Copalia Hct 10 Mg/320 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film

Copalia Hct 10 Mg/320 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Copalia Hct 10 Mg/320 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Copalia Hct 10 Mg/320 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Copalia HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come
amlodipina besilato), 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse di colore giallo-marrone, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati,
con inciso "NVR" su un lato e "VFL" sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Trattamento dell’ipertensione essenziale come terapia sostitutiva in
pazienti adulti nei quali la pressione è adeguatamente controllata con
l’associazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide (HCT) assunta
in tre formulazioni a singoli componenti oppure in formulazioni a due
componenti e a singolo componente.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia La dose raccomandata di Copalia HCT è una compressa al
giomo da assumere preferibilmente al mattino.

Prima di essere trasferiti a Copalia HCT i pazienti devono essere controllati
con dosi stabili dei monocomponenti assunti nello stesso momento. La dose di
Copalia HCT si deve basare sulle dosi dei singoli componenti della combinazione
al momento del passaggio.

La massima dose raccomandata di Copalia HCT è 10 mg/320 mg/25 mg.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

A causa del componente idroclorotiazide, Copalia HCT è controindicato nei
pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min)
(vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei
pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Nei pazienti con
insufficienza renale moderata, si consiglia il controllo dei livelli di potassio
e di creatinina.

Insufficienza epatica

A causa dei componenti idroclorotiazide e valsartan, Copalia HCT è
controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo
4.3). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi,
la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto non è opportuno
l’uso di Copalia HCT in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e
5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

C’è un’esperienza limitata con l’uso di Copalia HCT, specialmente alla
massima dose in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica. Si
raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia
coronarica, specialmente alla massima dose di Copalia HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione
arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla massima dose di Copalia HCT,
10 mg/320 mg/25 mg in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono
limitati.

Popolazione pediatrica

Non vi è stato un uso rilevante di Copalia HCT nella popolazione pediatrica
(pazienti al di sotto di 18 anni) per l’indicazione di ipertensione essenziale.

Modo di somministrazione Copalia HCT può essere assunto con o senza cibo. Le
compresse devono essere ingerite intere con acqua, alla stessa ora del giomo e
preferibilmente al mattino.

04.3 Controindicazioni

Indice

− Ipersensibilità ai principi attivi, ad altre sulfonamidi, ai
derivati diidropiridinici o ad uno

qualsiasi degli eccipienti. − Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere
paragrafi 4.4 e 4.6). − Insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi. −
Insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anuria e pazienti
sottoposti a dialisi. − Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcemia e
iperuricemia sintomatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Pazienti sodio e/o volume depleti In uno studio controllato in pazienti con
ipertensione non complicata da moderata a grave è stata osservata un’eccessiva
ipotensione, compresa ipotensione ortostatica, nell’1,7% dei pazienti trattati
con la dose massima di Copalia HCT (10 mg/320 mg/25 mg) rispetto all’1,8% dei
pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), allo 0,4% dei
pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e allo 0,2% dei
pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg). Nei pazienti
con un sistema renina-angiotensina attivato (come i pazienti volume e/o sale
depleti che ricevono alte dosi di diuretici) in trattamento con antagonisti
del recettore per l’angiotensina II (AIIRA), può verificarsi ipotensione
sintomatica. Si raccomanda la correzione di questa condizione prima di
iniziare la somministrazione di Copalia HCT o uno stretto controllo medico
all’inizio del trattamento.

Se durante l’uso di Copalia HCT si verifica un’eccessiva ipotensione, il
paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere
somministrata un’infusione endovenosa di salina normale. La terapia può
proseguire quando la pressione si è stabilizzata.

Modifiche degli elettroliti sierici

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Nello studio controllato con Copalia HCT, in molti pazienti gli effetti
controbilancianti di valsartan 320 mg e di idroclorotiazide 25 mg sul potassio
sierico si compensavano quasi tra di loro. In altri pazienti, uno dei due
effetti può risultare dominante. Valutazioni periodiche degli elettroliti
sierici devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un
possibile squilibrio elettrolitico.

Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici e del potassio in
particolare devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un
possibile squilibrio elettrolitico, specialmente in pazienti con altri fattori
di rischio come funzione renale compromessa, trattamento con altri medicinali o
storia di precedenti squilibri elettrolitici.

Valsartan

L’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di
potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che
possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I
livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Idroclorotiazide

Durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide,
è stata riportata ipokaliemia.

La terapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata
associata a iponatremia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici, compresa
l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio e pertanto è
possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L’escrezione di calcio viene ridotta
dai diuretici tiazidici e ciò può provocare ipercalcemia.

Insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di
Copalia HCT nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30
ml/min/1,73 m2). Quando Copalia HCT è utilizzato in pazienti con insufficienza
renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, della
creatinina e dei livelli di acido urico.

Stenosi dell’arteria renale Non sono disponibili dati sull’uso di Copalia HCT
in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi
dell’arteria renale di rene unico.

Trapianto renale Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Copalia HCT
in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica Valsartan viene principalmente eliminato non modificato
attraverso la bile, mentre l’amlodipina è estesamente metabolizzata dal fegato.
Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata senza colestasi, la
massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto Copalia HCT non è
adatto per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica In individui predisposti, è
possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza
all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con
grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere
dall’attività del sistema renina-angiotensinaaldosterone, il trattamento con
inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e con
antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o
progressiva azotemia e (raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte.
Esiti simili sono stati riportati con valsartan.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2)
sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non
ischemica con NYHA (New York Heart Association Classification) III e IV,
l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare,
nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento
dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Si raccomanda cautela in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia
coronarica, specialmente alla massima dose di Copalia HCT, 10 mg/320 mg/25 mg,
in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica
ostruttiva Come per gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela
nei pazienti con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica
ostruttiva.

Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II
(AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che
stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento
antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in
gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della
terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento
con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere
iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario non
devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in
quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone non è attivato. Pertanto
Copalia HCT non è raccomandato in questa popolazione.

Lupus eritematoso sistemico E’ stato osservato che i diuretici tiazidici,
compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso
sistemico.

Altri disturbi metabolici I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide,
possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici
di colesterolo, trigliceridi ed acido urico. Nei pazienti diabetici può essere
necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti
orali.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un
aumento lieve e intermittente del calcio sierico in assenza di disordini
accertati del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere
evidenza di un sottostante iperparatiroidismo. Prima di effettuare gli esami
sulla funzionalità della paratiroide si deve interrompere il trattamento con i
tiazidici.

Fotosensibilità Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati
riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si
verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Copalia HCT,
si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere
la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte
al sole o ai raggi UVA artificiali.

Generali Si deve usare particolare cautela in pazienti che hanno avuto in
precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori
dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono
più probabili in pazienti con allergia e asma.

Anziani (65 anni ed oltre) Si raccomanda cautela, incluso un più frequente
monitoraggio della pressione, nei pazienti anziani, specialmente alla dose
massima di Copalia HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in
questa popolazione di pazienti sono limitati.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con altri medicinali
e Copalia HCT. Quindi in questo paragrafo sono fornite solo informazioni su
interazioni con altri medicinali noti per i singoli principi attivi.

Tuttavia è importante considerare che Copalia HCT può aumentare l’effetto
ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Uso concomitante non raccomandato

Singolo componente di Copalia HCTInterazioni note con i seguenti agentiEffetto di interazione con altri medicinali
Valsartan e HCTLitioIn caso di uso concomitante di ACE inibitori e tiazidi, come
idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni
sieriche e della tossicità del litio. A seguito della mancata esperienza
sull´uso contemporaneo di litio e valsartan, questa associazione non è
raccomandata. Qualora fosse necessaria la somministrazione contemporanea, si
raccomanda di controllare regolarmente i livelli sierici di litio (vedere
paragrafo 4.4).
ValsartanDiuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del
sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di
potassio
Qualora si ritenesse necessario l’uso della combinazione di valsartan e di
un medicinale che altera i livelli del potassio, si raccomanda di controllare
frequentemente i livelli plasmatici di potassio

