Clopidogrel Acino Pharma 75 Mg – : Scheda Tecnica

Clopidogrel Acino Pharma 75 Mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Clopidogrel Acino Pharma 75 Mg: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Clopidogrel Acino Pharma 75 Mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice
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Clopidogrel Acino Pharma 75 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come besilato). Eccipienti: ciascuna compressa contiene 3,80 mg di olio di ricino idrogenato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film da bianche a bianco-grigie, marezzate, rotonde e biconvesse.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di
origine aterotrombotica in:

Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di
35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia
obliterante periferica comprovata

Pazienti affetti da sindrome coronarica acuta:

sindrome coronarica acuta
senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza
onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a
intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico
(ASA).

sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto ST in associazione
con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia
trombolitica.

Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Adulti ed anziani

Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg durante o
lontano dai pasti.

Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta:

sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile
o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere
iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuato con 75 mg
una volta al giomo (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325
mg al giomo). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un più
alto rischio di sanguinamento, si consiglia che la dose di ASA non sia superiore
a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita.
I dati degli studi clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi e il beneficio
massimo è stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1).

-infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve
essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose
di carico di 300 mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei
pazienti di età superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose
di carico. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal
momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il
beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane
non è stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1).

Farmacogenetica

La ridotta capacità metabolizzante del CYP2C19 (soggetti definiti come
metabolizzatori lenti) è associata ad una minore risposta a clopidogrel.
Il regime di dosaggio ottimale per i soggetti metabolizzatori lenti non è
ancora stato stabilito (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel nei bambini e negli adolescenti non sono ancora state stabilite.

Insufficienza renale

L’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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  • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
  • Insufficienza epatica grave.
  • Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera
    peptica, o di emorragia intracranica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo
ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami
appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si
presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il
trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti
piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che
possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma,
chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con
ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori
non steroidei compresi gli inibitori della COX-2. I pazienti devono essere
accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il
sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di
trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La
somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è
consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei
sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).

Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale
un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non consigliabile,
occorre interrompere l’uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima
di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un
nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in
trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va
usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica
(particolarmente gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono essere avvertiti che l’uso di clopidogrel (da solo o in
associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che
devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata)
che si possa manifestare.

Molto raramente, in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve
esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa
è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica
associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è una
condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa
la plasmaferesi.

Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato durante i
primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.

Farmacogenetica: in base a dati di letteratura, pazienti con una
funzionalità del CYP2C19 geneticamente ridotta hanno una minore
esposizione sistemica al metabolita attivo di clopidogrel e risposte
antiaggreganti piastriniche diminuite, e generalmente mostrano un più alto
tasso di eventi cardiovascolari dopo un infarto miocardico rispetto a
pazienti con una funzionalità del CYP2C19 normale (vedere paragrafo 5.2).

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal
CYP2C19, ci si attende che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di
questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del
metabolita attivo di clopidogrel e ad una riduzione dell’efficacia
clinica. L’uso concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C19 deve
essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del
CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2). Sebbene la dimostrazione
dell’inibizione del CYP2C19 vari all’interno della classe degli Inibitori
della Pompa Protonica, gli studi clinici suggeriscono una possibile
interazione fra clopidogrel e tutti i membri di questa classe. Di
conseguenza, l’uso concomitante di Inibitori della Pompa Protonica deve
essere evitato se non assolutamente necessario. Non c’è dimostrazione che
altri farmaci che riducono l’acidità gastrica quali gli anti-H2 o gli
antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica di
clopidogrel.

L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con
insufficienza renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi
pazienti (vedere paragrafo 4.2).

L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con moderata
disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve
quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Plavix contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di
intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di
glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.

Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi
di stomaco e diarrea.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e
anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento
dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con
cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in
seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e che ricevono in
concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).

Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l’inibizione, mediata da
clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel però
potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene.
Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per
un giomo, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di
sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è
possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di
sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela
(vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati
insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).

Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a
somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della
dose di eparina nè è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione.
La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto
sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra
clopidogrel e eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento
del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato
con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di
clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino

o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto
miocardico acuto. L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era
simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano
somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).

FANS: in uno studio clinico condotto
su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene
ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia
per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta
chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con
tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi
gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere
paragrafo 4.4).

Altre terapie concomitanti:
Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19,
ci si attende che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo
enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di
clopidogrel e ad una riduzione dell’efficacia clinica. L’uso concomitante di
farmaci che inibiscono il CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4
e 5.2).

