Duloxetine Boehringer Ingelheim 60 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti

Duloxetine Boehringer Ingelheim 60 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Duloxetine Boehringer Ingelheim 60 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Duloxetine Boehringer Ingelheim 60 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg capsule rigide gastroresistenti

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula contiene 60 mg di duloxetina (come cloridrato).

Eccipiente: saccarosio 17,2 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti,
vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida gastroresistente.

Corpo di colore verde opaco, con stampato ’60 mg’ e una testa di colore blu
opaco, con stampato ‘9542’.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per uso orale.

Adulti

Il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato è 60 mg al giomo
indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggi superiori ai 60 mg una volta
al giomo, fino ad una dose massima di 120 mg al giomo somministrata in dosi
equamente suddivise, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista
della sicurezza. La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra un’ampia
variabilità da soggetto a soggetto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, alcuni
pazienti che rispondono insufficientemente ai 60 mg possono trarre beneficio con
un dosaggio più alto.

La risposta al medicinale deve essere valutata dopo 2 mesi di trattamento.
Dopo questo periodo di tempo una risposta aggiuntiva è improbabile (vedere
paragrafo 5.1).

Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre
mesi).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio
solamente in base all’età. Tuttavia, si deve osservare cautela nel trattamento
dei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Bambini e adolescenti

Non c’è esperienza sull’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nei bambini
(vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in pazienti con
epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi
4.3 e 5.2).

Insufficienza renale

Nei pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della
creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento del dosaggio.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nei pazienti con grave
alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min;
vedere paragrafo 4.3).

Sospensione del trattamento

La sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il
trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM la dose deve essere gradualmente
ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il
rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se
a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si
presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere
il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il
medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.

L’uso contemporaneo di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con gli Inibitori
della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili è controindicato
(vedere paragrafo 4.5).

Epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere
paragrafo 5.2).

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in associazione con
fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (potenti inibitori del CYP1A2) poiché
l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina
(vedere paragrafo 4.5).

Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere
paragrafo 4.4).

L’inizio del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è controindicato
nei pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre i pazienti
ad un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Mania e Convulsioni

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere usato con cautela nei pazienti
con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni.

Midriasi

La midriasi è stata riportata in associazione con duloxetina, perciò deve
essere usata cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene prescritto a
pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelli a rischio di glaucoma
acuto ad angolo chiuso.

Pressione sanguigna e frequenza cardiaca

In alcuni pazienti duloxetina è stata associata ad un aumento della pressione
sanguigna e ipertensione clinicamente significativa. Questo può essere dovuto
all’effetto noradrenergico di duloxetina. Con duloxetina sono stati riportati
casi di crisi ipertensive, soprattutto nei pazienti con ipertensione
pre-esistente. Pertanto, nei pazienti con accertata ipertensione e/o altra
patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna,
specialmente durante il primo mese di trattamento. Duloxetina deve essere usata
con cautela nei pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da
un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Deve
inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata insieme a
medicinali che possono alterare il suo metabolismo (vedere paragrafo 4.5). Nei
pazienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della
pressione sanguigna mantenuto nel tempo deve essere considerata o una riduzione
della dose, o una graduale interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nei pazienti con ipertensione
non controllata (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale in emodialisi (clearance della
creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano
aumentate. Per i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale,
vedere paragrafo 4.3. Per informazioni sui pazienti con lieve o moderata
disfunzione renale, vedere paragrafo 4.2.

Impiego con antidepressivi

Si deve osservare cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene usato
in associazione con antidepressivi. In particolare, non è raccomandata
l’associazione con gli IMAO selettivi e reversibili.

Erba di S. Giovanni

Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso di
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione con preparazioni a base di
piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).

Depressione, ideazione e comportamento suicidario

Sebbene DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non sia indicato per il trattamento
della depressione, il suo principio attivo (duloxetina) esiste anche come
medicinale antidepressivo. La depressione si associa con un aumentato rischio di
pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio).
Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa
della malattia. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime
settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere
strettamente controllati fino a quando non si verifica tale miglioramento. E’
esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime
fasi del processo di guarigione. I pazienti con una storia di eventi correlati
al suicidio o quelli che presentano un significativo grado di pensieri suicidari
prima dell’inizio del trattamento sono noti per essere a rischio più elevato di
pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente
controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti
con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi
psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei
pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al
placebo. Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dall’interruzione
del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti
suicidari (vedere paragrafo 4.8). I medici devono incoraggiare i pazienti a
riferire in qualsiasi momento ogni pensiero o senso di angoscia o sintomi
depressivi. Se durante la terapia con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, il
paziente presenta agitazione o sintomi depressivi, deve essere chiesto il parere
di uno specialista, poiché la depressione è una patologia seria. Se viene presa
la decisione di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva, si raccomanda
una sospensione graduale del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
(vedere paragrafo 4.2).

Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età

Nessun studio clinico è stato effettuato con duloxetina nei pazienti
pediatrici. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nel
trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.
Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari)
ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira)
sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed
adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo.
Se, in base alla necessità clinica, viene comunque presa la decisione di
effettuare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per
la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, nei bambini e negli adolescenti non
ci sono dati sulla sicurezza nel lungo termine relativi alla crescita, alla
maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Emorragie

Con l’assunzione di Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina
(SSRI) e di Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina (SNRI)
sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed
emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno
assumendo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla
funzionalità piastrinica, e nei pazienti con accertate tendenze al
sanguinamento.

Iposodiemia

Durante la somministrazione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è stata
riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano. Si
richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come nei
pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti trattati con
diuretici. L’iposodiemia può essere dovuta ad una sindrome da inappropriata
secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Sospensione del trattamento

I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto,
specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8).
In studi clinici, eventi avversi osservati alla sospensione brusca del
trattamento si verificarono in circa il 45 % dei pazienti trattati con
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e nel 23 % dei pazienti trattati con placebo. Il
rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SRNI possono
dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la
velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono
elencate al paragrafo 4.8. Generalmente questi sintomi sono di intensità
variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di
intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni
dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di
tali sintomi in pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una
dose. Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si
risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere
prolungati (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto che la duloxetina venga
gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della
sospensione del trattamento, secondo le necessità del paziente (vedere paragrafo
4.2).

Acatisia/Irrequietezza psicomotoria

L’uso di duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia,
caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal
bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o
immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di
trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose
può essere dannoso.

Medicinali contenenti duloxetina

Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti
indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di
depressione maggiore così come incontinenza urinaria da sforzo). L’uso
contemporaneo di più di uno di questi prodotti deve essere evitato.

Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici

Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno
epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10
volte il limite normale superiore), epatite ed ittero. La maggior parte dei casi
si è verificata durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico è
stato essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela
nei pazienti trattati con altri medicinali che possono provocare un danno
epatico.

Saccarosio

Le capsule rigide gastroresistenti di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
contengono saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di
saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Medicinali per il SNC: il rischio di usare duloxetina in associazione con
altri medicinali attivi sul SNC non è stato valutato in maniera sistematica,
ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo. Pertanto, si consiglia
cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene assunto in associazione
con altri medicinali ed altre sostanze che agiscono a livello centrale,
inclusi l’alcool ed i medicinali sedativi (ad esempio benzodiazepine,
morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi).

Inibitori della Monoamino Ossidasi: a causa del rischio di comparsa della
sindrome serotoninergica, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato
in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14
giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO.
In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la
sospensione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM prima di iniziare il trattamento
con un IMAO (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di comparsa della sindrome
serotoninergica è più basso con gli IMAO selettivi e reversibili, come il
moclobemide. Comunque, l’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione
con un IMAO selettivo e reversibile non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome serotoninergica: in rari casi, nei pazienti che assumono SSRI (ad
esempio paroxetina, fluoxetina) in associazione con medicinali serotoninergici è
stata riportata sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se DULOXETINE
BOEHRINGER INGELHEIM viene usato contemporaneamente con antidepressivi
serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina,
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptani, tramadolo,
petidina e triptofano.

Effetti di duloxetina su altri medicinali Medicinali metabolizzati dal
CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è
risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con
duloxetina (60 mg due volte al giomo).

Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina è un inibitore moderato
del CYP2D6. Quando duloxetina è stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due
volte al giomo in associazione con una singola dose di desipramina, un
substrato del CYP2D6, l’AUC di desipramina aumentò 3 volte. La somministrazione
contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giomo) aumenta l’AUC allo
steady state di tolterodina (2 mg due volte al giomo) del 71 % ma non influenza
le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5-idrossile, e non si raccomanda
un aggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se DULOXETINE BOEHRINGER
INGELHEIM è somministrato in associazione con medicinali che sono
prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici
[TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi
hanno un basso indice terapeutico (così come flecainide, propafenone e
metoprololo).

Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro
dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A. Non sono
stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo.

Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici: deve essere usata cautela quando
duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con
agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di
sanguinamento. Inoltre, quando duloxetina è stata somministrata in associazione
a warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR.

Effetti di altri medicinali su duloxetina Antiacidi ed antagonisti dei
recettori H2: la somministrazione di duloxetina in associazione con antiacidi
contenenti alluminio e magnesio o di duloxetina con famotidina non ha avuto un
effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di
duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg.

Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di
duloxetina, è probabile che l’uso di duloxetina in associazione con potenti
inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La
fluvoxamina (100 mg una volta al giomo), un potente inibitore del CYP1A2, ha
diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha
aumentato di 6 volte l’AUC0-t. Pertanto DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve
essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la
fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3).

Induttori del CYP1A2: Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione
hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di
duloxetina quasi del 50 % più basse rispetto ai non fumatori.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso di duloxetina in donne in gravidanza. Studi
effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per
l’esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto
all’esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale
per gli esseri umani non è noto. Come con altri medicinali serotoninergici,
sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di
duloxetina in prossimità del parto. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere
usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale
rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al loro medico
dell’inizio di una gravidanza o dell’intenzione di intraprendere una gravidanza
durante la terapia.

Allattamento

Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento,
che non allattavano al seno i loro bambini, duloxetina viene scarsamente
eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera
stimata corrisponde circa allo 0,14 % della dose materna (vedere paragrafo 5.2).
Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, l’uso di DULOXETINE
BOEHRINGER INGELHEIM durante l’allattamento al seno non è raccomandato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e
sull’uso di macchinari. L’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può
associarsi con un’azione sedativa e capogiro. I pazienti devono essere
avvertiti di evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come
guidare veicoli o usare macchinari nel caso in cui presentino sedazione o
capogiro.

04.8 Effetti indesiderati

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La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee
e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 5.253 pazienti,
di cui 3.289 con duloxetina e 1.964 con placebo). Le reazioni avverse più
comunemente osservate nei pazienti con dolore neuropatico diabetico trattati
con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM sono state: nausea, cefalea, secchezza
della bocca e sonnolenza.

Tabella 1: Reazioni avverse

Valutazione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e <
1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto
raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei
dati disponibili). Per ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati
sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Molto comuneComuneNon comuneRaroMolto raroFrequenza non nota
Esami diagnostici
Riduzione di pesoAumento di peso Aumento della creatina fosfochinasiAumento della colesterolemia
Patologie cardiache
PalpitazioniTachicardiaAritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale
Patologie del sistema nervoso
Cefalea (13,8%) Sonnolenza (10,7%)Capogiro Tremore Letargia ParestesiaDiscinesia Scarsa qualità del sonno Nervosismo Mioclono Disturbo
dell’attenzione Disgeusia
Sindrome serotoninergica Convulsioni Acatisia Irrequietezza psicomotoria
Sintomi extrapiramidali
Patologie dell’occhio
Visione offuscataDisturbi visivi MidriasiGlaucoma
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Tinnito1 Vertigini Otalgia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
SbadiglioEpistassi Costrizione alla gola
Patologie gastrointestinali
Nausea (21,7 %) Secchezza della bocca (13,2 %)Diarrea Stipsi Vomito Dispepsia FlatulenzaGastroenterite Stomatite Gastrite EruttazioneEmatochezia Alitosi Emorragia gastrointestinale
Patologie renali e urinarie
Ritenzione urinaria Difficoltà ad iniziare la minzione Disuria Nicturia
Poliuria Ridotto flusso urinario
Odore alterato delle urine
Molto comuneComuneNon comuneRaroMolto raroFrequenza non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea Aumentata sudorazione Sudorazioni notturneReazioni di fotosensibilità Aumentata tendenza a sviluppare lividi Dermatite
da contatto Orticaria Sudorazione fredda
Sindrome di Stevens-Johnson Edema angioneurotico
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore muscoloscheletrico Rigidità muscolare Spasmo muscolareContrazione muscolareTrisma
Patologie endocrine
Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell’appetitoIperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici)Disidratazione SIADH Iposodiemia
Infezioni ed infestazioni
Laringite
Patologie vascolari
VampataSincope2 Ipotensione ortostatica2 Aumento della pressione sanguigna
Estremità fredde
Crisi ipertensive Ipertensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento Dolore addominaleSensazione di caldo Malessere Disturbo della deambulazione Sensazione di
anormalità Sensazione di freddo Sete Brividi di freddo
Dolore toracico
Disturbi del sistema immunitario
Disturbo di ipersensibilitàReazione anafilattica
Molto comuneComuneNon comuneRaroMolto raroFrequenza non nota
Patologie epatobiliari
Epatite3 Enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina) Danno epatico
acuto
Insufficienza epatica Ittero
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
DisfunzioneDisfunzioni diSintomi della
erettilenatura sessuale Disturbi dell’eiaculazione Eiaculazione ritardata Emorragia
a carico dell’apparato riproduttivo femminile
menopausa
Disturbi psichiatrici
Insonnia Sogni anormali Ansia Agitazione Diminuzione della libido Orgasmo
anormale
Disturbi del sonno Apatia Disorientamento BruxismoComportamento aggressivo e ira5 Mania Comportamento suicidario4 Ideazione suicidaria4 Allucinazioni

1Casi di tinnito sono stati inoltre riportati dopo la sospensione del
trattamento. 2Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati
soprattutto all’inizio del trattamento. 3Vedere paragrafo 4.4. 4Casi di
ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante
terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento
(vedere paragrafo 4.4). 5Casi di comportamento aggressivo e ira sono stati
riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua
sospensione.

La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in
maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le
reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio
(compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi),
agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea,
iperidrosi e vertigini. Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi
sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcuni
pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento
con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione
graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere
paragrafi 4.2 e 4.4).

In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con
duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un
aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente
significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c è
risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli
trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata
fino a 52 settimane, c’è stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i
gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma
l’aumento medio è stato maggiore

dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C’è stato anche un piccolo
aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati
con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione
nel gruppo sottoposto a trattamento di routine.

Controlli elettrocardiografici sono stati effettuati su 528 pazienti trattati
con duloxetina e su 205 pazienti trattati con placebo nel corso di studi clinici
sul dolore neuropatico diabetico della durata fino a 13 settimane. Nei pazienti
trattati con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è
risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei
pazienti trattati con duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state
osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR,
QRS, o QTcB.

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di 4.800
mg, da sola o in combinazione con altri medicinali. Si sono verificati alcuni
decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali,
ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg. Segni e sintomi
di sovradosaggio (con duloxetina da sola o in associazione con altri
medicinali) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica,
convulsioni, vomito e tachicardia.

Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una
sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento
specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura).
Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie. Si raccomanda un
monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di
supporto e sintomatiche. Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene
effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo
può essere utile nel ridurre l’assorbimento. Duloxetina ha un ampio volume di
distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è
improbabile che siano di beneficio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi. Codice ATC: N06AX21.

Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e
noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della
dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici,
dopaminergici, colinergici ed adrenergici. Duloxetina aumenta in maniera
dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in varie
aree cerebrali degli animali.

Duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di
dolore neuropatico ed infiammatorio ed ha attenuato l’atteggiamento verso il
dolore in un modello di dolore persistente. L’azione inibitoria di duloxetina
sul dolore è ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie
discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale.

L’efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico
diabetico è stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio
cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (età compresa
tra 22 e 88 anni) sofferenti per dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi.
Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri
diagnostici per il disturbo depressivo maggiore. Il risultato clinico primario è
stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con una scala
di Likert a 11 punti in un diario giornaliero compilato dai pazienti.

In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giomo e 60 mg due volte
al giomo ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo. In
alcuni pazienti l’effetto è stato evidente nella prima settimana di trattamento.
La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento
non è stata significativa. Circa il 65 % dei pazienti trattati con duloxetina,
rispetto al 40 % di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del
dolore riferito di almeno il 30 %. I valori corrispondenti ad una riduzione del
dolore di almeno il 50 % sono stati 50 % e 26 % rispettivamente. Le percentuali
di risposta clinica (miglioramento del dolore del 50 % o maggiore) sono state
analizzate in base al fatto se il paziente avesse presentato o meno sonnolenza
durante il trattamento. Nei pazienti che non avevano mostrato sonnolenza, la
risposta clinica fu osservata nel 47 % dei pazienti che ricevettero duloxetina e
nel 27 % dei pazienti con placebo. Le percentuali di risposta clinica nei
pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60 % con duloxetina e il
30 % con placebo. I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore
del 30 % entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso
dell’ulteriore trattamento.

Sebbene i dati a un anno da uno studio in aperto offrono qualche evidenza per
un’efficacia nel più lungo termine, da studi controllati con placebo non sono
disponibili dati conclusivi sull’efficacia per trattamenti di durata superiore
alle 12 settimane.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. Duloxetina è
ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il
polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di
duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (generalmente
del 50-60 %), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e
situazione del metabolita CYP2D6. Duloxetina è ben assorbita dopo
somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La
biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32 % all’80 % (in
media del 50 %). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il
picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento
(circa l’11 %). Queste variazioni non hanno alcuna rilevanza clinica.
Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il
96 %. Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa-1 glicoproteina acida.
Il legame con le proteine non è influenzato dall’alterazione della
funzionalità renale o epatica.

Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono
eliminati principalmente nell’urina. Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2
catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato
di 4-idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5-idrossi,6-metossi
duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di
duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di
duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata
studiata in maniera specifica. Dati limitati suggeriscono che in questi pazienti
i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti.

L’emivita di eliminazione di duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media, 12
ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina
varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora). Dopo una dose orale la
clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media,
101 l/ora).

Particolari popolazioni:

Sesso: tra maschi e femmine sono state identificate differenze
farmacocinetiche (la clearance plasmatica apparente è circa il 50 % più bassa
nelle femmine). In base alla sovrapposizione nella variabilità della clearance,
le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la
raccomandazione di usare un dosaggio più basso nei pazienti di sesso femminile.

Età: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più
giovani e quelle anziane (≥ 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25
% e l’emivita è più lunga di circa il 25 %), sebbene la grandezza di queste
variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Come
raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei
pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Alterazione della funzionalità renale: i pazienti con malattia renale allo
stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax
e dell’AUC di duloxetina 2 volte più alti rispetto ai soggetti sani. Nei
pazienti con insufficienza renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica
della duloxetina sono limitati.

Alterazione della funzionalità epatica: l’epatopatia di grado moderato (di
classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza le proprietà
farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la
clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79 %,
l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più
elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi
metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica di grado
lieve o grave.

Donne durante l’allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6
donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane.
La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo
steady-state nel latte materno furono circa 1/4 di quelle presenti nel plasma.
La quantità di duloxetina nel latte materno fu circa 7 µg/die per un dosaggio
giornaliero di 40 mg due volte al giomo. L’allattamento non ebbe influenza
sulla farmacocinetica della duloxetina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e
non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto,
cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre
modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l’importanza
clinica sono sconosciuti. Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno
presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari
soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati
ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomale epatico. La rilevanza
per l’uomo di questi dati sul topo è sconosciuta. Ratti femmina in trattamento
con duloxetina (45 mg/kg/die) prima e durante l’accoppiamento e le fasi
iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno
e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli
indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un
ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica
ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC).
In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, è stata osservata
una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per
livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima
(AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale
diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni. In studi di
tossicità pre-natale e post-natale effettuati sul ratto, duloxetina ha indotto
effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione
sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

06.2 Incompatibilità

Indice
/h3>

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale
dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister di Polivinilcloruro (PVC), Polietilene (PE) e
Policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillati con un foglio di alluminio.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg è disponibile in confezioni da 28 e 98
capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

  • 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
  • 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Nessuna istruzione particolare.

Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am
Rhein, Germania.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
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Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim
am Rhein, Germania.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice
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EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

10.0 Data di revisione del testo

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