Uso concomitante che richiede cautela

Singolo componente di Copalia HCTInterazioni note con i seguenti agentiEffetto di interazione con altri medicinali
AmlodipinaInibitori del CYP3A4
(come ketoconazolo,
itraconazolo, ritonavir)
Uno studio in pazienti anziani ha dimostrato che il
diltiazem inibisce il metabolismo dell´amlodipina,
probabilmente mediante il CYP3A4 (le concentrazioni
plasmatiche aumentano di circa il 50% e l´effetto
dell´amlodipina aumenta). Non può essere esclusa la
possibilità che inibitori più potenti del CYP3A4 (come
ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possano aumentare
la concentrazione plasmatica di amlodipina anche più del
diltiazem.
Induttori del CYP3A4
(agenti anticonvulsivanti [ad
es. carbamazepina,
fenobarbital, fenitoina,
fosfenitoina,
primidone],
rifampicina, Hypericum
perforatum [erba di San
Giovanni])
La somministrazione contemporanea può condurre a
concentrazioni plasmatiche ridotte di amlodipina. E´
indicato il monitoraggio clinico, con possibili
aggiustamenti della dose di amlodipina durante il
trattamento con l´induttore e dopo la sua sospensione
Valsartan e HCTFarmaci
antiinfiammatori non
steroidei (FANS),
compresi gli inibitori
selettivi COX-2, l´acido
acetilsalicilico
(>3 g/die) e i FANS
non selettivi
I FANS possono attenuare l´effetto antipertensivo sia degli
antagonisti dell´angiotensina II che dell´idroclorotiazide
quando sono somministrati contemporaneamente. Inoltre,
l´uso contemporaneo di Copalia HCT e di FANS può
aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità
renale e ad un aumento del potassio sierico. Si raccomanda
quindi il controllo della funzionalità renale all´inizio del
trattamento così come un´adeguata idratazione del
paziente.
Medicinali influenzati
dalle alterazioni del
potassio sierico
Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio
sierico e del quadro ECG quando si somministrano un
prodotto contenente idroclorotiazide e sostanze influenzate
dalle alterazioni del potassio sierico (ad es. glucosidi
digitalici, antiaritmici) e le seguenti sostanze (che
includono alcuni antiaritmici) che inducono torsioni di
punta, essendo l´ipokaliemia un fattore predisponente alla
torsione di punta.
– Antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina,
idrochinidina, disopiramide)
– Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone,
sotalolo, dofetilide, ibutilide)
– Alcuni antipsicotici (ad es. tioridazina,
clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina,
ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride,
tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo,
metadone)
– Altri (ad es. bepridil, cisapride, difemanile,
eritromicina i.v., alofantrina, ketanserina,
mizolastin, pentamidina, moxifloxacina,
terfenadina, vincamina i.v.)
HCTAlcolici, anestetici e
sedativi
Si può verificare un potenziamento dell´ipotensione
ortostatica
AmantadinaI tiazidici, compresa l´idroclorotiazide, possono aumentare
il rischio di reazioni avverse causate dall´amantadina
Anticolinergici (ad es.:
atropina, biperiden)
La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può
essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es.
atropina, biperiden), apparentemente a causa di una
diminuzione della motilità gastrointestinale e della
velocità di svuotamento dello stomaco
Medicinali
antidiabetici (ad es.
insulina e antidiabetici orali)
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio
dell’insulina e dei medicinali antidiabetici orali
MetforminaLa metformina deve essere utilizzata con cautela a ca
del rischio di acidosi lattica indotta da una
insufficienza renale funzionale associata
all´idroclorotiazide.
Beta-bloccanti e diazossidoL´uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa
idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il
rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, com
idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto
iperglicemico del diazossido
CarbamazepinaI pazienti che ricevono in concomitanza idroclorotiazide e
carbamazepina possono sviluppare iponatremia. Questi
pazienti devono pertanto essere avvisati della possibilità di
reazioni iponatremiche e devono essere monitorati di
conseguenza.
Colestiramina e resine
del colestipolo
L´assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa
idroclorotiazide, è ridotto dalla colestiramina e da altre
resine a scambio anionico.
CiclosporinaLa somministrazione contemporanea di ciclosporina può
aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di
tipo gottoso
Agenti citotossici (ad
es. ciclofosfamide,
metotressato)
I tiazidici, compresa l´idroclorotiazide, possono ridurre
l´escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.:
ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti
mielosoppressori
Glicosidi digitaliciIpokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici
possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo
l´insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale
Agenti di contrasto iodatoIn caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il
rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi
elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere
reidratati prima della somministrazione
Medicinali che
influenzano i livelli di
potassio (diuretici
kaliuretici,
corticosteroidi,
lassativi, ACTH,
amfotericina,
carbenoxolone,
penicillina G, derivati
dell´acido salicilico)
L´effetto ipokaliemico dell´idroclorotiazide può essere
aumentato da diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi,
ormone adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina,
carbenoxolone, penicillina G e derivati dell´acido
salicilico. Se questi medicinali devono essere prescritti con
l´associazione amlodipina /valsartan/idroclorotiazide è
consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di
potassio
Medicinali utilizzati nel
trattamento della gotta
(probenecid,
sulfinpirazone e
allopurinolo)
Può essere necessario aggiustare il dosaggio dei
medicinali uricosurici in quanto l´idroclorotiazide può
aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere
necessario aumentare il dosaggio di probenecid o
sulfinpirazone.
La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici,
compresa l´idroclorotiazide, può aumentare l´incidenza
delle reazioni di ipersensibilità all´allopurinolo
MetildopaSono stati riportati casi isolati di anemia emolitica
verificatisi con l´uso concomitante di idroclorotiazide e
metildopa
Rilassanti della
muscolatura
scheletrica non
depolarizzanti (ad es.
tubocurarina)
I tiazidici, compresa l´idroclorotiazide, potenziano
l’azione
dei derivati del curaro
Amine pressorie (ad es.
adrenalina,
noradrenalina)
L´effetto delle amine pressorie può essere ridotto
Vitamina D e sali di
calcio
La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa
idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può
potenziare l´aumento del calcio sierico

Nessuna interazione

Singolo componente
di Copalia HCT
Interazioni note
con i seguenti agenti
Effetto di interazione con altri medicinali
ValsartanAltri
(cimetidina, warfarin,
furosemide, digossina,
atenololo,
indometacina,
idroclorotiazide,
amlodipina,
glibenclamide)
In monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate
interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze:
cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo,
indometacina, idroclorotiazide, amlodipina,
glibenclamide.
Alcune di queste sostanze possono interagire con la
componente idroclorotiazide di Copalia HCT (vedere le
interazioni relative a HCT).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Amlodipina

Dati su un numero limitato di gravidanze non hanno mostrato eventi avversi di
amlodipina e di altri calcioantagonisti sulla salute del feto. Tuttavia ci può
essere un rischio di prolungamento del parto.

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è
raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di
gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito
dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non
ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento
del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul
rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile
rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che
stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento
antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in
gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della
terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento
con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve
iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo
trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios,
ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza
renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di
gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e
del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente
seguiti per quanto riguarda il rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e
4.4).

Idroclorotiazide

L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente
durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono
insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione
farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo
trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentale e
causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio
elettrolitico e trombocitopenia e può essere associato ad altre reazioni avverse
che si sono presentate negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non vi è esperienza sull’uso di Copalia HCT in donne in gravidanza. Sulla
base dei dati disponibili sui principi attivi, l’uso di Copalia HCT non è
raccomandato durante il primo trimestre e controindicato durante il secondo e il
terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan e/o
amlodipina durante l’allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte
materno. Pertanto non è raccomandato l’uso di Copalia HCT durante
l’allattamento. Sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo
di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di
allattamento di neonati e prematuri.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso
di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve
considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Il profilo di sicurezza di Copalia HCT di seguito presentato si basa su
studi clinici condotti con Copalia HCT e sul noto profilo di sicurezza dei
singoli componenti amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Informazioni su Copalia HCT La sicurezza di Copalia HCT è stata valutata alla
dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato a breve
termine (8 settimane) in 2.271 pazienti, di cui 582 trattati con valsartan in
combinazione con amlodipina e idroclorotiazide. Le reazioni avverse sono state
generalmente di natura lieve e transitoria e solo infrequentemente si è resa
necessaria l’interruzione della terapia. In questo studio clinico con controllo
attivo le motivazioni più comuni per l’interruzione della terapia con Copalia
HCT sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, non sono state
osservate reazioni avverse rilevanti nuove o inattese con il trattamento di
triplice terapia rispetto agli effetti noti dei componenti in monoterapia o in
duplice terapia.

Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, le variazioni
dei parametri di laboratorio osservate con la combinazione di Copalia HCT sono
state minori e consistenti con il meccanismo d’azione farmacologico degli agenti
in monoterapia. La presenza di valsartan nella triplice combinazione ha
attenuato l’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide.

Le seguenti reazioni avverse, elencate secondo la classificazione MedDRA per
sistemi e organi e sulla frequenza, riguardano Copalia HCT (amlodipina/valsartan/HCT)
e singolarmente amlodipina, valsartan e HCT. Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100
a <1/10; non comune: ≥1/1.000 a <1/100; raro: ≥1/10.000 a <1/1.000; molto raro:
<1/10.000, non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati
disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Reazioni avverse Frequenza
Copalia HCT Amlodipina Valsartan HCT
Patologie del sistema emolinfopoieticoAgranulocitosi, depressione del midollo osseoMolto raro
Diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocritoNon nota
Anemia emoliticaMolto raro
LeucopeniaMolto raroMolto raro
NeutropeniaNon nota
TrombocitopeniaMolto raroNon notaRaro
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilitàMolto raroNon notaMolto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressiaNon comune
IpercalcemiaNon comuneRaro
IperglicemiaMolto raroRaro
IperlipidemiaNon comune
IperuricemiaNon comuneNon comune
Alcalosi ipocloremicaMolto raro
IpokaliemiaComuneComune
IpomagnesiemiaNon comune
IponatremiaNon comuneNon comune
Disturbi psichiatriciDepressioneRaro
Insonnia/disturbi del sonnoNon comuneNon comuneRaro
Variazioni dell’umoreNon comune
Patologie del sistema nervosoCoordinazione anormaleNon comune
CapogiriComuneComuneRaro
Capogiri posturali, capogiri da sforzoNon comune
DisgeusiaNon comuneNon comune
Sindrome extrapiramidaleNon nota
CefaleaComuneComuneRaro
IpertoniaMolto raro
LetargiaNon comune
ParestesiaNon comuneNon comuneRaro
Neuropatia periferica, neuropatiaNon comuneMolto raro
SonnolenzaNon comuneComune
SincopeNon comuneNon comune
TremoreNon comune
Patologie dell’occhioDisturbi della visioneNon comuneNon comuneNon comune
Patologie dell’orecchio e del labirintoTinnitoNon comune
VertiginiNon comuneNon comune
Patologie cardiachePalpitazioniComune
TachicardiaNon comune
Aritmia (compreso bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione
atriale)
Molto raroRaro
Infarto miocardicoMolto raro
Patologie vascolariVampateComune
IpotensioneComuneNon comune
Ipotensione ortostaticaNon comuneNon comune
Flebite, tromboflebiteNon comune
VasculiteMolto raroNon nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosseNon comuneMolto raroNon comune
DispneaNon comuneNon comune
Difficoltà respiratoria, edema polmonare, PolmoniteMolto raro
RiniteNon comune
Irritazione alla golaNon comune
Patologie gastrointestinaliDisturbi addominali, dolore addominale superioreNon comuneComuneNon comuneRaro
Respiro maleodoranteNon comune
Abitudini intestinali modificateNon comune
StitichezzaRaro
Diminuzione dell’appetitoNon comune
DiarreaNon comuneNon comuneRaro
Bocca seccaNon comuneNon comune
DispepsiaComuneNon comune
GastriteMolto raro
Iperplasia gengivaleMolto raro
NauseaNon comuneComuneNon comune
PancreatiteMolto raroMolto raro
VomitoNon comuneNon comuneNon comune
Patologie epatobiliariInnalzamento degli enzimi epatici, compreso aumento della bilirubina siericaMolto raroNon nota
EpatiteMolto raro
Colestasi intraepatica, itteroMolto raroRaro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopeciaNon comune
AngioedemaMolto raroNon nota
Reazioni simili a lupus eritematoso cutaneo, riattivazione di lupus
eritematoso cutaneo
Molto raro
Eritema multiformeMolto raro
EsantemaNon comune
IperidrosiNon comuneNon comune
Reazione da fotosensibilità*Raro
PruritoNon comuneNon comuneNon nota
PorporaNon comuneRaro
Eruzione cutaneaNon comuneNon notaNon comune
Scolorimento della cuteNon comune
OrticariaMolto raroNon comune
Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossicaMolto raro
Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivoArtralgiaNon comune
Dolore alla schienaNon comuneNon comune
Gonfiore articolareNon comune
Spasmo muscolareNon comuneNon comune
Debolezza muscolareNon comune
MialgiaNon comuneNon comuneNon nota
Dolore alle estremitàNon comune
Patologie renali e urinarieInnalzamento della creatinina siericaNon comuneNon nota
Disturbi della minzioneNon comune
NicturiaNon comune
PollakiuriaComuneNon comune
Insufficienza renale acutaNon comune
Insufficienza e compromissione renaleNon notaRaro
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaDisfunzione erettileNon comuneNon comuneNon comune
GinecomastiaNon comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAbasia, disturbo di andaturaNon comune
AsteniaNon comuneNon comune
Disagio, malessereNon comuneNon comune
AffaticamenoComuneComuneNon comune
Dolore toracico non cardiacoNon comuneNon comune
EdemaComuneComune
DoloreNon comune
Esami diagnosticiAumento dei lipidiComune
Aumento dell’azoto ureico nel sangueNon comune
Aumento dell’acido urico nel sangueNon comune
GlicosuriaRaro
Diminuzione del potassio siericoNon comune
Aumento del potassio siericoNon nota
Aumento di pesoNon comuneNon comune
Diminuzione di pesoNon comune

* vedere paragrafo 4.4 Fotosensibilità

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi Non si ha esperienza di sovradosaggio con Copalia HCT. Il
principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata
ipotensione con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una
eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia
riflessa. Con amlodipina è stata riportata marcata e potenzialmente prolungata
ipotensione sistemica inclusi casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Copalia
HCT richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio
frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l’innalzamento delle estremità
e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ristabilimento
del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un
vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. La
somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel
neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipina

In caso di assunzione recente devono essere considerati l’induzione di vomito
o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone
attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di
amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. E’
improbabile che l’amlodipina venga rimossa dall’emodialisi.

Valsartan

E’ improbabile che valsartan venga rimosso dall’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti
(ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia causate da eccessiva diuresi. I segni e
sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può
indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso
concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici. Non
è stato stabilito il grado di rimozione dell’idroclorotiazide mediante
emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, non
associati (valsartan), associazioni con derivati diidropiridinici (amlodipina)
e diuretici tiazidici (idroclorotiazide), codice ATC: C09DX01 valsartan,
amlodipina e idroclorotiazide.

Copalia HCT associa tre farmaci antiipertensivi con meccanismo complementare
per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale:
l’amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti ed il valsartan alla
classe dei medicinali antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e
l’idroclorotiazide appartiene alla classe dei medicinali diuretici tiazidici.
L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo.

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Copalia HCT è stato studiato in uno studio in doppio cieco, controllato verso
attivo condotto in pazienti ipertesi. Un totale di 2.271 pazienti con
ipertensione da moderata a severa (la pressione sistolica/diastolica media al
basale era 170/107 mmHg) ha ricevuto trattamenti di
amlodipina/valsartan/idroclorotiazide 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/
idroclorotiazide 320 mg/25 mg, amlodipina/valsartan 10 mg/320 mg, or
idroclorotiazide /amlodipine 25 mg/10 mg. All’inizio dello studio ai pazienti
venivano assegnate le dosi più basse del loro trattamento di combinazione, e
aumentate gradualmente fino al pieno dosaggio entro la settimana 2.

Alla settimana 8, le riduzioni medie della pressione sistolica/diastolica
sono state 39,7/24,7 mmHg con Copalia HCT, 32,0/19,7 mmHg con
valsartan/idroclorotiazide, 33,5/21,5 mmHg con amlodipina/valsartan, e 31,5/19,5
mmHg con amlodipina/idroclorotiazide. La terapia di triplice combinazione è
stata statisticamente superiore nel ridurre la pressione sistolica e diastolica
ad entrambi i trattamenti di duplice combinazione. Le riduzioni della pressione
sistolica/diastolica con HCT sono state di 7,6/5,0 mmHg superiori a
valsartan/idroclorotiazide, 6,2/3,3 mmHg superiori a amlodipina/valsartan, e
8,2/5,3 mmHg superiori a amlodipina/idroclorotiazide. L’effetto completo di
abbassamento della pressione è stato raggiunto dopo 2 settimane di trattamento
con la dose individuale massima di Copalia HCT. Statisticamente il controllo
pressorio (<140/90 mmHg) è stato raggiunto con Copalia HCT da un’alta
percentuale di pazienti (71%) rispetto a ciascuna delle tre terapie di duplice
combinazione (45-54%) (p<0,0001).

In un sottogruppo di 283 pazienti focalizzato sul controllo ambulatoriale
della pressione, sono state osservate riduzioni della pressione sistolica e
diastolica nelle 24 ore clinicamente e statisticamente superiori con la triplice
combinazione rispetto a valsartan/idroclorotiazide, valsartan/amlodipina, e
idroclorotiazide/amlodipina.

Amlodipina

La componente amlodipina di Copalia HCT inibisce il flusso transmembrana
degli ioni calcio all’interno della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il
meccanismo dell’azione antiipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto
rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione
della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati
sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame
diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della
muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio
degli ioni calcio extracellulari all’interno di queste cellule attraverso
specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi,
l’amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della
pressione clinostatica ed ortostatica. Con la somministrazione cronica, queste
riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni
significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine
plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti
giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di
amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e
ad aumenti della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico
renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della
proteinuria.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori
dell’angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo
recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce
una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose
singola per via orale, l’inizio dell’attività antiipertensiva si verifica entro
2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore.
L’effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In
caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima
della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo
contorto distale renale. E’ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta
affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per
l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo
contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso
l’inibizione del co-trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del
Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti:
aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità
equivalenti e, indirettamente, riducendo il volume plasmatico mediante questa
azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attività della renina
plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio
urinario ed una diminuzione del potassio sierico.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha derogato dall’obbligo di presentare i
risultati di studi con Copalia HCT nell’ipertensione essenziale in tutte le
sottoclassi della popolazione pediatrica. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni
sull’uso pediatrico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Linearità Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide presentano una
farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di Copalia HCT in adulti sani, il picco delle
concentrazioni plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide si
raggiunge rispettivamente in 6-8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione
dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide da Copalia HCT
sono le stesse di quando somministrati come forme di dosaggio individuale.

Amlodipina Assorbimento: Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di
amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene
raggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra
64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione
di cibo.

Distribuzione: Il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con
amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato
alle proteine plasmatiche.

Biotrasfornazione: L’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata
nel fegato a metaboliti attivi.

