Enalapril e Lercanidipina Krka 20 mg/10 mg – Nd

Enalapril e Lercanidipina Krka 20 mg/10 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Enalapril e Lercanidipina Krka 20 mg/10 mg: ultimo aggiornamento pagina: 24/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Enalapril e Lercanidipina Krka 20 mg/10 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Enalapril e Lercanidipina Krka 20 mg/10 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg (pari a 15,29 mg enalapril) di enalapril maleato e 10 mg di lercanidipina cloridrato (pari a 9,44 mg di lercanidipina).

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 307 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Le compresse rivestite con film sono gialle, rotonde, leggermente biconvesse con i bordi smussati, il diametro della compressa è 10 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg.

L’associazione fissa Enalapril e Lercanidipina Krka 20 mg/10 mg non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale dell’ipertensione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg hanno la possibilità di assumere la dose più alta di enalapril monoterapia o passare all’associazione fissa Enalapril e Lercanidipina Krka 20 mg/10 mg.

Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.

La dose raccomandata è di una compressa al giorno almeno 15 minuti prima dei pasti.

Pazienti anziani

La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere "Uso rnel danno renale").

Popolazione pediatrica

Non esiste un’indicazione di uso rilevante di Enalapril e Lercanidipina Krka nella popolazione pediatrica per l’ipertensione.

Pazienti con danno renale

Enalapril e Lercanidipina Krka è controindicato in pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

Pazienti con compromissione epatica

Enalapril e Lercanidipina Krka è controindicato in caso di grave disfunzione epatica.

Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata.

Modo di somministrazione

Precauzioni da prendere prima di maneggiare o somministrare il medicinale:

il trattamento deve essere preferibilmente somministrato al mattino almeno 15 minuti prima della colazione.

questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.5).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Enalapril e Lercanidipina Krka non deve essere somministrato nei seguenti casi:

Ipersensibilità ad un ACE-inibitore o ad un calcio-antagonista diidropiridinico o ad uno qualsiasi dei costituenti di questo prodotto

Storia di angioedema associato alla terapia con ACE inibitori

Angioedema ereditario o idiopatico

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.6)

Ostruzione all’eiezione ventricolare sinistra, inclusa la stenosi aortica

Insufficienza cardiaca congestizia non trattata

Angina pectoris instabile

Infarto miocardico avvenuto da meno di un mese

Grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), compresi pazienti sottoposti a emodialisi

Grave insufficienza epatica

Trattamento concomitante con:

potenti inibitori di CYP3A4 (vedere ìl paragrafo 4.5)

ciclosporina (vedere ìl paragrafo 4.5)

succo di pompelmo (vedere ìl paragrafo 4.5)

L’uso di Enalapril e Lercanidipina Krka in associazione con prodotti contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere ì paragrafì 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipotensione sintomatica

L’ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata.

Nei pazienti ipertesi trattati con l’enalapril, è piu probabile che l’ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere ì paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell’uso di elevate dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o insufficienza renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un accidente cerebrovascolare.

Qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficolta non appena la pressione arteriosa sara aumentata dopo l’espansione del volume.

In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril puo provocare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, puo rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o dell’enalapril.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori

e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Sindromi da disfunzione del nodo del seno

Si raccomanda particolare cautela nell’uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non e impiantato un pacemaker).

Disfunzione ventricolare sinistra e ischemia cardiaca

Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra durante il trattamento con calcio-antagonisti. È stato evidenziato che i pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d’azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d’azione, in tali pazienti è richiesta cautela.

In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere ìl paragrafo 4.8).

Uso nei casi di danno renale

E’ richiesta particolare attenzione quando enalapril viene sommnistrato inizialmente a pazienti con danno renale da lieve a moderato. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti.

Insufficienza renale è stata riportatain associazione con enalapril,soprattutto in pazienti affetti da grave disfunzione cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se tempestivamente riconosciuta e adeguatamente trattata, l’insufficienza renale quando associata a una terapia con l’enalapril risulta generalmente reversibile.

Alcuni pazienti ipertesi senza apparente patologia renale pre-esistente, hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue quando è stato somministrato enalapril contemporaneamente con un diuretico. Può essere richiesta una riduzione della dose dell’enalapril e/o la sospensione del diuretico. Questa situazione dovrebbe far emergere la possibilità di stenosi latente dell’arteria renale (vedere ìl paragrafo 4.4, Ipertensìone renovascolare).

Ipertensione renovascolare

C’è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un solo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può avvenire con un cambio solo lieve della creatininasierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione e monitorando la funzione renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza clinica riguardo l’uso della lercanidipina o dell’enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento con Enalapril e Lercanidipina Krka non è quindi raccomandato.

Insufficienza epatica

L’effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da disfunzione epatica.

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che stanno ricevendo ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici dovrebbero interrompere l’assunzione dell’ACE-inibitore e ricevere assistenza medica adeguata.

Neutropenia/agranulocitosi

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, raramente si verifica neutropenia. L’enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, particolarmente se vi è una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che alcunevolte non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l’enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/edema angioneurotico

Sono stati segnalati casi di angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con gli ACE- inibitori, incluso l’enalapril. Questo può accadere in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, l’uso dell’enalaprildovrebbe essere interrotto prontamente e dovrebbe essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare la risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche in questi casi doveera coinvolto il gonfiore della sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.

Molto raramente sono segnalati eventi fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. E’ più probabile che provino ostruzione delle vie respiratorie i pazienti con il coinvolgimento della lingua, glottide o laringe, specialmente quelli con storia di chirurgia respiratoria.

Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringeche possa provocare l’ostruzione delle vie respiratorie,si dovrebbe somministrare prontamente un’adeguata terapia che può includere somministrazione sottocutanea di adrenalina diluizione 1:1000(da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di colore che ricevono ACE-inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto a pazienti non di colore.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE- inibitori possono essere maggiormente esposti al rischio di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere ìl paragrafo 4.3).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione da veleno di insetti Raramente pazientiche ricevono ACE inibitoridurante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno vissutopericolose reazioni anafilattoidi.Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia conl’ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle LDL

Raramente in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfatohanno vissuto reazioni anafilattoidi pericolose. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Ipoglicemia

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, che iniziano un trattamento con ACE-inibitori, devono essere avvisati di controllare attentamente se si verifica ipoglicemia specie durante il primo mese di uso concomitante (vedere ìl paragrafo 4.5).

Tosse

È stata osservata tosse con l’uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non produttivo, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACEinibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/Anestesia

Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, secondariamente a un rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata essere conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo il volume.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l’enalapril, è stato osservato un innalzamento del livello di potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono: insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> di 70 anni ), diabete mellito, eventi concomitanti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio così come l’assunzione concomitante di altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con funzionalità renale compromessa può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare serie aritmie, talvolta fatali. Qualora fosse indicato l’uso contemporaneo di enalapril ed uno degli agenti sopra menzionati, essi

dovrebbero essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico. (vedere paragrago 4.5).

Litio

Generalmente non è raccomandata la combinazione di litio ed enalapril (vedere paragrafo 4.5).

Induttori di CYP3A4

Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l’efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere ìl paragrafo 4.5).

Differenze etniche

Come per gli altri ACE-inibitori, l’enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti neri rispetto a quelli non di colore, probabilmente perché spesso i livelli di renina nel plasma sono inferiori nella popolazione nera ipertesa .

Gravidanza

Enalapril e Lercanidipina Krka non è raccomandato durante la gravidanza.

Il trattamento con gli ACE-inibitori, come l’enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE- inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.6).

Anche l’uso della lercanidipina non è raccomandato durante la gravidanza o in donne che potrebbero essere in gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.6).

Allattamento

L’uso di Enalapril e Lercanidipina Krka non è raccomandato durante l’allattamento (vedere ìl paragrafo 4.6).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di questa associazione non sono state dimostrate nei bambini.

Alcol

L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere ìl paragrafo 4.5).

Lattosio

Enalapril e Lercanidipina Krka contiene lattosio monoidrato.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’effetto antiipertensivo di Enalapril e Lercanidipina Krka potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta-bloccanti, alfa- bloccanti ed altre sostanze.

Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l’altro componente dell’associazione.

Enalapril maleato

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale

acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio

Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del livello di potassio sierico. Se ne è indicato l’uso concomitante a causa di una dimostrata ipokaliemia, essi devono essere usati con cautela e con monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere ìl paragrafo 4.4).

Litio

In caso di somministrazione concomitante con gli ACE-inibitori, sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicita del litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente la concentrazione di litio nel siero, con conseguente aumento del rischio di tossicita da litio con ACE-inibitori. L’uso dell’enalapril con il litio non èraccomandato, ma se l’associazione si dimostrasse necessaria, dovrebbe essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere ìl paragrafo 4.4).

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con rischio di ipoglicemia. Sembra che questi casi si verifichino con maggior probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità danno renale(vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa)

Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l’enalapril (vedere ìl paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite

l’interruzione del diuretico, l’aumento della volemia o l’assunzione di sale oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril.

Altri agenti antiipertensivi

L’uso concomitante con altri antiipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi dell’enalapril. L’uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può comportare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2)

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori COX-2) possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri medicinali antipertensivi. Pertanto l’effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o di ACE-inibitori può essere ridotto dai FANS inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

La somministrazione concomitante di FANS (compresi gli inibitori della COX-2) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono portare a un deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente, può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come ad esempio i pazienti anziani o disidratati, compresi quelli in terapia diuretica). Pertanto, la somministrazione in combinazione deve essere somministrata con cautela nei pazienti con funzionalità renale compormessa. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e in seguito periodicamente.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici

L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può dare luogo ad un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere ìl paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE- inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L’enalapril può essere somministrato con sicurezza insieme all’acido acetilsalicilico (a dosi adatte alla profilassi cardiologica), ai tromboliticie ai beta- bloccanti.

Oro

Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione) sono state segnalate raramente in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso l’enalapril.

Lercanidipina

Inibitori di CYP3A4

Poiché la lercanidipina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, la somministrazione contemporanea di inibitori ed induttori di CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina.

È controindicata la somministrazione della lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere ìl

paragrafo 4.3).

Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell’area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della Cmax per l’eutomero S-lercanidipina).

Ciclosporina

La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere ìl paragrafo 4.3).

In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3 ore dopo l’assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l’AUC della ciclosporina aumenta del 27%. La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell’AUC della ciclosporina.

Succo di pompelmo

La lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo (vedere ìl paragrafo 4.3).

Come per le altre diidropiridine, la lercanidipina è sensibile all’inibizione metabolica causata dal succo di pompelmo, con un conseguente aumento della sua disponibilità sistemica ed un aumento del suo effetto ipotensivo.

Alcol

L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere ìl paragrafo 4.4).

Substrati di CYP3A4

Cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l’astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III come l’amiodarone e la chinidina.

Induttori di CYP3A4

La somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l’effetto antiipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.

Digossina

In pazienti sottoposti a trattamento cronico con beta-metildigossina, la co- somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con digossina, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato un incremento medio del 33% della Cmax della digossina, mentre l’AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. È opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.

Midazolam

Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato l’assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (tmax ritardato da 1,75 a 3 ore). Non si sono verificate variazioni nelle concentrazioni del midazolam.

Metoprololo

In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo – un beta- bloccante eliminato principalmente dal fegato – la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai beta-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Ciononostante, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori beta-adrenergici.

Cimetidina

I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo.

Fluoxetina

Uno studio sull’interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell’età di 65 ± 7 anni (media ±d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina.

Simvastatina

Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, la AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il beta-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.

Warfarin

La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Enalapril

L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, interrompere immediatamente il trattamento con gli ACE-inibitori e, se necessario, iniziare una terapia alternativa.

L’esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere ìl paragrafo 5.3). Si sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica una ridotta funzionalità renale fetale e che può indurre contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare.

Qualora si fosse verificata un’esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE- inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l’insorgenza di ipotensione (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

Lercanidipina

Studi condotti su animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l’uso di altri composti diidropiridinici.

Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in gravidanza, pertanto non è raccomandato l’uso in gravidanza o in donne potenzialmente in età fertile, a meno che non si usi un contraccettivo efficace.

Enalapril e lercanidipina

I dati sull’uso di enalapril maleato e lercanidipina in donne gravide non esistono o sono limitati. Gli studi condotti su animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Enalapril e Lercanidipina Krka non deve essere utilizzato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza e in donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi.

Allattamento

Enalapril

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril e Lercanidipina Krka in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza esperienza clinica.

Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Enalapril e Lercanidipina Krka può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Lercanidipina

L’escrezione della lercanidipina nel latte umano non e nota.

