Kalydeco: effetti collaterali e controindicazioni
Kalydeco 150 mg (Ivacaftor) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Kalydeco compresse è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari e superiore a 6 anni e di peso pari o superiore a 25 kg affetti da fibrosi cistica (FC), che hanno una delle seguenti mutazioni di gating (di classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Kalydeco compresse è indicato inoltre per il trattamento di adulti di età pari e superiore a 18 anni affetti da fibrosi cistica (FC), che hanno una mutazione R117H nel gene CFTR (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Come tutti i farmaci, perĂ², anche Kalydeco 150 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Kalydeco 150 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Kalydeco 150 mg: controindicazioni
IpersensibilitĂ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Kalydeco 150 mg: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse piĂ¹ comuni comparse nei pazienti di etĂ pari e superiore a 6 anni trattati con ivacaftor, negli studi di Fase 3 controllati verso placebo combinati, della durata di 48 settimane, che si sono verificate
con un’incidenza di almeno il 3% e fino al 9% piĂ¹ elevata rispetto al braccio placebo, sono state cefalea (23,9%), dolore orofaringeo (22,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (22,0%), congestione nasale (20,2%), dolore addominale (15,6%), nasofaringite (14,7%), diarrea (12,8%), capogiro (9,2%), eruzione cutanea (12,8%) e batteri nell’espettorato (12,8%). Aumenti delle transaminasi si sono verificati nel 12,8% dei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto all’11,5% dei pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti di etĂ compresa fra 2 e meno di 6 anni, le reazioni avverse piĂ¹ comuni sono state congestione nasale (26,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (23,5%), aumenti delle transaminasi (14,7%), eruzione cutanea (11,8%) e batteri nell’espettorato (11,8%).
Le reazioni avverse serie nei pazienti trattati con ivacaftor includevano dolore addominale e aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 3 riflette le reazioni avverse osservate con ivacaftor in monoterapia negli studi clinici (studi controllati verso placebo e non controllati), in cui la durata dell’esposizione a ivacaftor andava da
16 settimane a 144 settimane. Nella Tabella 3 sono riportate anche le ulteriori reazioni avverse osservate con ivacaftor in associazione con tezacaftor/ivacaftor. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100, < 1/10); non comune (? 1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000,
< 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puĂ² essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravitĂ decrescente.
Tabella 3: Reazioni avverse nei pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia o in associazione con tezacaftor
Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
---|---|---|
Infezioni ed infestazioni |
Infezione delle vie respiratorie superiori |
molto comune |
Nasofaringite | molto comune | |
Rinite | comune | |
Patologie del sistema nervoso | Cefalea | molto comune |
Capogiro | molto comune | |
Patologie dell’orecchio e del labirinto | Otalgia | comune |
Fastidio auricolare | comune | |
Tinnito | comune | |
Iperemia della membrana timpanica |
comune | |
Disturbo vestibolare | comune | |
Congestione auricolare | non comune | |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dolore orofaringeo | molto comune |
Congestione nasale | molto comune | |
Congestione sinusale | comune | |
Eritema faringeo | comune | |
Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | molto comune |
Diarrea | molto comune | |
Nausea* | comune | |
Patologie epatobiliari | Aumenti delle transaminasi | molto comune |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea | molto comune |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Massa in sede mammaria | comune |
Infiammazione mammaria | non comune | |
Ginecomastia | non comune | |
Patologia del capezzolo | non comune | |
Dolore del capezzolo | non comune | |
Esami diagnostici | Batteri nell’espettorato | molto comune |
Reazioni avverse e frequenze segnalate solo negli studi clinici con ivacaftor in associazione con tezacaftor/ivacaftor.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi
Durante gli studi 1 e 2 controllati verso placebo della durata di 48 settimane di ivacaftor in monoterapia, in pazienti di età pari e superiore a 6 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente del 3,7%, 3,7% e 8,3% nei pazienti trattati con ivacaftor e dell’1,0%, 1,9% e 8,7% nei pazienti trattati con placebo. Due pazienti, uno trattato con placebo e uno con ivacaftor, hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi, in ciascun caso > 8 volte l’ULN. Nessun paziente che ha ricevuto ivacaftor ha avuto un aumento delle transaminasi
3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN. Nei pazienti trattati con ivacaftor, la maggior parte degli aumenti delle transaminasi fino a 5 volte l’ULN si è risolta senza interruzione del trattamento. La somministrazione di ivacaftor è stata interrotta nella maggior parte dei pazienti con aumenti delle transaminasi > 5 volte l’ULN. In tutti i casi in cui il trattamento con ivacaftor è
stato interrotto per via dell’aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, è stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).
Durante gli studi clinici di Fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane) di ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o
3 volte l’ULN è risultata simile nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor in associazione con ivacaftor e nei pazienti trattati con placebo; 0,2%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor in associazione con ivacaftor e 0,4%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con placebo. Un paziente (0,2%) in terapia e 2 pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi. Nessun paziente del gruppo tezacaftor/ivacaftor ha interrotto il trattamento per l’aumento delle transaminasi.
