Ceplene – : Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ceplene

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ceplene: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ceplene: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Ceplene 0,5

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Una fiala da 0,5 ml di soluzione contiene 0,5 mg di istamina
dicloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione iniettabile. Soluzione acquosa limpida e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

La terapia di mantenimento con Ceplene è indicata nei pazienti adulti
con leucemia mieloide acuta in prima remissione trattati
contemporaneamente con interleuchina-2 (IL-2). L’efficacia di Ceplene
non è stata pienamente dimostrata nei pazienti di età superiore ai 60
anni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia di mantenimento con Ceplene va somministrata dopo che sia
stata portata a termine la terapia di consolidamento in pazienti
trattati contemporaneamente con IL-2, sotto il controllo di un medico
con esperienza nella gestione della leucemia mieloide acuta.

Per le istruzioni sul dosaggio di Ceplene in associazione con IL-2, vedere la
posologia riportata di seguito.

Interleuchina-2 (IL-2)

L’IL-2 va somministrata due volte al giomo tramite iniezione sottocutanea,
da 1 a 3 minuti prima della somministrazione di Ceplene; una dose di IL-2
corrisponde a 16 400 UI/kg.

Ceplene

Per un’unica dose sono sufficienti 0,5 ml di soluzione (vedere paragrafo
6.6). Ceplene va somministrato da 1 a 3 minuti dopo ogni iniezione di IL-2.
L’iniezione della dose di 0,5 ml di Ceplene va effettuata lentamente e deve
durare tra 5 e 15 minuti.

Cicli di trattamento Ceplene e IL-2 vanno somministrati per 10 cicli di
trattamento, ciascuno composto da un periodo di trattamento di 21 giorni (3
settimane) seguito da un periodo senza trattamento di 3 o 6 settimane. Ciascuno
dei cicli dal 1° al 3° comprende 3 settimane di trattamento seguite da un
periodo senza trattamento di 3 settimane. Ciascuno dei cicli dal 4° al 10°
comprende 3 settimane di trattamento seguite da un periodo senza trattamento di
6 settimane.

Il regime di dosaggio raccomandato è illustrato nelle tabelle 1 e 2.

Tabella 1: cicli di trattamento 1-3 con Ceplene e IL-2

Settimana n. (s)*Trattamento*
Ciclo 1Ciclo 2Ciclo 3
Da s.1 a s.3 (giorni 1-21)Da s.7 a s.9 (giorni 1-21)Da s.13 a s.15 (giorni 1-21)16 400 UI/kg di IL-2, poi 0,5 ml di Ceplene due volte al giomo.
Da s.4 a s.6Da s.10 a s.12Da s.16 a s.18Nessun trattamento (3 settimane)

*Cfr. il paragrafo "Modifica della dose" per indicazioni sulla modifica di
dose e schema di dosaggio.

Tabella 2: per i cicli di trattamento 4-6 con Ceplene e IL-2, come da tabella
1, salvo il numero dei cicli e la durata dei periodi di sospensione

Settimana n. (s)*Trattamento*
Cicli
45678910
DaDaDaDaDaDaDa16 400 UI/kg di IL-2, poi 0,5 ml di
s.19s.28s.37s.46s.55s.64s.73Ceplene due volte al giomo.
aaaaaaa
s.21s.30s.39s.48s.57s.66s.75
DaDaDaDaDaDaDaNessun trattamento (6 settimane)
s.22s.31s.40s.49s.58s.67s.76
aaaaaaa
s.27s.36s.45s.54s.63s.72s.81

*Cfr. il paragrafo "Modifica della dose" per indicazioni sulla modifica di
dose e schema di dosaggio.

Modifica della dose

I pazienti vanno monitorati per le previste reazioni sintomatiche avverse e
per le variazioni nei parametri di laboratorio associate al trattamento. Le dosi
di Ceplene e IL-2 vanno modificate se necessario in base alla tolleranza al
trattamento del singolo paziente. Si raccomanda di apportare le modifiche delle
dosi nelle fasi iniziali del trattamento. Le riduzioni possono essere temporanee
o permanenti. In caso di tossicità collegate a Ceplene (come ipotensione e
cefalea), la durata dell’iniezione può essere aumentata da 5 ad un massimo di 15
minuti.

Per i pazienti in cui si verificano tossicità di grado 1 Non si raccomandano
variazioni della dose, tranne che nei casi di tossicità neurologica di grado 1 e
di dermatite tossica generalizzata di grado 1. Per le raccomandazioni sulla dose
nel caso si verifichino queste tossicità di grado 1, vedere le pertinenti
sezioni che seguono.

Per i pazienti con tossicità neurologica di grado da 1 a 4

  • In caso di tossicità di grado da 1 a 3, il trattamento va sospeso fino
    al raggiungimento del grado 0, dopodiché il trattamento andrà ripreso
    apportando una riduzione della dose del 20% sia per Ceplene, sia per IL-2.
  • In caso di tossicità di grado 4, va presa in considerazione la
    sospensione del trattamento.

Per i pazienti con dermatite tossica generalizzata di grado da 1 a 4

  • In caso di tossicità di grado 1, il trattamento va posticipato di 48 ore
    o fino alla risoluzione di tutti i sintomi. Il trattamento andrà quindi
    ripreso con la dose completa di Ceplene ma riducendo la dose di IL-2 del
    20%.
  • In caso di tossicità di grado 2, la dose di IL-2 va ridotta del 50% e
    riportata alla dose completa solo se i sintomi non ricompaiono. La
    somministrazione delle dosi di Ceplene e

IL-2 va distanziata di 60 minuti, e questo intervallo va mantenuto per tutta
la durata del trattamento.

– Per le tossicità di grado 3 e 4, il trattamento va sospeso e ripreso
solamente dopo che tutti gli eventi si sono risolti. Il trattamento va ripreso
solo dopo un’attenta considerazione del rapporto rischi/benefici per il
paziente.

Per i pazienti con tossicità di grado 2 (che interessi tra l’altro funzione
cardiaca, renale, epatica)

– Il trattamento va sospeso fino a quando l’evento torna al grado 1.

– La durata dell’iniezione della dose di Ceplene va prolungata ad un massimo
di 15 minuti.

– In caso di tossicità cardiaca, epatica o renale la dose va ridotta del 20%
sia per Ceplene sia per IL-2.

Per i pazienti con tossicità di grado da 3 a 4 (comprese ipotensione e
aritmia)

– Il trattamento va sospeso fino alla risoluzione dell’evento. Per la
risoluzione degli eventi di grado 3 e 4 può essere presa in considerazione la
posticipazione di un ciclo di trattamento al massimo.

In caso di ipotensione, cefalea, aritmia o tossicità cardiaca, epatica e
renale persistenti:

  • La durata dell’iniezione della dose di Ceplene va prolungata ad un
    massimo di 15 minuti.
  • La quantità della dose va ridotta del 20% sia per Ceplene sia per IL-2.

Febbre

– IL-2 può essere sospeso per 24 ore e quindi ripreso riducendo la dose del
20%.

Anomalie della conta leucocitaria

– La dose di IL-2 può essere ridotta del 20% per la restante durata del corso
di trattamento e, qualora si rimanifestino anomalie della conta leucocitaria nel
ciclo successivo, si raccomanda una riduzione permanente di IL-2.

Dermatite tossica localizzata

– Il trattamento va sospeso fino alla risoluzione dei sintomi. Il trattamento
può essere ripreso somministrando Ceplene alla dose completa e IL-2 al 50%.

Gruppi speciali di pazienti

Compromissione della funzionalità renale

I pazienti con compromissione renale possono essere più sensibili agli
effetti ipotensivi di Ceplene. Sebbene il grado di compromissione renale non
abbia effetti dimostrabili sul profilo farmacocinetico di Ceplene, è necessaria
cautela nella somministrazione di Ceplene a pazienti con grave compromissione
renale. Nei pazienti con compromissione renale non è tuttavia necessaria, di
norma, una riduzione della dose di Ceplene.

Compromissione della funzionalità epatica

Ceplene va usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da
moderata a grave (vedere paragrafo 5.2). I livelli plasmatici di Ceplene
risultano più elevati nei pazienti con compromissione da moderata a grave del
fegato e in questi pazienti si tendono ad avere più episodi di tachicardia e
ipotensione dopo la somministrazione di Ceplene rispetto ai pazienti con
compromissione epatica normale o lieve. I livelli plasmatici del farmaco non
sono tuttavia risultati predittivi di effetti avversi e non è emersa una
correlazione stretta tra gli effetti e l’esposizione al farmaco. Di norma non è
necessario ridurre la dose di Ceplene nei pazienti con compromissione epatica,
tuttavia in questi pazienti occorre procedere con cautela.