Enalapril e lercanidipina

Di conseguenza, l’uso di Enalapril e Lercanidipina Krka non è raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state segnalatevariazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in-vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Enalapril e Lercanidipina Krka ha una minore influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, si consiglia cautela perchè in rari casi possono verificarsi vertigini, astenia, affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di lercanidipina è stata valutata in cinque studi clinici a doppio cieco controllati e in due fasi in aperto di estensione a lungo termine. In totale,

1.141 pazienti hanno ricevuto enalapril e lercanidipina. Gli effetti indesiderati osservati con la terapia di combinazione sono stati simili a quelli già osservati con uno o l’altro dei componenti somministrati da soli. Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento con lercanidipina sono state tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%). Tabella riepilogativa delle reazioni avverse

Nella tabella seguente sono segnalate le reazioni avverse degli studi clinici con enalapril e lercanidipina e per le quali esiste una relazione causale elencate secondo il sistema MedDRA di classificazione per sistemi e organi e frequenza: molto comune ( 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000,

<1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza Classificazione per Sistemi e Organi Comune
(≥ 1/100,
<1/10)
Non comune
(≥ 1/1000, <1/100)
Raro (≥
1/10.000, <
1/1.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Diminuzione dell’emoglobina
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperkaliemia
Disturbi psichiatrici Ansia*
Patologie del sistema nervoso Capogiri, mal di testa Capogiri posturali
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari Vampate di calore, ipotensione * Collasso circolatorio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Gola secca, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali Dolore addominale, costipazione *, nausea* Dispepsia, edema delle labbra, disturbi della lingua,
diarrea, bocca secca, gengivite
Disordini epatobiliari Aumento di ALT, aumento di AST
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema* Angioedema, gonfiore del viso, dermatite, eruzione cutanea, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Artralgia*
Patologie renali e urinarie Pollochiuria* Nicturia, poliuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Stanchezza, astenia,vampate di calore, edema periferico

Gli effetti indesiderati che si verificano in un solo paziente sono segnalatisotto la frequenza rara.
Informazioni aggiuntive sui singoli componenti.
Enalapril da solo
Tra gli effetti indesiderati riportati per enalapril ci sono:
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche)
Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.
Patologie endocrine:
Non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici:
Comune: depressione
Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, vertigini.
Raro: sogni anomali, disturbi del sonno.
Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri Comune: cefalea
Non comune: parestesia
Patologie dell’occhio:
Molto comune: visione offuscata.
Patologie cardiache:
Comune: aritmia, angina pectoris, tachicardia, dolore addominale
Non comune: palpitazioni, infarto del miocardio, probabilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)
Patologie vascolari
Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, accidente cerebrovascolare*, probabilmente secondari ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).
Non comune: arrossameto, ipotensione ortostatica Raro: fenomeno di Raynaud.
*I tassi di incidenza sono stati paragonabili a quelli del placebo e gruppi di controllo attivo negli studi clinici.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto comune: tosse Comune: dispnea
Non comune: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma
Raro: infiltrazione polmonare, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: nausea
Comuni: diarrea, dolore addominale, disgeusia
Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcera peptica
Raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite Molto raro: angioedema intestinale.
Patologie epatobiliari:
Raro: insufficienza epatica, epatite – o epatocellulare o colestatica, epatite inclusa necrosi, colestasi (incluso ittero).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune: eruzione cutanea, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4)
Non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia
Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma.
È stato segnalato un complesso di sintomi che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari positivi (ANA), tasso di sedimentazione degli eritrociti elevata (ESR), eosinofilia e leucocitosi.
Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
Patologie renali e urinarie:
Non comune: danno renale, insufficienzarenale, proteinuria Raro: oliguria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune: disfunzione erettile Raro: ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: astenia Comune: affaticamento
Non comune: crampi muscolari, vampate di calore, tinnito, malessere, febbre.

Indagini:
Comune: Iperkaliemia, aumento della creatinina sierica
Non comune: aumento della uremia ematica, iponatremia

Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica.

Lercanidipina da sola

Le reazioni avverse più comunemente segnalatenegli studi clinici controllati sono stati mal di testa, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e rossore, ognuna delle quali si verificano in meno dell’1% dei pazienti.

Disturbi del sistema immunitario:

Molto raro: ipersensibilità

Disordini psichiatrici:

Raro: sonnolenza

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: mal di testa, capogiri

Disordini cardiaci:

Non comune: tachicardia, palpitazioni Raro: angina pectoris

Patologie vascolari:

Non comune: vampate di calore Molto raro: sincope

Patologie gastrointestinali:

Raro: nausea, dispepsia, diarrea, dolori addominali, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Raro: eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Raro: mialgia

Patologie renali e urinarie:

Raro: poliuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: edema periferico Raro: astenia, affaticamento

Segnalazioni spontanee ricevute nel corso dell’esperienza post-marketing hanno riportato molto raramente (<1/10.000) le seguenti reazioni avverse: ipertrofia gengivale, aumenti reversibili dei livelli sierici delle transaminasi epatiche, ipotensione, frequenza urinaria e dolore toracico.

Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris.

Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico.

Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Nell’esperienza post-marketing, sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale che richiedono il ricovero ospedaliero con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1000 mg ciascuna. I sintomi segnalati(diminuzione della pressione sistolica, bradicardia,

irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero anche essere dovuti alla concomitante somministrazione di alte dosi di altri medicinali (per es. beta- bloccanti).

Sintomi di sovradosaggio con enalapril e lercanidipina da soli:

I sintomi più importanti di sovradosaggio segnalati con enalapril fino ad oggi sono una marcata ipotensione (inizia circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina-angiotensina e stupore.

I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati segnalati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche.

Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio di lercanidipina potrebbe causare una eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa.

Trattamento di casi di sovradosaggio con enalapril e lercanidipina da soli:

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio con enalapril è l’infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all’eliminazione dell’enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere ìl paragrafo 4.4). L’applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Devono essere monitorati continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina.

Con lercanidipina, in caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, può essere utile un supporto cardiovascolare con atropina per via endovenosa per contrastare la bradicardia.

In vista dell’azione farmacologica prolungata di lercanidipina, le condizioni cardiovascolari dei pazienti che hanno assunto un sovradosaggio deve essere monitorato per almeno 24 ore. Non ci sono informazioni circa il valore di dialisi. Poiché il medicinale è altamente lipofilo, è molto improbabile che i livelli plasmatici saranno indicativi della durata della fase di rischio. La dialisi può non essere efficace.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e calcio-antagonisti: enalapril e lercanidipina.

Codice ATC: C09BB02

Enalapril e Lercanidipina Krka è un’associazione fissa di un ACE-inibitore (enalapril) e un calcio-antagonista (lercanidipina), due farmaci antipertensivi con meccanismo d’azione complementare per controllare la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione essenziale.

Enalapril

Enalapril maleato è il sale maleato di enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione di angiotensina I nell’agente vasocostrittore angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril è idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE si traduce in una diminuzione dell’angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (a causa della rimozione del feedback negativo del rilascio di renina) e una diminuzione della secrezione di aldosterone.

Poiché l’ACE è identico alla chinasi II, enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici di enalapril non è ancora chiaro.

Sebbene il meccanismo secondo cui l’enalapril abbassa la pressione arteriosa viene primariamente attribuito alla soppressione del sistema renina- angiotensina-aldosterone, l’enalapril produce effetti antiipertensivi anche in pazienti con ridotti livelli di renina.

La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi riduce la pressione arteriosa sia in posizione supina che in piedi, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

L’ipotensione sintomatica posturale è rara. In alcuni pazienti prima di ottenere un controllo ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie alcune settimane di trattamento. L’interruzione improvvisa dell’enalapril non è stata associata al rapido aumento della pressione arteriosa.

L’efficacia dell’inibizione dell’attività ACE inizia normalmente dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antiipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e la massima attività viene raggiunta entro 4 – 6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto dipende dalla dose; tuttavia, alla dose raccomandata, gli effetti emodinamici ed antiipertensivi persistono per almeno 24 ore.

Da studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, è emerso che la riduzione della pressione arteriosa è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche, con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo la

somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, tale velocità è generalmente aumentata.