Popolazione pediatrica
I dati di sicurezza di ivacaftor in monoterapia sono stati valutati in 11 pazienti di etĂ compresa fra 6 mesi e meno di 12 mesi, 19 pazienti di etĂ compresa fra 12 mesi e meno di 24 mesi, 34 pazienti di etĂ compresa fra 2 e meno di 6 anni, 61 pazienti di etĂ compresa fra 6 e meno di 12 anni e 94 pazienti di etĂ compresa fra 12 e meno di 18 anni. I dati di sicurezza di ivacaftor in associazione con tezacaftor/ivacaftor sono stati valutati in 98 pazienti di etĂ compresa fra 12 e meno di 18 anni.
Generalmente, il profilo di sicurezza è coerente fra pazienti pediatrici di 6 mesi di età e oltre e pazienti adulti.
Durante lo studio clinico di Fase 3 in aperto della durata di 24 settimane di ivacaftor in monoterapia, condotto in 34 pazienti da 2 a meno di 6 anni di etĂ (studio 7), l’incidenza di pazienti che manifestavano un aumento delle transaminasi (ALT o AST) > 3 volte l’ULN è stata del 14,7% (5/34). Tutti i 5 pazienti hanno avuto livelli massimi di ALT o AST > 8 volte l’ULN, che sono tornati ai livelli del basale dopo la sospensione della somministrazione di ivacaftor granulato. Il trattamento con ivacaftor è stato interrotto definitivamente in un paziente. Nei bambini di etĂ compresa fra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza dei pazienti con aumenti delle transaminasi (ALT o AST) > 3 volte l’ULN è stata del 15,0% (6/40) nei pazienti trattati con ivacaftor e del 14,6% (6/41) nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Un singolo paziente trattato con ivacaftor (2,5%) in questa fascia di etĂ ha avuto un aumento delle ALT e AST > 8 volte l’ULN. Gli aumenti massimi nei test di funzionalitĂ epatica (LFT) (AST o ALT) sono stati generalmente superiori nei soggetti pediatrici, rispetto a quelli in etĂ piĂ¹ matura. In quasi tutti i casi di interruzione del trattamento a causa degli aumenti delle transaminasi e successiva ripresa, è stato possibile riprendere la somministrazione di ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati casi indicativi di rechallenge positivo.
Durante lo studio clinico di Fase 3, in aperto, della durata di 24 settimane, condotto con ivacaftor in pazienti di età inferiore a 24 mesi (studio 8), l’incidenza di pazienti che ha manifestato un aumento delle transaminasi (ALT o AST) > 3 volte, > 5 volte e > 8 volte rispetto all’ULN è stata rispettivamente del 27,8% (5/18), 11,1% (2/18) e 11,1% (2/18) nella coorte di pazienti di età compresa fra 12 mesi e meno di 24 mesi. Nella coorte di pazienti di età compresa fra 6 mesi e meno di 12 mesi, un paziente (9,1%) ha registrato un aumento di ALT compreso tra > 3 e ? 5 volte rispetto all’ULN. Nessun paziente ha registrato un aumento della bilirubina totale né ha interrotto il trattamento con ivacaftor a causa di un aumento delle transaminasi, in alcuna delle coorti. I due pazienti con aumento di ALT o AST > 8 volte rispetto all’ULN hanno interrotto il trattamento e successivamente ripreso l’assunzione di ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4 per la gestìone dell’aumento delle transamìnasì).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato nell’allegato V.
Kalydeco 150 mg: avvertenze per l’uso
Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R o mutazione G970R o R117H in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 1, 2, 5 e 6 (vedere paragrafo 5.1).
Nello studio 5 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R. In tre dei quattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore è stata < 5 mmol/L e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV1
dopo 8 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire l’efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).
I risultati di efficacia derivati da uno studio di Fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione
F508del nel gene CFTR, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV1 nell’arco delle 16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’uso di Kalydeco in monoterapia in questi pazienti non è raccomandato.
L’efficacia non è stata dimostrata nei pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni affetti da FC con una mutazione R117H, mentre solo due pazienti adolescenti sono stati arruolati nello studio 6 (vedere paragrafo 5.1).
Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa (vedere paragrafo 5.1). Ove possibile, deve essere determinata la fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H, perchĂ© puĂ² essere utile nel considerare la possibilitĂ di trattamento dei pazienti che presentano una mutazione R117H (vedere paragrafo 4.2).
Kalydeco in associazione con tezacaftor/ivacaftor non deve essere prescritto in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una seconda mutazione del CFTR non elencata nel paragrafo 4.1.
Effetto sui test della funzione epatica
Un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) è comune nei soggetti con FC. Aumenti delle transaminasi sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia e in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor. Pertanto, si raccomanda di eseguire i test della funzione epatica per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con ivacaftor, ogni
3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati si deve considerare un monitoraggio piĂ¹ frequente dei test della funzione epatica. In caso di aumenti significativi delle transaminasi (ad es. pazienti con ALT o AST
5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), la somministrazione deve essere interrotta e i test di laboratorio devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione epatica
L’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor, non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Compromissione renale
Si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor, in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Pazienti sottoposti a trapianto d’organo
Ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor, non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco