Arava: effetti collaterali e controindicazioni
Arava 100 mg compresse rivestite con film (Leflunomide) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
La leflunomide è indicata nel trattamento di pazienti adulti affetti da:
artrite reumatoide attiva, come “farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia” (DMARD, Disease-Modifying Antirheumatic Drug),
artrite psoriasica attiva.
Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un’attenta valutazione in termini di rischio/beneficio.
Inoltre, il passaggio da leflunomide ad altri DMARD senza seguire la procedura di washout (vedere paragrafo 4.4) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse gravi anche per un lungo periodo dopo tale passaggio.
Come tutti i farmaci, però, anche Arava 100 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Arava 100 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Arava 100 mg compresse rivestite con film: controindicazioni
Ipersensibilità (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) al principio attivo, al metabolita attivo principale teriflunomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti affetti da immunodeficienza grave (ad esempio AIDS).
Pazienti con funzionalità midollare significativamente compromessa o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, ad eziologia diversa dall’artrite reumatoide o dall’artrite psoriasica.
Pazienti con infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perché in tale gruppo di pazienti non sono disponibili sufficienti esperienze cliniche.
Pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio nella sindrome nefrosica.
Donne in gravidanza o donne in età feconda che non facciano uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide. Dopo sospensione del trattamento con leflunomide, la gravidanza è controindicata sino a che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo risultino superiori a 0,02 mg/L (vedere paragrafo 4.6). Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza.
Donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).
Arava 100 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Di norma, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati (?1/100 – <1/10) con leflunomide sono: modesto aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca, tenosinovite, incremento dei valori di CPK, anoressia, perdita di peso (generalmente non
significativa), astenia, reazioni allergiche lievi ed aumento degli enzimi epatici (transaminasi (specialmente le ALT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina).
Classificazione dei valori di frequenza attesi:
Molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000,
<1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni e infestazioni
Raro: infezioni gravi, inclusa la sepsi che può essere fatale.
Come altri agenti potenziali immunosoppressori, leflunomide può aumentare la predisposizione alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (vedere anche paragrafo 4.4). Pertanto, l’incidenza globale delle infezioni può aumentare (in particolare di riniti, bronchiti e polmoniti).
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
L’uso di alcuni agenti immunosoppressori aumenta il rischio di sviluppo di tumori maligni, specialmente di tipo linfoproliferativo.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: leucopenia (leucociti > 2 G/L)
Non comune: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 G/L)
Raro: pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 G/L), eosinofilia
Molto raro: agranulocitosi
Un recente, concomitante o consecutivo uso di farmaci potenzialmente mielotossici può essere associato ad un rischio più elevato di effetti ematologici
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazioni allergiche lievi
Molto raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: incremento dei valori di CPK
Non comune: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia Raro: incremento dei valori di LDH
Non nota: ipouricemia
Disturbi psichiatrici
Non comune: ansia
Patologie del sistema nervoso
Comune: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica
Patologie cardiache
Comune: modesto aumento della pressione arteriosa Raro: aumento grave della pressione arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite interstiziale) che può essere fatale
Non nota: ipertensione polmonare
Patologie gastrointestinali
Comune: colite, inclusa colite microscopica, come colite linfocitica, colite collagenosica, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale.
Non comune: disturbi del gusto Molto raro: pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune: aumento degli indici di funzionalità epatica (transaminasi [specialmente ALT], meno
spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina)
Raro: epatite, ittero/colestasi
Molto raro: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che possono essere fatali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca
Non comune: orticaria
Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme Non nota: Lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi,
reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: tenosinovite
Non comune: rottura del tendine
Patologie renali e urinarie
Non nota: insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non nota: riduzione marginale (reversibile) della concentrazione spermatica, della conta totale degli spermatozoi e della motilità progressiva rapida
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Arava 100 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso
La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) non è consigliabile.
Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti indesiderati gravi (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide è stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita la procedura di washout. Tale procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario.
Per le procedure di washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere paragrafo 4.6.
Reazioni epatiche
Rari casi di grave danno epatico, inclusi i casi letali, sono stati riportati in corso di trattamento con leflunomide. Molti di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Si ritiene essenziale che le raccomandazioni di controllo siano attentamente seguite.
I livelli di ALT (SGPT) devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.
Per aumenti dei livelli di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore al normale, la riduzione della dose di Arava da 20 a 10 mg deve essere presa in considerazione e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale. Se l’aumento dei livelli di ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore al normale persiste o se l’aumento è maggiore di 3 volte, la leflunomide deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout. Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l’interruzione del trattamento con leflunomide, fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati.
Data la possibilità di accentuazione degli effetti epatotossici, si raccomanda di astenersi dall’assunzione di bevande alcoliche nel corso del trattamento con leflunomide.
Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Arava è controindicato in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica gravi (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni ematologiche
Unitamente ai livelli di ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.
Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell’attività del midollo osseo il rischio di alterazioni ematologiche è aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, si deve prendere in considerazione un washout (vedere sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726.
In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi Arava e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout di Arava.
Associazione con altri trattamenti
L’uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l’oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l’azatioprina ed altri immunosoppressori compresi gli inibitori del TNF-alfa non è stato ancora adeguatamente studiato in studi randomizzati (ad eccezione del metotrexato – vedere paragrafo 4.5).
Non si conosce il rischio associato ad una terapia in associazione, in particolare per un trattamento a lungo termine. Poiché tale terapia può causare tossicità additiva o anche sinergica (ad esempio epato- o ematotossicità), l’associazione con un altro DMARD (ad esempio metotrexato) non è consigliabile.
La somministrazione concomitante di teriflunomide con leflunomide non è raccomandata, poiché leflunomide è il composto precursore di teriflunomide.
Passaggio ad altre terapie
Poiché la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un altro DMARD (ad esempio metotrexato) senza praticare la procedura di washout (vedere sotto) può aumentare la possibilità di rischi addittivi anche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione (cioè interazioni cinetiche, tossicità d’organo).
Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare ad un aumento degli effetti indesiderati; quindi, l’inizio di un trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti legati al rischio/beneficio e si raccomanda un monitoraggio molto stretto nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento.
Reazioni cutanee
In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa.
Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni così gravi, devono essere sospesi Arava ed altri trattamenti potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall’organismo. Un washout completo è essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide è controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3).
Dopo l’uso di leflunomide sono stati segnalati psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione in relazione alla malattia e all’anamnesi del paziente.
È noto che i medicinali immunosoppressivi – come leflunomide – possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche. Possono manifestarsi infezioni più gravi in natura e per tale motivo possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, può rendersi necessaria l’interruzione del trattamento con leflunomide e l’attuazione di una procedura di eliminazione accelerata del medicinale come descritto sotto.
Sono stati riportati rari casi di Leucoencefalopatia Multiforme Progressiva (PML) in pazienti che assumono leflunomide in concomitanza ad altri immunosoppressori.
Prima di iniziare il trattamento, in accordo alle raccomandazioni locali, bisogna valutare la tubercolosi attiva o inattiva (“latente”) in tutti i pazienti. Ciò può includere l’anamnesi, un possibile precedente contatto con la tubercolosi e/o uno screening appropriato come radiografia polmonare, test della
tubercolina e/o il saggio del rilascio di interferone-gamma, se opportuno. Bisogna ricordare ai prescrittori il rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo della tubercolina, specialmente nei pazienti che sono gravemente malati o immunocompromessi. I pazienti con precedenti di tubercolosi devono essere attentamente monitorati per la possibile riattivazione dell’infezione.
Reazioni respiratorie
Malattia interstiziale polmonare nonché rari casi di ipertensione polmonare sono stati riferiti durante il trattamento con leflunomide (vedere paragrafo 4.8). Il rischio che queste reazioni si verifichino può aumentare in soggetti con un’anamnesi di malattia interstiziale polmonare. La malattia interstiziale polmonare è una patologia potenzialmente fatale, che può manifestarsi in maniera acuta durante la terapia. La presenza di sintomi polmonari come tosse e dispnea può giustificare, se del caso, l’interruzione della terapia e l’avvio di ulteriori indagini.
Neuropatia periferica
In pazienti che ricevono Arava sono stati segnalati casi di neuropatia periferica. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l’interruzione di Arava. Tuttavia c’è stata un’ampia variabilità nel decorso clinico, cioè in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta e alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Età superiore ai 60 anni, farmaci neurotossici concomitanti e diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che riceve Arava sviluppa neuropatia periferica, considerare l’interruzione della terapia di Arava ed effettuare la procedura di eliminazione del farmaco (vedere paragrafo 4.4).
Colite
Colite, inclusa colite microscopica, è stata segnalata in pazienti trattati con leflunomide. Nei pazienti in trattamento con leflunomide che presentino diarrea cronica inspiegabile devono essere eseguite le procedure diagnostiche appropriate.
Pressione arteriosa
La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell’inizio della terapia con leflunomide e quindi periodicamente.
Procreazione (raccomandazioni per gli uomini)
I pazienti di sesso maschile devono essere informati della possibile tossicità fetale maschio-mediata. Durante il trattamento con leflunomide deve essere garantita anche una contraccezione affidabile.
Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicità fetale maschio-mediata. Comunque, non sono state effettuate sperimentazioni animali finalizzate alla valutazione di questo specifico rischio. Per ridurre al minimo qualsiasi possibilità di rischio, il paziente che intende generare deve sospendere l’assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure
50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.
Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a
0,02 mg/L e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.
Procedura di washout
Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo è solitamente di 11 giorni. La durata può subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio.
Arava contine lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco