Epoetin Alfa Hexal 1000 Ui/0,5 Ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita

Epoetin Alfa Hexal 1000 Ui/0,5 Ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Epoetin Alfa Hexal 1000 Ui/0,5 Ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Epoetin Alfa Hexal 1000 Ui/0,5 Ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Epoetin alfa HEXAL 1000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di soluzione contiene 2000 UI di epoetina alfa*, corrispondenti a 16,8 microgrammi per ml 1 siringa preriempita da 0,5 ml contiene 1000 unità internazionali (UI), corrispondenti a 8,4 microgrammi di epoetina alfa * Prodotta nella linea cellulare CHO con tecnologia del DNA ricombinante Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Trattamento dell´anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici:

–   Trattamento dell´anemia associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
–   Trattamento dell’anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento dell´anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all´inizio della chemioterapia).

Epoetin alfa HEXAL può essere utilizzato per ridurre l´esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore.
Limitare l´uso ai pazienti con anemia moderata (Hb 10 – 13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i quali si preveda una perdita ematica di 900 – 1800 ml.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia con Epoetin
alfa HEXAL deve essere iniziata sotto la supervisione di medici esperti nel
trattamento di pazienti con le indicazioni riportate precedentemente.Posologia Trattamento dell´anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con
insufficienza renale cronica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il medicinale deve essere
somministrato per via
endovenosa (vedere paragrafo 4-4).La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2 – 7,5
mmol/l), eccetto chenei pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere
compresa tra 9,5 e 11 g/dl (5,9
– 6,8 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell´anemia possono variare a seconda di età, sesso e
gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo
paziente.
Epoetin alfa HEXAL deve essere somministrato per via
endovenosa, in modo tale da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl
(7,5 mmol/l).
Un aumento dell´emoglobina superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l)
nell´arco di quattro settimane deve essere evitato.
Se dovesse verificarsi,
procedere con un aggiustamento appropriato della dose, come descritto.A causa della variabilità intra-paziente, in un paziente si possono
occasionalmente osservare singolivalori emoglobinici superiori e inferiori alla concentrazione emoglobinica
auspicata.
Si raccomanda di affrontare la variabilità dei valori di emoglobina
tramite una gestione ottimale della dose, tenendo presente che la concentrazione
target di emoglobina è compresa tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl
(7,5 mmol/l). Nei pazienti pediatrici la concentrazione target raccomandata di emoglobina è
compresa tra 9,5 e 11 g/dl (5,9
– 6,8 mmol/l). Livelli emoglobinici prolungati superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) devono essere
evitati.
Se l´emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, o in
presenza di livelli emoglobinici prolungati superioria 12 g/dl (7,5 mmol/l), ridurre la dose di epoetina alfa del 25%.
Se
l´emoglobina supera i 13 g/dl
(8,1 mmol/l), interrompere la terapia fino a che i valori scendano sotto i 12
g/dl (7,5 mmol/l) e quindi riprendere il trattamento con epoetina alfa ad una
dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.Sorvegliare strettamente
i pazienti per assicurarsi che venga usata la dose più bassa approvata di
epoetina alfa per un controllo adeguato dell´anemia e dei sintomi dell´anemia.Valutare il profilo sideremico prima e durante il trattamento e, se necessario,
somministrare ferro.
Inoltre, prima di iniziare una terapia con epoetina alfa,
devono essere escluse altre cause di anemia, quali la carenza di vitamina B12 o
di folato.
Una mancata risposta alla terapia con epoetina alfa puòessere dovuta alle cause seguenti: carenza di ferro, folato o vitamina B12;
intossicazione da alluminio;infezioni intercorrenti; episodi infiammatori o traumatici; perdite ematiche
occulte; emolisi e fibrosi del
midollo osseo di qualsiasi origine. Pazienti adulti emodializzati Il trattamento consiste di due fasi: Fase di correzione50 UI/kg 3 volte alla settimana per via endovenosa.
Se si rende necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire gradualmente ad intervalli di
almeno quattro settimane.
Ad ogni
variazione, l´aumento o la diminuzione della dose deve essere pari a 25 UI/kg 3
volte alla settimana. Fase di mantenimentoAggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello
desiderato: Hb compresa tra 10 e
12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).La dose settimanale totale
raccomandata è compresa tra 75 e 300 UI/kg per via endovenosa.I dati clinici disponibili suggeriscono che i pazienti con valori emoglobinici
inizialmente molto bassi (< 6
g/dl o < 3,75 mmol/l) possono necessitare di dosi di mantenimento più alte
rispetto ai pazienti con anemia iniziale meno grave (Hb > 8 g/dl o > 5 mmol/l). Pazienti pediatrici emodializzatiIl trattamento consiste di due fasi: Fase di correzione50 UI/kg 3 volte alla settimana per via endovenosa.
Se si rende necessario un
aggiustamentoposologico, questo
deve avvenire gradualmente con variazioni di 25 UI/kg 3 volte alla settimana,
con intervalli di almeno quattro settimane, fino al raggiungimento del valore
desiderato.Fase di mantenimentoAggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello
desiderato: Hb compresa tra9,5
e 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).In genere, i bambini di peso
corporeo inferiore a 30 kg necessitano di dosi di mantenimento più alte rispetto
ai bambini di peso corporeo superiore a 30 kg e agli adulti.In studi clinici, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:

Dose (UI/kg 3x /settimana)
Peso (kg) MediaDose abituale dimantenimento
< 1010075 – 150
10 – 307560 – 150
> 303330 – 100


I dati clinici disponibili suggeriscono che i pazienti con valori di emoglobina
inizialmente molto bassi (< 6,8
g/dl o < 4,25 mmol/l) possono necessitare di dosi di mantenimento più alte
rispetto ai pazienti con anemia iniziale meno grave (Hb > 6,8 g/dl o > 4,25
mmol/l). Pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale Il trattamento consiste di due fasi: Fase di correzioneDose iniziale di 50 UI/kg 2 volte alla settimana per via endovenosa. Fase di mantenimentoAggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello
desiderato: Hb compresa tra10 e
12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Dose di mantenimento compresa tra 25 e 50 UI/kg 2
volte alla settimana in 2 iniezioni uguali. Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati Il trattamento consiste di due fasi: Fase di correzioneDose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana per via endovenosa, seguita, se
necessario, da incrementi di 25 IU/kg (3 volte alla settimana) fino al
raggiungimento del valore desiderato (conintervalli di almeno quattro settimane tra un incremento e il successivo). Fase di mantenimentoAggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello
desiderato: Hb compresa tra10 e
12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Dose di mantenimento compresa tra 17 e 33 UI/kg 3
volte alla settimana per via endovenosa.La dose massima non deve
superare le 200 UI/kg 3 volte alla settimana. Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia Epoetina alfa deve essere somministrata per via sottocutanea ai pazienti anemici
(ad es.
conconcentrazione emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,8 mmol/l).
I sintomi e le conseguenze
dell´anemia possono variare a seconda di età, sesso e gravità complessiva della
malattia; da parte del medico è necessariauna valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni
singolo paziente. A causa della variabilità intra-paziente, in un paziente si possono
occasionalmente osservare singolivalori emoglobinici superiori e inferiori alla concentrazione emoglobinica
auspicata.
Si raccomanda di affrontare la variabilità dell´emoglobina tramite
una gestione ottimale della dose, tenendo presente chela concentrazione target di emoglobina è compresa tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12
g/dl (7,5 mmol/l).
Livelli emoglobinici prolungati superiori a 12 g/dl (7,5
mmol/l) devono essere evitati; le linee guidaper un adattamento appropriato della dose in caso di valori emoglobinici
superiori a 12 g/dl(7,5 mmol/l)
sono descritte più avanti. Sorvegliare strettamente
i pazienti per assicurarsi che venga usata la dose più bassa approvata di
epoetina alfa per un controllo adeguato dei sintomi dell´anemia. Si deve proseguire la
terapia con epoetina alfa per un mese dopo il termine della chemioterapia. La dose iniziale è di 150 UI/kg per via sottocutanea 3 volte alla settimana.
In
alternativa, l´epoetina alfa può essere somministrata ad una dose iniziale di
450 UI/kg per via sottocutanea una volta alla settimana.
Se l'emoglobina è
aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata
di ³ 40.000 cellule/µl sopra il basale dopo 4 settimane di trattamento, si deve
mantenereuna dose di 150 UI/kg 3 volte alla settimana o 450 UI/kg una volta alla
settimana.
Se l'aumento dell´emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta
dei reticolociti è aumentata di< 40.000 cellule/µl sopra il basale, aumentare la dose a 300 UI/kg 3 volte alla
settimana.
Se, dopo altre4 settimane di trattamento con 300 UI/kg 3 volte alla settimana, l'aumento
dell´emoglobina è ≥ 1 g/dl(≥ 0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40.000 cellule/µl,
si deve mantenere la dose di 300 UI/kg 3 volte alla settimana.
Tuttavia, se
l'aumento dell´emoglobina è < 1 g/dl(< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di
< 40.000 cellule/µl
sopra il basale, una risposta all´epoetina alfa è improbabile e il trattamento
deve essere interrotto. Il regime posologico
raccomandato è riportato nello schema seguente:150 UI/kg 3x/settimanaoppure 450 UI/kg una volta alla settimana per 4 settimaneAumento conta reticolocitaria ³ 40.000/µl Aumento conta reticolocitaria< 40.000/µloppure aumento Hb ³ 1 g/dl e aumento Hb
< 1 g/dl Hb target 300 UI/kg(appross.
12 g/dl) 3x/settimanaper 4 settimaneAumento conta reticolocitaria ³ 40.000/µl oppure aumento Hb ³ 1 g/dlAumento conta reticolocitaria< 40.000/µle aumento Hb
< 1 g/dlInterruzione della terapia Aggiustamento posologico per il mantenimento di una concentrazione
emoglobinica compresa tra10 g/dl e 12 g/dl:Se l´emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, oppure se
l´emoglobina supera i12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose deve essere ridotta approssimativamente del 25 –
50%.
Se l´emoglobina supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompere la terapia fino
a che i valori scendano sotto i 12 g/dl(7,5 mmol/l) e quindi riprendere il trattamento con epoetina alfa ad una dose
inferiore del 25% rispetto alla dose precedente. Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di
chirurgia ortopedica maggiore La somministrazione deve avvenire per via sottocutanea. La dose raccomandata è di 600 UI/kg di epoetina alfa, somministrata
settimanalmente per tre settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell´intervento e il
giomo dell´intervento (giomo 0).
Nei casi in cui, per ragioni mediche, occorra
ridurre il tempo all´intervento a meno di tre settimane, si deve disomministrare giornalmente 300 UI/kg di epoetina alfa per 10 giorni consecutivi
prima dell´intervento,il giomo dell´intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi.
Se,
nell´ambito degli esami ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il
livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl, si deve interrompere la
somministrazione di epoetina alfa e non si devono somministrare le dosisuccessive. Assicurarsi che, all´inizio del
trattamento, i pazienti non siano sideropenici.Si deve somministrare una
quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con epoetina alfa
(sostituzione orale con 200 mg Fe2+ /die) per l´intera la durata del
trattamento.
Si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia
con epoetina alfa per ottenere depositi adeguati. Modo di somministrazione Epoetin alfa HEXAL è un
prodotto sterile, privo di conservanti, monouso.
Somministrare la quantitàrichiesta.
Questo medicinale
non deve essere somministrato per infusione endovenosa o miscelato con altri
medicinali. 1. Iniezione
endovenosa: per almeno uno – cinque minuti, a seconda della dose totale.
Nei
pazienti emodializzati può essere somministrato un bolo durante la seduta
dialitica attraverso un accesso venoso adatto nella linea di dialisi.
Alternativamente, l´iniezione può essere somministrata al termine della seduta
dialitica attraverso il tubo dell´ago fistola, seguita da 10 ml di soluzionesalina isotonica per sciacquare
il tubo e garantire l’iniezione del prodotto in circolo.
Nei pazienti che
reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibileun´iniezione più lenta.2. Iniezione
sottocutanea: non superare il volume massimo di 1 ml in ogni sede d´iniezione.
Per iniettare volumi maggiori, servirsi di più sedi d´iniezione.Somministrare l´iniezione nella
coscia o nella parete addominale anteriore.Nei pazienti con insufficienza
renale cronica, Epoetin alfa HEXAL non deve essere somministrato per via
sottocutanea! Somministrare il medicinale per via endovenosa (vedere paragrafo
4-4 – Pazienti con insufficienza renale cronica).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Non somministrare Epoetin alfa HEXAL o un´altra eritropoietina ai pazienti che sviluppano un´aplasia eritroide pura (PRCA) in seguito al trattamento con una qualsiasi eritropoietina (vedere paragrafo 4.4 – aplasia eritroide pura).

Ipertensione non controllata.
Pazienti che, per qualsiasi ragione, non possano ricevere una profilassi antitrombotica adeguata.
L´uso dell´epoetina alfa nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore, che non partecipano ad un programma di predonazione autologa, è controindicato nei pazienti con gravi patologie vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto miocardico recente o accidente cerebrovascolare.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Considerazioni generali Si devono sottoporre ad attento monitoraggio e controllo, secondo necessità, la pressione arteriosa nei pazienti trattati con epoetina alfa.
L´epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in misura inadeguata o scarsamente controllabile.
Può essere necessario aggiungere farmaci o aumentare la dose della terapia antipertensiva.
Interrompere il trattamento con epoetina alfa se la pressione arteriosa non può essere controllata.
L´epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di epilessia e insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con epoetina alfa può verificarsi un moderato aumento dose-dipendente della conta piastrinica nell´ambito del range normale.
Tale aumento regredisce durante il proseguimento della terapia.
Si raccomanda di sottoporre la conta piastrinica a regolare monitoraggio durante le prime 8 settimane di terapia.
Si devono tenere in considerazione tutte le altre cause di anemia (carenza di ferro, emolisi, perdita di sangue, carenza di vitamina B12 o folato) e trattarle prima di iniziare la terapia con epoetina alfa.
Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina nel siero si riducono contemporaneamente all´aumento dell´ematocrito.
Per garantire una risposta ottimale all´epoetina alfa, occorre assicurarsi che esistano depositi di ferro adeguati:

–   si raccomanda la somministrazione di ferro, 200 – 300 mg Fe2+/die per via orale (100 – 200 mg Fe2+/die nei pazienti pediatrici) nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli sierici di ferritina inferiori a 100 ng/ml
–   si raccomanda la somministrazione orale di 200 – 300 mg Fe2+/die in tutti i pazienti oncologici con saturazione della transferrina inferiore al 20 %.

Tutti i fattori anemici supplementari citati devono anche essere tenuti in attenta considerazione prima di aumentare la dose di epoetina alfa nei pazienti oncologici.

Seguire sempre le pratiche di buona gestione del sangue nel perioperatorio.

Aplasia eritroide pura (PRCA) Molto raramente è stata osservata PRCA mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con eritropoietina per via sottocutanea.
Nei pazienti nei quali si osserva improvvisamente una mancata efficacia della terapia, definita da un calo dell´emoglobina (1 – 2 g/dl al mese) con aumento del fabbisogno trasfusionale, si deve determinare la conta reticolocitaria e si devono analizzare le tipiche cause di una mancata risposta (carenza di ferro, folato o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdita di sangue ed emolisi).

Se la conta reticolocitaria corretta per l´anemia (cioè “l’indice” eritrocitario) è bassa (< 20.000/mm3 o
< 20.000/microlitro o < 0,5%), la conta piastrinica e leucocitaria sono normali e non sono state individuate altre cause di perdita dell’effetto terapeutico, si devono determinare gli anticorpi anti- eritropoietina e si deve valutare l’eventualità di un esame del midollo osseo per la diagnosi di PRCA.

In caso di sospetta PRCA mediata da anticorpi anti-eritropoietina, si deve sospendere immediatamente la terapia con Epoetin alfa HEXAL.
Non si deve iniziare un´altra terapia eritropoietica, perché esiste il rischio di reazioni crociate.
Se indicata, può essere somministrata ai pazienti una terapia adeguata, ad esempio trasfusioni di sangue.

Pazienti con insufficienza renale cronica I dati di immunogenicità in caso di uso sottocutaneo di Epoetin alfa HEXAL nei pazienti a rischio di PRCA indotta da anticorpi, cioè nei pazienti con anemia renale, sono insufficienti.
Pertanto, nei pazienti con anemia renale il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo 4.2.
In studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di decesso ed eventi cardiovascolari gravi in caso di somministrazione di agenti stimolanti l´eritropoiesi (ESA) per ottenere valori emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare i sintomi dell’anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.

Misurare regolarmente i livelli di emoglobina fino al raggiungimento di un livello stabile, e, in seguito, a intervalli regolari.
L´aumento dell´emoglobina deve corrispondere approssimativamente a 1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, al fine di ridurre al minimo il rischio di un peggioramento dell´ipertensione.

In casi isolati è stata osservata iperpotassiemia.
La correzione dell´anemia può indurre un aumento dell´appetito e dell´apporto di potassio e proteine.
Le prescrizioni di dialisi devono eventualmente essere modificate periodicamente, al fine di mantenere urea, creatinina e potassio nel range previsto.
Si devono monitorare gli elettroliti del siero nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In presenza di un livello di potassio nel siero elevato o crescente, si deve valutare l´eventualità di interrompere la somministrazione di epoetina alfa fino alla correzione dell´iperpotassiemia.

Per via dell´aumento dell´ematocrito, durante la terapia con epoetina alfa è spesso necessario un aumento della dose di eparina in corso di emodialisi.
Se l´eparinizzazione non è ottimale è possibile che si verifichi un´occlusione del sistema dialitico.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica e patologia cardiaca ischemica clinicamente evidente o insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superare il limite superiore della concentrazione target di emoglobina , come raccomandato nel paragrafo 4.2.
In base alle informazioni attualmente disponibili, la correzione dell´anemia con epoetina alfa in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati non accelera la progressione dell´insufficienza renale.

Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica Nei pazienti oncologici in chemioterapia, per la valutazione della terapia con epoetina alfa (pazienti a rischio di trasfusione) si deve tenere presente l´intervallo di 2 -3 settimane tra la somministrazione di epoetina alfa e la comparsa degli eritrociti indotti dall´eritropoietina.

Si devono misurare regolarmente i livelli di emoglobina fino al raggiungimento di un livello stabile, e, in seguito, a intervalli regolari.
Se l´aumento dell´emoglobina èsuperiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese o un valore di emoglobina è superiore a 13 g/dl (8,1 mmol/l)m, l´aggiustamento posologico descritto nel paragrafo 4.2 deve essere condotto fino in fondo, al fine di ridurre al minimo il rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2 Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica – Aggiustamento posologico).

Dal momento che è stata osservata un´aumentata incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) nei pazienti oncologici trattati con agenti stimolanti l´eritropoiesi (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve essere attentamente valutato in relazione al beneficio previsto del trattamento (con epoetina alfa), in particolare nei pazienti oncologici con rischio aumentato di eventi trombotici vascolari, ad esempio per obesità, e nei pazienti con anamnesi di TVE (trombosi venosa profonda o embolia polmonare).
�ˆ stato disegnato uno studio investigazionale (studio BEST) in donne con carcinoma mammario metastatico, per determinare se il trattamento con epoetina alfa, proseguito anche dopo la correzione dell´anemia, possa migliorare gli outcome di trattamento.
In tale studio, l´incidenza di eventi tromboembolici fatali è stata maggiore nelle pazienti trattate con epoetina alfa che nelle pazienti che hanno ricevuto il placebo (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e trattare le cause dell´anemia possibilmente prima dell´inizio del trattamento con epoetina alfa.
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.

I pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore devono ricevere un´adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici, possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con patologia cardiovascolare di base.
Si deve prestare, inoltre, particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare un trombosi venosa profonda (DVT).
Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale
> 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari postoperatori.
Pertanto, tale trattamento non deve essere impiegato nei pazienti con emoglobina basale
> 13 g/dl.
Potenziale di crescita tumorale Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano soprattutto la produzione di eritrociti.
I recettori per l´eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste la preoccupazione che le epoetine possano stimolare la crescita di tumori.
In diversi studi controllati, non si è osservato alcun miglioramento della sopravvivenza generale o riduzione del rischio di progressione tumorale da parte delle epoetine in pazienti con anemia associata a neoplasie maligne.

In studi clinici controllati, l´uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l´eritropoiesi (ESA) ha mostrato:

–   un ridotto controllo locoregionale in pazienti con cancro avanzato del distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
–   una riduzione della sopravvivenza generale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),
–   un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl (7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati né con chemioterapia né con radioterapia.
L´uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.

Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente �€œprivo di sodio�€�.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non esistono evidenze che indichino che il trattamento con epoetina alfa altera il metabolismo di altri medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina viene legata dagli eritrociti, esiste la possibilità di interazione.
Se l´epoetina alfa viene somministrata contemporaneamente alla ciclosporina, si devono sottoporre a monitoraggio i livelli ematici di ciclosporina e modificare la dose di ciclosporina con l´aumento dell´ematocrito.

Non esistono evidenze che indichino un´interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Non vi sono studi adeguati e ben controllati riguardanti donne in gravidanza.
Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Pertanto:
nelle pazienti con insufficienza renale cronica, l´epoetina alfa deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Epoetin alfa HEXAL non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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La reazione avversa più frequente è l´aumento della pressione arteriosa o il peggioramento dell´ipertensione preesistente.
Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a un´encefalopatia.
Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono essere un segnale di allarme.

Considerazioni generali In associazione con l´epoetina alfa sono stati descritti rash non specifici.

Possono verificarsi sintomi simil-influenzali, come cefalea, dolori articolari, sensazione di debolezza, capogiri e stanchezza, in particolare all´inizio del trattamento.

�ˆ stata osservata trombocitosi, ma questo evento è molto raro (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti trattati con agenti eritropoietici, compresi i pazienti trattati con epoetina alfa, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.

Con l´epoetina alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilità, compresi casi isolati di angioedema e reazione anafilattica.

�ˆ stata osservata aplasia eritroide pura (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con epoetina alfa.
Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 – aplasia eritroide pura).

Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati.

La reazione avversa più frequente nell´ambito del trattamento con epoetina alfa è l´aumento dose- dipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell´ipertensione preesistente.
Tale aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente.
Inoltre, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all´inizio della terapia.
Le reazioni seguenti si sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa:
crisi ipertensive con sintomi simili a un´encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni tonico- cloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo.
Si deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono essere un segnale di allarme.

Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all’ipotensione o con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.).
In questi pazienti si raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido acetilsalicilico.

Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione.
Di conseguenza, si deve effettuare uno stretto monitoraggio dell´emoglobina e della pressione arteriosa.

Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell’incidenza di eventi trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).

Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore, con emoglobina basale compresa tra 10 e 13 g/dl, l´incidenza di eventi trombotici/vascolari (per la maggior parte DVT) nella popolazione complessiva dei pazienti inseriti negli studi clinici si è dimostrata simile nei vari gruppi di dosaggio di epoetina alfa e nel gruppo placebo, sebbene l´esperienza clinica sia limitata.
Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari postoperatori.

04.9 Sovradosaggio

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Il margine terapeutico dell´epoetina alfa è molto ampio.
Un sovradosaggio di epoetina alfa può causare effetti che rappresentano un´estensione degli effetti farmacologici dell´ormone.
In presenza di livelli di emoglobina eccessivamente elevati è possibile ricorrere alla flebotomia.
In caso di necessità si deve ricorrere a trattamenti di supporto addizionali.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica:
antianemico, codice ATC:
B03XA01 L´eritropoietina è una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone di differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento delle cellule staminali.

Il peso molecolare apparente dell´eritropoietina è compreso tra 32.000 e 40.000 dalton.
La frazione proteica della molecola costituisce circa il 58% e consiste di 165 aminoacidi.
Le quattro catene di carboidrati sono unite alla proteina tramite tre legami N-glicosidici e un legame O-glicosidico.
L´epoetina alfa ottenuta con tecniche di ingegneria genetica è glicosilata ed è identica all´eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici per quanto riguarda la composizione in aminoacidi e carboidrati.

Epoetin alfa HEXAL possiede la massima purezza possibile realizzabile con le tecniche attuali.
In particolare, alle concentrazioni di principio attivo impiegate nell´uomo non sono rilevabili residui della linea cellulare utilizzata per la produzione.

L´efficacia biologica dell´epoetina alfa è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali e anemici, topi policitemici).
In seguito alla somministrazione di epoetina alfa aumentano il numero di eritrociti, i valori di Hb, la conta reticolocitaria e il tasso di incorporazione del 59Fe.

In seguito a incubazione con epoetina alfa è stato osservato un aumento dell´incorporazione di 3H- timidina in vitro in cellule lienali eritroidi nucleate (coltura di cellule lienali murine).

In colture di cellule di midollo osseo umano è stato dimostrato che l´eritropoietina stimola l´eritropoiesi in modo specifico e che non agisce sulla leucopoiesi.
Non sono stati riscontrati effetti citotossici dell´epoetina alfa sulle cellule di midollo osseo.

In tre studi controllati con placebo sono stati inclusi 721 pazienti oncologici trattati con una chemioterapia non a base di platino, tra cui 389 pazienti con tumori maligni ematologici (221 con mieloma multiplo, 144 con linfoma non-Hodgkin e 24 con altri tumori maligni ematologici) e 332 pazienti con tumori solidi (172 con tumore della mammella, 64 con tumori ginecologici, 23 con tumori polmonari, 22 con tumori prostatici, 21 con tumori gastrointestinali e 30 con altri tipi di tumore).
In due ampi studi open-label sono stati inclusi 2697 pazienti oncologici trattati con una chemioterapia non a base di platino, tra cui 1895 pazienti con tumori solidi (683 con tumori della mammella, 260 con tumori polmonari, 174 con tumori ginecologici, 300 con tumori gastrointestinali e 478 con altri tipi di tumore) e 802 pazienti con tumori maligni ematologici.

In uno studio prospettico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo, condotto con 375 pazienti anemici con varie patologie maligne non mieloidi e trattati con chemioterapia non a base di platino, è stata osservata una riduzione significativa delle sequele correlate all´anemia (fatigue, energia e attività ridotte) in base alle seguenti misurazioni strumentali e scale di valutazione:
Scala generale Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), scala FACT-An per fatigue e scala Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In altri due studi minori, randomizzati e controllati con placebo, non è stato osservato alcun miglioramento significativo dei parametri della qualità di vita nelle scale EORTC-QLQ-C30 o CLAS, rispettivamente.

L´eritropoietina è un fattore di crescita che stimola soprattutto la produzione di eritrociti.
I recettori per l´eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali.

La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, coinvolgenti un totale di 2833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e uno studio in aperto.
In questi studi sono stati arruolati pazienti in chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l’eritropoiesi non sono indicati:
pazienti oncologici con anemia, non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia.
In due studi, la concentrazione emoglobinica target è stata
> 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12 – 14 g/dl.
Nello studio in aperto non è stata riscontrata alcuna differenza nella sopravvivenza generale dei pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante e dei controlli.
Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio per la sopravvivenza generale è stato compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante.
L´outcome di sopravvivenza generale non è stato sufficientemente spiegato con le differenze di incidenza di trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei soggetti del gruppo di controllo.

�ˆ stata effettuata anche una rassegna sistematica, coinvolgente più di 9000 pazienti oncologici partecipanti a 57 studi clinici.
La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%:
0,99, 1,18; 42 studi e 8167 pazienti).
Nei pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%:
1,35, 2,06, 35 studi e 6769 pazienti).
Esiste un rischio aumentato di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante e un effetto negativo sulla sopravvivenza generale non può essere escluso.
Non è noto in quale misura questi dati siano applicabili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti oncologici in chemioterapia per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13 g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati valutati.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Via endovenosa La misurazione dell´epoetina alfa dopo somministrazione endovenosa a dosi multiple ha mostrato un´emivita di approssimativamente 4 ore nei volontari sani e un´emivita leggermente prolungata nei pazienti con insufficienza renale di approssimativamente 5 ore.
Nei bambini è stata osservata un´emivita di approssimativamente 6 ore.

Via sottocutanea Dopo iniezione sottocutanea, i livelli sierici di epoetina alfa sono di molto inferiori ai livelli ottenuti in seguito a iniezione endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco 12 – 18 ore dopo la somministrazione della dose.
Il picco è sempre nettamente inferiore rispetto al picco ottenuto per via endovenosa (approssimativamente 1/20 del valore).
Non si verifica accumulo:
i livelli determinati 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l´ultima iniezione rimangono identici.
L´emivita dopo somministrazione sottocutanea è difficile da determinare ed è stimata di circa 24 ore.
La biodisponibilità dell´epoetina alfa iniettabile per via sottocutanea è nettamente inferiore alla biodisponibilità del medicinale per uso endovenoso e corrisponde a circa il 20%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In alcuni studi tossicologici preclinici, nel cane e nel ratto, ma non nella scimmia, la terapia con epoetina alfa è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell´insufficienza renale cronica nell´uomo e può essere correlata all´iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti.
L´incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata aumentata in uno studio condotto con pazienti emodializzati trattati per 3 anni con epoetina alfa in confronto con un gruppo di controllo compatibile di pazienti dializzati non trattati con epoetina alfa.).

In studi su animali è stato dimostrato che l´epoetina alfa induce una riduzione del peso corporeo fetale, un ritardo dell´ossificazione e un aumento della mortalità fetale se somministrato a dosi settimanali approssimativamente 20 volte superiori alla dose settimanale raccomandata nell´uomo.
Tali alterazioni sono considerate secondarie al ridotto aumento di peso corporeo della madre.

Con l´epoetina alfa non sono state osservate alterazioni nei test di mutagenesi in colture cellulari batteriche e di mammifero e in un test del micronucleo nel topo in vivo.

Non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine.
In letteratura esistono dati discordanti riguardo ad un eventuale ruolo di rilievo delle eritropoietine nella proliferazione tumorale.
Questi dati si basano su risultati in vitro ottenuti con campioni tumorali umani, ma il loro significato clinico è incerto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Glicina Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per regolare il pH) Sodio idrossido (per regolare il pH)

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare e trasportare in frigorifero (2C – 8C).
Non congelare.
Conservare la siringa preriempita nell´imballaggio esterno per tenerla al riparo dalla luce.

Per l´uso ambulatoriale il paziente può prelevare Epoetin alfa HEXAL dal frigorifero e conservarlo a temperatura non superiore a 25°C per un singolo periodo fino a 3 giorni.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Siringhe preriempite (vetro tipo I) con stantuffo (gomma teflon) sigillate in blister.
Le siringhe contengono 0,5 ml (1000 UI) di soluzione.
Le siringhe sono contrassegnate con graduazioni in rilievo e il volume di riempimento è indicato da un´etichetta adesiva; ciò consente un uso parziale, se necessario.

Confezioni da 1 o 6 siringhe.
�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Epoetin alfa HEXAL non deve essere usato
–   se la soluzione è torbida o contiene particelle
–   se il sigillo è rotto
–   se la soluzione è stata accidentalmente congelata Le siringhe preriempite sono pronte per l´uso (vedere paragrafo 4.2 – Modo di somministrazione).
Dopo aver iniettato la quantità necessaria di soluzione contenuta nella siringa preriempita, gettare via qualsiasi eventuale residuo.
Non agitare la siringa preriempita.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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HEXAL Biotech ForschungsGmbH Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/07/411/001 EU/1/07/411/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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28 agosto 2007

10.0 Data di revisione del testo

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1.
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