Dopo l’ingestione di enalapril in studi clinici a breve termine nei pazienti diabetici e non diabetici con malattia renale sono stati notati diminuzioni dell’ albuminuria e dell’escrezione urinaria di IgG e proteine totali.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHROND è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDiseaseEndpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Lercanidipina

La lercanidipina è un calcio-antagonista del gruppo delle diidropiridine ed inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca. Il meccanismo della sua azione antiipertensiva è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente riduzione delle resistenze periferiche totali. Nonostante la sua breve emivita plasmatica, la lercanidipina grazie al suo elevato coefficiente di ripartizione nella membrana, è dotata di un’attività antiipertensiva prolungata e non provoca effetti inotropi negativi a fronte della sua elevata selettività vascolare.

Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina avviene in maniera graduale, soltanto raramente nei pazienti ipertesi si è verificata ipotensione

acuta con tachicardia riflessa.

Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, l’attività antiipertensiva della lercanidipina è

dovuta principalmente al suo enantiomero (S).

Enalapril/Lercanidipina

La combinazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto ad entrambi i componenti da soli.

In uno studio clinico pilota di fase III, in doppio cieco, di terapia aggiuntiva condotto in 342 non responders alla lercanidipina 10 mg (definito come SDBP 95-114 e SSBP 140-189 mmHg), la riduzione di valle di SSBP è stata 5,4 mmHg maggiore con la combinazione enalapril 10 mg/lercanidipina 10 mg che con lercanidipina 10 mg da solo dopo 12 settimane di trattamento in doppio cieco (- 7,7 mmHg vs -2.3 mmHg, p <0.001). Anche la riduzione di valle di SDBP è stata 2,8 mmHg maggiore con la combinazione rispetto alla monoterapia (-7,1 mmHg vs -4.3 mmHg, p <0.001). I tassi di risposta sono risultati significativamente più alti con la terapia combinata rispetto alla monoterapia: 41% vs 24% (p <0.001) per SSBP e il 35% vs 24% (p = 0,032) per SDBP. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti in trattamento con la combinazione ha mostrato normalizzazione del SSBP (39% vs 22%, p <0,001) e del SDBP (29% vs 19%, p = 0.023) rispetto ai pazienti in monoterapia. In uno studio di follow up a lungo termine in aperto, la titolazione della combinazione enalapril 20 mg/10 mg lercanidipina è stato possibile se la BP rimeneva > 140/90 mmHg: la titolazione è avvenuta in 133/221 pazienti e SDBP normalizzata dopo la titolazione in 1/3 di questi casi.

In uno studio clinico pilota di fase III, in doppio cieco, di terapia aggiuntiva condotto in 327 non responders ad enalapril 20 mg (definito come SDBP 95-

114 e SSBP 140-189 mmHg), i pazienit trattati con enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg hanno ottenuto una riduzione di valle di SSBP significativamente maggiore in confronto a quelli in monoterapia (-9.8 vs -6.7 mmHg, p=0.013) e una

riduzione di valle di SDBP (-9.2 vs -7.5 mmHg, p=0.015). I tassi di risposta non sono risultati significativamente più alti con la terapia combinata rispetto alla monoterapia (53% vs 43%, p=0.076 per SDBP e 41% vs 33%, p=0.116 per SSBP) ed una percentuale significativamente maggiore di pazienti in trattamento con la combinazione ha mostrato normalizzazione del SSBP (48% vs. 37%, p=0.055) e di SSBP (33% vs 28%, p=0.325) rispetto ai pazienti in monoterapia.

In uno studio attivo di controllo con placebo in doppio cieco randomizzato con un disegno fattoriale condotto su 1039 pazienti con ipertensione moderata (definito come SDBP da ufficio 100-109 mmHg, SSBP <180 mmHg e PAD da casa ≥ 85 mmHg), i pazienti trattati con 20 mg di enalapril/lercanidipina 20 mg hanno avuto una riduzione significativamente maggiore di SDBP e SSBP da ufficio e casa rispetto al placebo (p <0.001). Sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel cambiamento dal basale da ufficio SDBP a valle tra la terapia di combinazione 20mg/20mg (-15.2 mmHg, n = 113) rispetto a 20 mg

di enalapril (-11,3 mmHg, p= 0.004, n = 113) o lercanidipina 20 mg da soli (-

13.0 mmHg, p= 0,092, n = 113). Allo stesso modo, state osservate differenze clinicamente rilevanti nel cambiamento del basale da ufficio SSBP a valle tra la terapia di combinazione 20mg/20mg (-19,2 mmHg) rispetto a lercanidipina 20mg (-13.0 mmHg, p = 0,002) o 20 mg di enalapril da solo (-15.3 mmHg, P = 0,055). Differenze clinicamente rilevanti sono state osservate anche in PAS e PAD da casa. E’ stato osservato un significativo aumento delle percentuali di risposta per SDBP (75%) e SSBP (71%) con la terapia di combinazione 20 mg/20 mg rispetto al placebo (p <0.001) ed entrambe le monoterapie (p<0,01). La normalizzazione della pressione sanguigna è stata ottenuta in una percentuale maggiore di pazienti trattati con la terapia combinata 20 mg/20 mg (42%) rispetto al placebo (22%):

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche durante la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.

Farmacocinetica dell’enalapril

Assorbimento

L’enalapril per via orale è assorbito rapidamente ed il picco di concentrazione sierica viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione. Sulla base della quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell’enalapril dall’enalapril maleato orale è approssimativamente del 60%. L’assorbimento dell’enalapril orale non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

Distribuzione

Dopo l’assorbimento, l’enalapril orale viene rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il picco di concentrazione sierica dell’enalaprilato si ha circa da 3 a 4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L’emivita effettiva per l’accumulo di enaprilato a seguito di dosi multiple di enalapril orale è 11 ore. Nei soggetti con funzione renale normale le concentrazioni allo steady state di enalaprilato nel siero sono state raggiunte dopo quattro giorni di trattamento.

Nell’intervallo di concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico, il legame dell’enalaprilato alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.

Biotrasformazione

Oltre alla conversione in enalaprilato, non vi sono prove significative di metabolismo dell’enalapril.

Eliminazione

L’enalaprilato viene eliminato principalmente per via renale. I principali componenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%).

Danno renale

L’esposizione all’enalapril e all’enalaprilato aumenta nei pazienti affetti da insufficienza renale. Nei pazienti con lieve-moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC allo stato stazionario dell’enalaprilato è risultato circa due volte superiore rispetto a quella di pazienti con normale funzionalità renale dopo la somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In presenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l’AUC è aumentata di circa 8 volte. A questi livelli di insufficienza renale, l’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato viene prolungata ed aumenta il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere ìl paragrafo 4.2).

L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi. La clearance di dialisi è di 62 ml/min.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg somministrata dopo il parto a cinque donne, il picco plasmatico medio di enalapril nel latte era 1,7 μg/l (range 0,54- 5,9 μg / L) tra le 4 e le 6 ore dopo la somministrazione. Il picco plasmatico medio di enalaprilato era 1,7 μg/l (range da 1,2 a 2,3μg/l); i picchi si sono verificati in momenti diversi durante le 24 ore. Utilizzando i dati dei livelli di picco nel latte, l’assunzione massima stimata di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe pari a circa lo 0,16% della dose materna aggiustata al peso. Una donna che assume enalapril alla dose di 10 mg al giorno per via orale per 11 mesi ha un picco plasmatico di enalapril nel latte di 2 μg/l 4 ore dopo la somministrazione e un picco plasmatico di enalaprilato di 0,75 μg/l circa 9 ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rilevata nel latte durante le 24 ore è stata 1,44μg/l e 0,63 μg/l rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte non erano rilevabili (<0,2 μg/l) 4 ore dopo una singola dose da 5 mg di enalapril in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.

Farmacocinetica della lercanidipina

Assorbimento

La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale e il picco plasmatico si raggiunge dopo circa 1,5 – 3 ore.

I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l’AUC sono, in media, 1,2 volte più elevate per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non è stata osservata interconversione in vivo" degli enantiomeri.

A causa dell’elevato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, somministrata per via orale a pazienti a stomaco pieno è di circa il 10%; si riduce ad un terzo quando somministrata a volontari sani a digiuno.

La disponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando assunta fino a 2 ore dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi. Pertanto, il farmaco va assunto prima dei pasti.

Distribuzione

La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed ampia.

Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Nei pazienti affetti da gravi disfunzioni renali o epatiche, i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del farmaco potrebbe aumentare.

Biotrasformazione

La lercanidipina viene largamente metabolizzata da CYP3A4; il farmaco non è stato riscontrato nelle urine o nelle feci. Esso viene principalmente convertito in metaboliti inattivi e circa il 50% della dose viene eliminata nelle urine.

Esperimenti "in vitro" con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che la lercanidipina esercita una modesta inibizione dei due enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte più elevate di quelle raggiunte al picco nel plasma dopo somministrazione di una dose di 20 mg.

Inoltre, gli studi di interazione nell’uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici del midazolam, un tipico substrato di CYP3A4, o del metoprololo, un tipico substrato di CYP2D6. Per tale motivo, alle dosi terapeutiche non è previsto che la lercanidipina inibisca la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione

L’eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione.

È stata calcolata un’emivita di eliminazione terminale media di 8-10 ore e, a causa dell’elevato legame alle membrane lipidiche, l’attività terapeutica ha una durata di 24 ore. Non è stato riscontrato accumulo dopo somministrazioni ripetute.

Linearità/Non-linearità

La somministrazione orale di lercanidipina porta a livelli plasmatici non direttamente proporzionali alla dose (cinetica non lineare). Dopo 10, 20 o 40 mg, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco in rapporto di 1:3:8 e AUC in rapporto di 1:4:18, che indicano una saturazione progressiva del metabolismo di primo passaggio. Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l’aumento della dose.

Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali

Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da lieve-moderata disfunzione renale o epatica, il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti. Nei pazienti affetti da grave disfunzione renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati del farmaco (circa 70%). In pazienti con dannoa epatico da moderato a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Associazione enalapril/lercanidipina

La potenziale tossicità dell’associazione fissa enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti dopo somministrazione orale per 3 mesi e in due test di genotossicità. L’associazione non ha modificato il profilo tossicologico dei singoli componenti.

Per i due componenti enalapril e lercanidipina, sono disponibili i seguenti dati. Enalapril

Dati non clinici non hanno mostrato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali su sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che l’enalapril ha dimostrato di non avere effetti sulla fertilità e sulle funzioni riproduttive nei ratti e di non sviluppare alcun effetto teratogeno. Uno studio condotto su femmine di ratti, cui sono state somministrate dosi prima dell’accoppiamento e durante la gestazione, ha mostrato una maggiore mortalità dei piccoli ratti durante l’allattamento. Il composto attraversa la placenta e viene escreto nel latte. La categoria degli ACE-inibitori ha mostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo fetale finale, con conseguente morte fetale ed effetti congeniti, in particolare a carico del cranio. Sono stati inoltre riportati casi di fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Queste anomalie dello sviluppo vengono parzialmente attribuite ad un’azione diretta degli ACE- inibitori sul sistema reninaangiotensina del feto e in parte all’ischemia dovuta a ipotensione materna, nonché a diminuzioni del flusso sanguigno fetale- placentare e del passaggio di ossigeno/sostanze nutritive al feto.

Lercanidipina

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

Gli effetti importanti osservati negli studi a lungo termine su ratti e cani sono stati correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti noti di dosi elevate di Ca-antagonisti, che riflettono principalmente un’esagerata attività farmacodinamica.

Il trattamento con la lercanidipina non ha prodotto effetti sulla fertilità o sulle funzioni riproduttive generiche nei ratti, tuttavia, se somministrata a dosi elevate, ha indotto perdite pre- e post- impianto ed ha ritardato lo sviluppo fetale. Non sono emerse prove di teratogenesi nei ratti e nei conigli, ma altre diidropiridine hanno mostrato effetti teratogeni negli animali. Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die) durante il travaglio, la lercanidipina ha indotto distocia.

La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono state valutate.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

povidone K30 acido maleico

sodio amido glicolato di tipo A lattosio monoidrato

sodio stearil fumarato

Film di rivestimento:

ipromellosa

titanio diossido (E171) talco

macrogol 6000

ossido di ferro giallo (E172) chinolina gialla (E104)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezioni in blister (Foglio OPA/Al/PVC-Foglio Al): 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60,

84, 90, 98 o 100 compresse in una scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 045043015 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043027 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043039 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 15 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043041 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043054 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043066 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043078 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043080 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043092 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043104 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043116 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

AIC n. 045043128 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister OPA/Al/PVC-Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: Data dell’ultimo rinnovo:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/10/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Enalapril ler kr – 28 Cpr 20+10 mg (Enalapril Maleato+lercanidipina Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09BB02 AIC: 045043041 Prezzo: 8,43 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl


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