Eliminazione: L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con
un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa. Livelli plasmatici allo
stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua.
Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti
dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Valsartan Assorbimento: Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il
picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La
biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione
(misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di
concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla
somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano
simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa
riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente
significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere
somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione: Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione
allo stato stazionario è di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si
distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle
proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione: Valsartan non viene estesamente metabolizzato, in quanto
solo il 20% della dose viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma
sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno
del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione: Valsartan viene eliminato soprattutto nelle feci (circa 83%
della dose) e nell’urina (circa 13% della dose), principalmente come farmaco
immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di
valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il
30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide Assorbimento: Dopo somministrazione per via orale
l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmaxcirca 2 ore).
Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale
alla dose. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica
dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è
minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giomo. La
somministrazione contemporanea di cibo può aumentare o diminuire la
disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide, in confronto ai soggetti a
digiuno. L’entità di questi effetti è minima e riveste una limitata importanza
clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta
dell’idroclorotiazide è del 60-80%.

Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg
L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%),
principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli
eritrociti in quantità circa 1,8 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.

Biotrasformazione: L’idroclorotiazide è eliminata come farmaco immodificato.

Eliminazione: Più del 95% della dose assorbita è stata escreta come composto
immodificato nell’urina. La clearance renale è dovuta alla filtrazione passiva e
alla secrezione attiva nel tubulo renale. L’emivita terminale è di 6-15 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di
amlodipina è simile in pazienti giovani ed anziani. Nei pazienti anziani, la
clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area
sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del
valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria
quindi cautela quando si aumentano le dosi.

L’esposizione sistemica a valsartan è di poco maggiore negli anziani rispetto
ai giovani, ma ciò sembra non avere una rilevanza clinica.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide
sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani
giovani.

Si raccomandano normali schemi posologici in quanto i tre componenti
risultano ugualmente ben tollerati nei pazienti giovani e anziani. (vedere
paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata
dall’insufficienza renale. Come prevedibile per un farmaco la cui clearance
renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata
osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione
sistemica a valsartan.

I pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata possono quindi
ricevere la dose iniziale usuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Insufficienza epatica

La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con insufficienza
epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In media, in
pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a
valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella
riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Nei pazienti
con malattia epatica si deve prestare cautela (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Vari studi preclinici di sicurezza condotti in diverse specie animali con
amlodipina, valsartan, idroclorotiazide, valsartan/idroclorotiazide,
amlodipina/valsartan e amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (Copalia HCT),
non è stata evidenziata tossicità sistemica o di organi-bersaglio tale da
poter influenzare negativamente lo sviluppo di Copalia HCT per l’uso clinico
nell’uomo.

Sono stati condotti studi preclinici di sicurezza della durata fino a 13
settimane nei ratti con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide. L’associazione ha
prodotto una riduzione attesa della massa cellulare dei globuli rossi
(eritrociti, emoglobina, ematocrito e reticolociti), un aumento dell’urea
sierica, un aumento della creatinina sierica, un aumento del potassio sierico,
iperplasia juxtaglomerulare (JG) nel rene e erosioni focali nello stomaco
ghiandolare nei ratti. Tutte queste modifiche sono risultate reversibili dopo un
periodo di recupero di 4 settimane e sono state considerate come effetti
farmacologici eccessivi.

La combinazione di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata valutata
per la genotossicità o per la carcinogenicità in quanto non c’è stata evidenza
di alcuna interazione tra queste sostanze, che sono presenti sul mercato da
lungo tempo. L’amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state comunque
valutate singolarmente per la genotossicità e la carcinogenicità con risultati
negativi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Crospovidone Silice
colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa Macrogol 4000 Talco Ferro ossido giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

18 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione
originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister di PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con
film. Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse rivestite con film.
Confezioni multiple da 280 compresse, costituite da 20 scatole, contenenti
ciascuna 14 compresse.

Blister divisibili per dose unitaria di PVC/PVDC per uso ospedaliero:
Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite con film Confezioni multiple da 280
compresse costituite da 4 scatole, contenenti ciascuna 70 compresse.

�ˆ possibile che non tutte le confezioni o i dosaggi siano commercializzati.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
/h2>

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice
/h2>

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

10.0 Data di revisione del testo

Indice
/h2>