 12
settimane. In tutti gli studi di fase III, la percentuale dei soggetti con una
riduzione del 50% della frequenza delle crisi è stata del 19% per il placebo,
del 21% per eslicarbazepina acetato 400 mg, del 34% per eslicarbazepina acetato
800 mg e del 36% per eslicarbazepina acetato 1200 mg al giomo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in
eslicarbazepina. Dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici di
eslicarbazepina acetato di solito rimangono al di sotto del limite di
quantificazione. Il Tmax di eslicarbazepina si raggiunge 2 o 3 ore dopo la
somministrazione. La quantità dei metaboliti recuperati nelle urine
corrisponde a oltre il 90% di una dose di eslicarbazepina acetato, dal che si
può dedurre che la biodisponibilità sia elevata.

Distribuzione Il legame di eslicarbazepina con le proteine plasmatiche è
piuttosto basso (<40%) e indipendente dalla concentrazione. Gli studi in vitro
hanno dimostrato che la presenza di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e
tolbutamide non influisce in modo rilevante sul legame con le proteine
plasmatiche. La presenza di eslicarbazepina non ha influito significativamente
sul legame di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide.

Biotrasformazione Eslicarbazepina acetato viene biotrasformato rapidamente e
in grande quantità nel suo principale metabolita attivo eslicarbazepina
attraverso il metabolismo idrolitico di primo passaggio. Le concentrazioni
plasmatiche di picco (Cmax) di eslicarbazepina si raggiungono 2-3 ore dopo la
somministrazione e quelle dello stato stazionario dopo 4 o 5 giorni di
somministrazione una volta al giomo; questo dato è compatibile con un’emivita
effettiva nell’ordine di 20-24 ore. Negli studi su soggetti sani e su pazienti
epilettici adulti, l’emivita apparente di eslicarbazepina è stata
rispettivamente di 10-20 ore e 13-20 ore. I metaboliti secondari nel plasma sono
R-licarbazepina e oxcarbazepina, risultati attivi, e i glucuronoconiugati di
eslicarbazepina acetato, eslicarbazepina, R-licarbazepina e oxcarbazepina.

Eslicarbazepina acetato non influisce sul proprio metabolismo o sulla propria
clearance.

Negli studi con eslicarbazepina su epatociti umani freschi è stata osservata
una modesta attivazione della glucuronidazione mediata da UGT1A1.

Escrezione I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla
circolazione sistemica principalmente attraverso l’escrezione renale, nella
forma immodificata e in quella glucuronoconiugata. Complessivamente,
eslicarbazepina e il suo glucuronide corrispondono a più del 90% dei metaboliti
totali escreti nelle urine, per due terzi circa nella forma immodificata e per
un terzo circa come glucuronoconiugato.

Linearità/non linearità

Nell’intervallo compreso tra 400 e 1200 mg la farmacocinetica di
eslicarbazepina è lineare e proporzionale alla dose sia nei soggetti sani, sia
nei pazienti.

Anziani (oltre i 65 anni di età) Il profilo farmacocinetico di
eslicarbazepina acetato non subisce variazioni nei pazienti anziani con
clearance della creatinina >60 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono
eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l’escrezione
renale. Uno studio su pazienti con insufficienza renale da lieve a grave ha
dimostrato che la clearance dipende dalla funzione renale. Durante il
trattamento con Exalief si consiglia di modificare il dosaggio nei pazienti con
clearance della creatinina < 60 ml/min (vedere paragrafo 4.2). L’emodialisi
rimuove dal plasma i metaboliti di eslicarbazepina acetato.

Insufficienza epatica La farmacocinetica e il metabolismo di eslicarbazepina
acetato sono stati valutati in soggetti sani e in pazienti con insufficienza
epatica moderata, dopo somministrazione orale di dosi multiple. L’insufficienza
epatica moderata non ha modificato la farmacocinetica di eslicarbazepina
acetato. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non sono
consigliati aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2) La farmacocinetica
di eslicarbazepina non è stata valutata in pazienti con grave insufficienza
epatica.

Sesso Studi su soggetti sani e su pazienti hanno dimostrato che il sesso non
incide sulla farmacocinetica di eslicarbazepina acetato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti avversi soltanto a
esposizioni considerate significativamente inferiori ai livelli clinici di
esposizione a eslicarbazepina (il principale metabolita farmacologicamente
attivo di eslicarbazepina acetato. Pertanto non sono stati definiti margini di
sicurezza basati su esposizioni comparative.

Segni di nefrotossicità sono stati osservati in studi di tossicità a dosi
ripetute nel ratto, ma non negli studi nel topo o nel cane e sono compatibili
con un aggravamento della nefropatia cronica progressiva spontanea in questa
specie.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel topo e nel ratto è stata
osservata ipertrofia epatica centrolobulare mentre nello studio di cancerogenesi
nel topo è stato osservato un aumento dell’incidenza dei tumori del fegato.
Questi risultati sono compatibili con un’induzione degli enzimi epatici
microsomiali, effetto non osservato nei pazienti in trattamento con
eslicarbazepina acetato.

Gli studi di genotossicità con eslicarbazepina acetato non indicano alcun
rischio particolare nell’uomo.

Nei ratti di sesso femminile è stata osservata una compromissione della
fertilità; anche la riduzione del numero degli impianti e degli embrioni vivi
osservata nello studio sulla fertilità nel topo potrebbe indicare la presenza di
effetti sulla fertilità femminile, tuttavia non è stato valutato il numero dei
corpi lutei. Eslicarbazepina acetato non è risultato teratogeno nel ratto o nel
coniglio, ma a dosi elevate ha indotto anomalie scheletriche nel topo. Ritardi
dell’ossificazione, ridotto peso fetale e un aumento delle anomalie di scarso
rilievo scheletriche e viscerali sono stati osservati a dosi tossiche per la
madre negli studi di embriotossicità nel topo, nel ratto e nel coniglio. Negli
studi peri/postnatali nel topo e nel ratto è stato osservato un ritardo dello
sviluppo sessuale della generazione F1.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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06.2 Incompatibilità

Indice
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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di
conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Le compresse da 400 mg di Exalief sono confezionate in blister in
alluminio/alluminio o in alluminio/PVC all’interno di scatole di cartone
contenenti 7, 14 o 28 compresse.

�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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