Farmaci che inibiscono il CYP2C19 includono omeprazolo ed esomeprazolo,
fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo,
ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxicarbazepina e
cloramfenicolo.

Inibitori della Pompa Protonica:
Sebbene la dimostrazione dell’inibizione del CYP2C19 vari all’interno
della classe degli Inibitori della Pompa Protonica, gli studi clinici
suggeriscono una possibile interazione fra clopidogrel e tutti i membri di
questa classe. Di conseguenza, l’uso concomitante di Inibitori della Pompa
Protonica deve essere evitato se non assolutamente necessario. Non c’è
dimostrazione che altri farmaci che riducono l’acidità gastrica quali gli
anti-H2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante
piastrinica di clopidogrel.

Altri studi clinici sono stati condotti
con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali
interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico.

Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando
clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in
associazione. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non era
influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di
fenobarbital, cimetidina o estrogeni.

La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata
dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non
alteravano l’assorbimento di clopidogrel.

I dati provenienti da studi su microsomi epatici umani hanno evidenziato che
il metabolita carbossilico acido di clopidogrel potrebbe inibire l’attività del
Citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente portare ad un aumento dei
livelli plasmatici di farmaci quali la fenitoina, la tolbutamide e i FANS, che
sono metabolizzati dal Citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano
che fenitoina e tolbutamide possono essere somministrati contemporaneamente a
clopidogrel con sicurezza.

Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con
farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni
farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia
aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con
clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta
bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti,
vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci
antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di
interazioni negative clinicamente significative.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Poichè non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a
clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare
clopidogrel durante la gravidanza.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su
gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere
paragrafo 5.3).

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali
hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura
precauzionale, non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con
Plavix.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare
veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 42.000 pazienti che
hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 9.000 trattati per 1 anno o
più. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE,
CURE, CLARITY e COMMIT sono discusse di seguito. Nello studio CAPRIE
clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, è risultato, nel complesso, comparabile a
ASA 325 mg/die indipendentemente dall’età, sesso e razza dei pazienti. In
aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate
spontaneamente reazioni avverse.

Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi
clinici che nell’esperienza post- marketing, in cui è stato segnalato
principalmente durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli
trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata
del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata 1,4% per clopidogrel e 1,6% per
ASA.

Nello studio CURE, l’incidenza di sanguinamenti maggiori per clopidogrel +
ASA è risultata correlata al dosaggio di ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%;
>200 mg: 4,9%) così come quella per placebo + ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg:
2,3%; >200 mg: 4,0%).Il rischio di sanguinamento (con rischio per la vita,
maggiore, minore o di altro tipo) diminuiva durante lo svolgimento dello studio:
0-1 mese (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesi (clopidogrel: 4,5%;
placebo: 2,3%), 3-6 mesi (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesi
(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesi (clopidogrel: 1,9%; placebo:
1,0%). Non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel +
ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che
hanno interrotto la terapia per più di 5 giorni prima dell’intervento (4,4%
clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Nei pazienti invece che sono rimasti
in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza è stata
del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti
nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA (17,4%) rispetto al gruppo placebo +
ASA (12,9%). L’incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata simile nei gruppi
(1,3% verso 1,1% per il gruppo clopidogrel + ASA ed il gruppo placebo + ASA,
rispettivamente). Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti
definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia
fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di
sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato
basso e simile nei due gruppi (0,6% verso 0,5% rispettivamente nei gruppi
clopidogrel + ASA e placebo + ASA).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate
spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è
definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥1/100, <1/10); non comune
(≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono
riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per Sistemi e Organi Comune Non comune Raro Molto raro
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia , leucopenia, eosinofiliaNeutropenia, inclusa neutropenia gravePorpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia
aplastica, pancitopenia, agranulocitosi,trombocitopeni a grave,
granulocitopenia, anemia
Disturbi del sistema immunitarioMalattia da siero, reazioni anafilattoidi
Disturbi psichiatriciAllucinazioni, confusione
Patologie del sistema nervoso Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito
fatale), cefalea, parestesia, capogiro
Alterazioni del gusto
Patologie dell’occhio Sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico)
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertigine
Patologie vascolariEmatomaEmorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheEpistassiSanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare),
broncospasmo, polmonite interstiziale.
Patologie gastrointestinaliEmorragia gastrointestinale , diarrea, dolore addominale, dispepsiaUlcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione,
flatulenza
Emorragia retroperitoneal eEmorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite,
colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite
Patologie epatobiliariInsufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalità epatica anormale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoContusioniRash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora)Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens
Johnson, eritema multiforme), angioedema, rash eritematoso, orticaria, eczema,
lichen planus.
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivoSanguinamento muscoloscheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie EmaturiaGlomerulonefrite, aumento della creatininemia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneSanguinamento in sede di iniezioneFebbre
Esami diagnosticiAumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione
delle piastrine

04.9 Sovradosaggio

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Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo
di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si
osservino dei sanguinamenti, si dovrà prendere in considerazione una
appropriata terapia.

Non sono noti antidoti all’attività farmacologica di clopidogrel. Quando
fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di
sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di
clopidogrel.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa
l’eparina, Codice ATC: B01AC/04.

Clopidogrel è un profarmaco, uno dei suoi metaboliti è un inibitore
dell’aggregazione piastrinica. Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli
enzimi del CYP450 per produre metabolita attivo che inibisce l’aggregazione
piastrinica.

Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’adenosina-difosfato (ADP)
al suo recettore piastrinico P2Y12, e di conseguenza inibisce l’attivazione del
complesso glicoproteico GPIIb-IIIa mediata dall’ADP, e pertanto l’aggregazione
piastrinica risulta inibita.

A causa del legame irreversibile, le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto
della loro vita (circa 7-10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene
con un andamento dipendente dal ricambio piastrinico. Anche l’aggregazione
piastrinica indotta da agonisti diversi dall’ ADP è inibita dal blocco
dell’amplificazione dell’attivazione piastrinica dovuta all’ ADP
rilasciato.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dall’attività degli enzimi del
CYP450, alcuni dei quali sono polimorfi o soggetti ad inibizione da altro
farmaci, non tutti i pazienti avranno una inibizione piastrinica adeguata.

Dosi ripetute di 75 mg al giomo hanno prodotto una notevole inibizione dell’
aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giomo; l’inibizione è
aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo
giomo. In questa condizione di "steady-state" il livello medio di inibizione
osservato con una dose di 75 mg al giomo era compreso tra 40-60%.
L’aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati
gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall’interruzione del
trattamento.

La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 4 studi in
doppio-cieco che hanno coinvolto più di 80.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di
confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT di confronto
tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed
altre terapie standard.

Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante
periferica documentata

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi
manifestatasi con recente infarto miocardico (<35 giorni), recente ictus
ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica
comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con
clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l
a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è
stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico
acuto.

Clopidogrel ha ridotto significativamente l’incidenza di nuovi eventi
ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte
vascolare) rispetto ad ASA. Nell’analisi "intention to treat", 939 eventi sono
stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del
rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che
corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori
pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici.
L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato
nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).

Nell’analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto
miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio
è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p
= 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in
special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC:
da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei
pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da – 5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti
arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico,
clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da
ASA (RRR = – 4,0%; IC: da – 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre una analisi dei
sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti
oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età ≤75 anni.

Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia
nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del
rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano
dovute al caso.

Sindrome coronarica acuta

Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica
acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico
senza onde Q), che avevano presentato l’inizio del loro più recente episodio di
dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti. I
pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia
o elevazione degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il
limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento
con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6259) o con
placebo (N=6303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75-325 mg una
volta al giomo) e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino
ad un anno. Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia
concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa. Eparina è stata
somministrata in più del 90% dei pazienti e la relativa percentuale di
sanguinamento tra clopidogrel e placebo non è stata significativamente
influenzata dalla terapia concomitante con eparina.

Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint primario (morte
cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) è stato di 582 (9,3%) nel gruppo
trattato con clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo, con
una riduzione del rischio relativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per
il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti
sono stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a
angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) con o senza stent e 10%
quando sono stati sottoposti a innesto di bypass aortocoronarico (CABG) Sono
stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una
riduzione del rischio relativo del 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a
46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a
44,2), durante gli intervalli dello studio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi,
rispettivamente. Pertanto, oltre a 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato
nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio
di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).

L’uso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della
necessità di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e
inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).

Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint co-primario (morte
cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di
1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 1.187 (18,8%) nel gruppo
trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da
6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel. Questo beneficio è
stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa
dell’incidenza dell’infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con
clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con placebo]. Non si è osservato
nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.

I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per
es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso
o alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) si sono
rivelati coerenti con i risultati dell’analisi primaria. In particolare, in
un’analisi a posteriori in 2.172 pazienti (17% della popolazione totale dello
studio CURE) che erano stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE),
i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel
rispetto a placebo per l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto
miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint
co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia
refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo
sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi. Pertanto, i
risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati
complessivi dello studio.

Il beneficio osservato con clopidogrel si è dimostrato indipendente
dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come
eparina/EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti,
beta bloccanti, e ACE inibitori). L’efficacia di clopidogrel è risultata
indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giomo).

Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e
l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT,
randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo.

Lo studio CLARITY ha arruolato 3.491 pazienti che si presentavano entro 12
ore dall’esordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla
terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di
300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1752) oppure placebo (n=1739), entrambi in
associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75-162 mg/die),
un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina. I pazienti sono stati
osservati per 30 giorni. L’endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di
uno dei seguenti eventi: occlusione dell’arteria correlata all’infarto,
riscontrabile all’angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una
recidiva di IM prima dela coronarografia. Per i pazienti che non sono stati
sottoposti a coronarografia, l’endpoint primario era rappresentato da morte o
recidiva di IM entro il giomo 8 oppure entro la dimissione dall’ospedale. La
popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di
età ≥ 65 anni. Globalmente il 99,7% dei pazienti hanno ricevuto fibrinolitici
(fibrino specifici : 68,7%, non fibrino specifici: 31,1%), l’89,5% eparina, il
78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.

L’incidenza dell’endpoint primario è stata del quindici percento (15,0%) nei
pazienti del gruppo trattato con clopidogrel e del 21,7% nei pazienti del gruppo
placebo, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36
% a favore di clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p<0,001), principalmente correlata
ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all’infarto. Tale
beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i
sottogruppi per età e sesso, localizzazione dell’infarto e tipo di fibrinolitico
o eparina utilizzati.

Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2×2 ha arruolato 45.852 pazienti che
si presentavano entro le 24 ore dall’inizio dei sintomi di sospetto IM, con il
supporto di anomalie all’ECG (ad es. innalzamento del tratto ST, abbassamento
del tratto ST oppure blocco di branca sinistro). I pazienti hanno ricevuto
clopidogrel (75 mg/die, n=22,961) oppure placebo (n=22,891), in associazione con
ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. Gli
endpoints co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di
re-infarto, ictus o morte. La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4%
di pazienti di età ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% di pazienti ha ricevuto
fibrinolitici.

Clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio
relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo
della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta
dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente. Tale beneficio è stato coerente per
età, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed è stato osservato già nelle
prime 24 ore.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento
Dopo dosi orali ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente
assorbito. Il picco dei livelli plasmatici del farmaco come tale (circa
2.2-2.5 ng/ml dopo una singola dose orale dai 75 mg) si verificano 45 minuti
circa dopo la somministrazione. L’assorbimento è almeno del 50% sulla base
dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione
In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita (inattivo) si legano in modo
reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il
legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo
Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dal fegato . In vitro ed in vivo,
clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali:una
mediata dalle sterasi che porta all’idrolisi nel suo deivato carbossilico
acido inattivo(85%dei metaboliti circolanti), e una mediata da moltelici
citocromi P450. Clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita
intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita
intermedio 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo,
un derivato tiolico del clopidogrel. In vitro questa via metabolica è
mediata da CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Il metabolita tiolico attivo
che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai
recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell’aggregazione
piastrinica.

Eliminazione
Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50%
viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla
somministrazione. Dopo una dose singola di 75mg, clopidogrel ha un’emivita
di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante
(inattivo) è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

Farmacogenetica
Diversi enzimi polimorfi del CYP450 attivano clopidogrel. Il CYP2C19 è
coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita
intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacogenetica del metabolita attivo del
clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misurati con metodiche di
aggregazione piastrinica ex-vivo, variano a seconda del genotipo del
CYP2C19. L’allele CYP2C19*1 è responsabile di un metabolismo pienamente
funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono ad un
metabolismo ridotto. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono l’ 85%
degli alleli a ridotta funzionalità nei caucasici e il 99% negli asiatici.
Altri alleli associati ad un metabolismo ridotto includono CYP2C19*4, *5,
*6, *7 e*8, ma questi sono meno frequenti nella popolazione generale. Le
frequenze pubblicate per fenotipi e genotipi comuni del CYP2C19 sono
elencati nella tabella sottostante.

Frequenza dei fenotipi e genotipi CYP2C19

Frequenza (%)
Caucasici
(n=1356)
Neri
(n=966)
Cinesi
(n=573)
Metabolismo elevato CYP2C19*1/*1746638
Metabolismo intermedio CYP2C19*1/*2262950
Metabolismo ridotto CYP2C19*2/*2 o *2/*3 o *3/*32414

Ad oggi, l’impatto del genotipo del CYP2C19 sulla farmacoconetica del
metabolita attivo di clopidogrel è stato valutato in 227 soggetti da 7 studi. La
ridotta attività metabolizzante del CYP2C19 nei soggetti con metabolismo ridotto
o intermeio ha diminuito la Cmax e l’ AUC del metabolita attivo del 30-50% dopo
una dose di carico di 300 o 600 mg e dosi di mantenimento di 75 mg. Una minor
esposizione al metabolita attivo, porta ad una minore inibizione piastrinica o
ad una maggiore reattività piastrinica residua. Ad oggi, risposte
antipiastriniche diminuite a clopidogrel sono state descritte per i soggetti con
metabolismo ridotto ed intermedio in 21 studi che hanno coinvolto 4520 soggetti.
La differenza relativa nella risposta antipiastrinica fra i gruppi genotipici,
varia fra gli studi secondo il metodo usato per valutare la risposta, ma è
generalmente maggiore del 30%.

L’associazione fra il genotipo del CYP2C19 e il risultato del
trattamento con clopidogrel è stato valutato nelle analisi post hoc di due
studi clinici (sottostudi CLARITY [n=465] e TRITON-TIMI 38 [n=1477]) e in
5 studi di coorte (n=6489 in totale). Nel CLARITY e in uno degli studi di
coorte (n=765; Trenk), i tassi di eventi cardiovascolari non variavano
significativamente fra i genotipi. Nel TRITON-TIMI 38 e in 3 studi di
coorte (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti), i pazienti con una condizione di
metabolismo compromesso (intermedio e ridotto combinati) avevano un tasso
più alto di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o
trombosi di stent rispetto ai soggetti con metabolismo elevato. Nel quinto
studio di coorte (n=2208; Simon), un tasso maggiore di eventi è stato
osservato solo nei soggetti con metabolismo ridotto.

Test farmacogenetici possono identificare i genotipi associati alla
variabilità dell’attività del CYP2C19.

Vi possono essere varianti genetiche di altri enzimi del CYP450 con
effetti sulla capacità di formare il metabolita attivo di clopidogrel.

Popolazioni speciali
La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è
nota in queste popolazioni speciali.

Insufficienza renale
Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggetti con
grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP
era
più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, tuttavia il prolungamento del tempo
di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano
ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata
buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica
Dospo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con
grave insufficienza epatica, l’inibizione dell’aggergazione piastrinica
indotta da ADP era simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il
prolungamento del tempo medio di sanguinamento era simile fra i due
gruppi.

Razza
La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portano ad un’attività
metabolica ridotta ed intermedia del CYP2C19 varia secondo la razza/etnia
(vedere farmacogenetica). Dalla letteratura, sono disponibili dati
limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare l’implicazione clinica
della genotipizzazione di questo CYP sugli eventi clinici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la
modificazione dei parametri epatici è stato l’effetto più frequentemente
osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose
clinica corrispondente, di 75 mg/die, somministrata nell’uomo, ed era
conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di
clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici è stato osservato nell’uomo alle
dosi terapeutiche. A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel
babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o
vomito).

Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a
somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104
settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte
l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).

Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in
vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.

Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e
femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno nè nel ratto nè nel coniglio.
Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero
ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con
clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i
suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso
un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa:

macrogol 6000 cellulosa, microcristallina (E460) crospovidone tipo A olio di ricino, idrogenato

Pellicola di rivestimento:

macrogol 6000 etilcellulosa (E462) titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare nel blister originale, per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister alluminio/alluminio contenenti 14, 28, 30, 50, 84, 90 e 100 compresse rivestite con film, confezionati in astucci di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“75 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM-USO ORALE-BLISTER (ALU/ALU)” 100 COMPRESSE 039475076

“75 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM-USO ORALE-BLISTER (ALU/ALU)” 14 COMPRESSE 039475013

“75 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM-USO ORALE-BLISTER (ALU/ALU)” 28 COMPRESSE 039475025

“75 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM-USO ORALE-BLISTER (ALU/ALU)” 30 COMPRESSE 039475037

“75 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM-USO ORALE-BLISTER (ALU/ALU)” 50 COMPRESSE 039475049

“75 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM-USO ORALE-BLISTER (ALU/ALU)” 84 COMPRESSE 039475052

“75 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM-USO ORALE-BLISTER (ALU/ALU)” 90 COMPRESSE 039475064

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

Indice