Pazienti pediatrici

L’uso di Ceplene non è raccomandato nei soggetti di età inferiore ai 18 anni
a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’efficacia nei pazienti di
questa fascia di età (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Solo per uso sottocutaneo.

Da 1 a 3 minuti dopo la fine della somministrazione sottocutanea di IL-2,
iniziare la somministrazione di Ceplene tramite iniezione sottocutanea lenta, ad
una velocità non superiore a 0,1 ml (0,1 mg di istamina dicloridrato) al minuto.
La normale durata della somministrazione di una dose da 0,5 ml di Ceplene è di 5
minuti. Per ridurre le possibili reazioni avverse, il tempo di somministrazione
può essere prolungato fino ad un massimo di 15 minuti (vedere più avanti).
Ceplene può essere somministrato tramite pompa a siringa per infusione per uso
ambulatoriale o tramite iniezione sottocutanea manuale controllata con una
siringa provvista di timer.

La prima dose di Ceplene e IL-2, il giomo 1 del ciclo iniziale di
trattamento, va somministrata in ambiente ospedaliero sotto il diretto controllo
di un medico. Al giomo 1 vanno monitorati i segni vitali del paziente, tra cui
polso, pressione arteriosa e frequenza respiratoria. Qualora si verifichi una
variazione significativa dei segni vitali, il medico dovrà valutare le
condizioni del paziente e continuare il monitoraggio dei segni vitali; questo
genere di pazienti dovrà essere monitorato anche nel corso dei trattamenti
successivi.

Le iniezioni successive di Ceplene possono essere praticate a casa dal
paziente, a condizione che questi dimostri di aver compreso bene le precauzioni
necessarie e di padroneggiare a sufficienza la tecnica di iniezione. Le
iniezioni vanno praticate preferibilmente in condizioni controllate, alla
presenza di un familiare, di un’altra persona o di un assistente adulto in grado
di affrontare in modo adeguato eventuali segni o sintomi di ipotensione.

L’iniezione va praticata di preferenza sulla coscia e sull’addome. Ceplene
non va iniettato nella stessa zona anatomica in cui viene somministrato IL-2.

Le due somministrazioni giornaliere di IL-2 e Ceplene devono essere
distanziate di almeno 6 ore. Dopo l’iniezione di Ceplene, il paziente deve
rimanere a riposo per 20 minuti.

04.3 Controindicazioni

Indice

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ceplene va somministrato 1-3 minuti dopo la somministrazione di IL-2 e non
contemporaneamente.

  • Un’iniezione sottocutanea effettuata velocemente o in sede vascolare può
    causare grave ipotensione, tachicardia o sincope.

Il trattamento combinato di Ceplene e IL-2 va usato con cautela nei
pazienti con funzione cardiaca insufficientemente compensata. I pazienti
cardiopatici vanno sottoposti a valutazione della frazione di eiezione
ventricolare e della funzione parietale tramite ecocardiografia o prova da
sforzo con tecniche di medicina nucleare e successivamente vanno trattati
con attenzione.

  • Durante il trattamento i pazienti vanno monitorati per possibili
    complicazioni cliniche dovute a ipotensione o ipovolemia. Ceplene va
    somministrato in ambiente ospedaliero sotto il controllo del medico il
    giomo 1 del ciclo iniziale di trattamento. Al giomo 1 vanno monitorati i
    segni vitali del paziente, tra cui polso, pressione arteriosa e frequenza
    respiratoria.
  • Il monitoraggio del paziente durante le giornate o i cicli di
    trattamenti successivi va proseguito fintantoché nel paziente continuano ad
    aversi variazioni significative dei segni vitali durante la somministrazione
    di Ceplene. Nel caso si osservino un’ipotensione significativa o sintomi
    correlati durante i successivi cicli di trattamento, occorre operare una
    riduzione della dose che, se necessario, andrà somministrata in ospedale
    fino a quando la risposta al trattamento con consenta di riprendere la
    somministrazione a casa.
  • ?ˆ necessario procedere con attenzione nei pazienti che presentano uno
    dei seguenti sintomi: arteriopatia periferica sintomatica, ulcera peptica o
    esofagea pregressa o in corso con storia di sanguinamento, nefropatia
    clinicamente significativa e ictus negli ultimi 12 mesi. Se del caso, va
    considerata l’opportunità di un trattamento concomitante con un inibitore
    della pompa protonica.
  • I pazienti con infezione clinicamente significativa richiedente l’uso di
    antibiotici, antimicotici o antivirali o che hanno concluso una precedente
    terapia antinfettiva nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento,
    vanno trattati con cautela, a meno che gli antibiotici e gli antivirali non
    siano stati usati per profilassi.
  • I pazienti con precedente storia di malattia autoimmune (che comprende
    lupus sistemico, infiammazione intestinale cronica, psoriasi e artrite
    reumatoide) vanno trattati con cautela.
  • Si raccomanda un monitoraggio dei risultati di laboratorio, comprensivi
    dei normali test ematologici ed ematochimici.
  • I pazienti in trattamento con i seguenti medicinali vanno trattati con
    cautela (vedere il paragrafo 4.5):

-Beta-bloccanti o altri antipertensivi.

-H1-bloccanti e neurolettici (antipsicotici) con proprietà antagoniste verso
il recettore H1.

-Antidepressivi triciclici che possono avere proprietà antagoniste verso i
recettori H1 e H2.

-Inibitori della monoammina ossidasi e agenti antimalarici e
antitripanosomici.

-Bloccanti neuromuscolari, analgesici narcotici e vari mezzi di contrasto.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Sebbene la posologia dei due medicinali sia diversa, quando Ceplene viene
usato in associazione con IL-2, il medico deve tenere presenti anche le
indicazioni contenute nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di IL-2
e osservare le interazioni dei due medicinali.

Gli antagonisti del recettore H2 con strutture di imidazolo simili
all’istamina, come cimetidina, steroidi sistemici e clonidina, non vanno usati
durante il trattamento con Ceplene (vedere paragrafo 4.3).

I betabloccanti e altri antipertensivi vanno usati con cautela durante il
trattamento con Ceplene. La somministrazione concomitante di medicinali
cardiotossici o con effetti ipotensivi può amplificare la tossicità di Ceplene.

Vanno evitati gli antistaminici che bloccano il recettore H1 o i neurolettici
(antipsicotici) con proprietà antagoniste del recettore H1 che possono ridurre
l’efficacia di Ceplene.

Gli antidepressivi triciclici possono avere proprietà antagoniste verso i
recettori H1 e H2 e vanno pertanto evitati.

Gli inibitori della monoammina ossidasi, gli antimalarici e gli
antitripanosomici possono alterare il metabolismo di Ceplene e vanno pertanto
evitati (vedere paragrafo 4.4).

?ˆ stato osservato che i bloccanti neuromuscolari, gli analgesici narcotici e
vari mezzi di contrasto possono indurre il rilascio di istamina endogena;
pertanto prima di sottoporre i pazienti a procedure diagnostiche o chirurgiche
va considerato l’effetto aggiuntivo di Ceplene (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Per Ceplene non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze
esposte. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ma
solo a dosi maternotossiche e non indicano effetti dannosi diretti su
gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere il
paragrafo 5.3). Ceplene in associazione con IL-2 non va usato in gravidanza.

Non è noto se l’istamina venga escreta nel latte materno umano. L’escrezione
dell’istamina nel latte non è stata studiata sugli animali, tuttavia a dosi
maternotossiche nella prole di ratto è stata evidenziata una lieve tossicità
all’inizio dell’allattamento (vedere il paragrafo 5.3). Ceplene in associazione
con IL-2 non va usato nelle donne che allattano al seno. Non sono disponibili
dati clinici su eventuali effetti di Ceplene sulla fertilità. Gli studi sugli
animali non hanno evidenziato effetti avversi sulla fertilità, a parte una lieve
riduzione degli impianti e dei feti vitali (vedere paragrafo 5.3). Le donne in
età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono fare uso di un
contraccettivo efficace durante il trattamento con Ceplene e IL-2.

Per informazioni sulla gravidanza e l’allattamento con IL-2 si rimanda al
riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di IL-2.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice
.

Ceplene altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare
macchine. La somministrazione di Ceplene può causare ipotensione e conseguenti
capogiri, sensazione di testa vuota e visione offuscata. I pazienti non devono
guidare o usare macchinari per almeno 1 ora dopo la somministrazione di
Ceplene.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Leucemia mieloide acuta

In quasi tutti i pazienti inclusi in studi sulla leucemia mieloide acuta
(AML) sono state segnalate reazioni avverse almeno possibilmente collegate al
trattamento con IL-2 e Ceplene.

Le reazioni avverse più comuni verificatesi in almeno il 30% dei pazienti
trattati con IL-2 e Ceplene sono state (in elenco decrescente di frequenza):
vampate, cefalea, affaticamento, granuloma nel sito di iniezione, piressia ed
eritema nel sito di iniezione.

Le reazioni avverse che si manifestano in almeno il 5% dei pazienti e che
sono considerate almeno possibilmente collegate al trattamento con IL-2 a basso
dosaggio e Ceplene negli studi sulla AML (n=196 per il ramo di trattamento IL-2
più Ceplene) sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica
organica e alla frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli
effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le
frequenze sono classificate molto comuni (≥ 1/10) e comuni (≥ 1/100, < 1/10).

Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni: eosinofilia,
trombocitopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comuni: anoressia

Disturbi psichiatrici Comuni: insonnia

Patologie del sistema nervoso Molto comuni: cefalea, capogiri, disgeusia
Patologie cardiache Molto comuni: tachicardia Comuni: palpitazioni

Patologie vascolari Molto comuni: vampate, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comuni: tosse,
dispnea Comuni: congestione nasale

Patologie gastrointestinali Molto comuni: nausea, dispepsia, diarrea Comuni:
vomito, dolori dell’addome superiore, secchezza delle fauci

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: rash Comuni:
eritema, aumento della sudorazione, sudorazione notturna, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto
comuni: artralgia, mialgia Comuni: dolore agli arti, dorsalgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni: granuloma nel sito di iniezione, affaticamento, piressia, eritema
nel sito di iniezione, sensazione di calore, reazione nel sito di iniezione,
prurito nel sito di iniezione, sindrome influenzale, tremore, infiammazione nel
sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione Comuni: orticaria nel sito di
iniezione, ecchimosi nel sito di iniezione, rash nel sito di iniezione, gonfiore
nel sito di iniezione, debolezza, dolore toracico

Altri studi oncologici (tumore avanzato)

Ceplene e IL-2 a basso dosaggio sono stati oggetto di altri studi clinici a
varie dosi (1,0 mg di istamina dicloridrato 2 volte al giomo) e con regimi
posologici diversi di IL-2 a basso dosaggio e interferonealfa. I seguenti eventi
avversi, non elencati in precedenza, sono stati segnalati in almeno il 5% dei
pazienti e come almeno possibilmente collegati al farmaco di studio:

Patologie del sistema emolinfopoietico Comuni: anemia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: pelle secca

Patologie dell’orecchio e del labirinto Comuni: vertigini

Patologie endocrine Comuni: ipotiroidismo acquisito

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comuni: diminuzione
dell’appetito Comuni: disidratazione

Disturbi psichiatrici Molto comuni: ansia Comuni: depressione Patologie del
sistema nervoso Comuni: parestesia

Patologie vascolari Comuni: vampate di calore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: sibilo

Patologie gastrointestinali Comuni: stitichezza, distensione addominale,
stomatite

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni: malessere, edema periferico, perdita ponderale Comuni: fibrosi nel
sito di iniezione, dolore

04.9 Sovradosaggio

Indice

La somministrazione di Ceplene o IL-2 tramite infusione rapida o in sede
endovascolare e a dosi superiori a quelle raccomandate può amplificare gli
eventi avversi associati a Ceplene.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altre citochine e immunomodulatori; codice
ATC: L03AX14.

L’associazione di Ceplene/IL-2 costituisce un’immunoterapia avente
l’obiettivo di indurre una distruzione immuno-mediata delle cellule residue
della leucemia mieloide e di prevenire in tal modo la recidivazione della
leucemia. Ceplene ha la funzione di proteggere i linfociti, in particolare le
cellule NK e T, responsabili della distruzione immuno-mediata delle cellule
leucemiche residue. IL-2 ha la funzione di favorire le funzioni delle cellule NK
e T attivando le proprietà antileucemiche di tali cellule e aumentando le
popolazioni cellulari tramite induzione di proliferazione/ciclo cellulare. Il
meccanismo tramite il quale Ceplene migliora la funzione antileucemica dei
linfociti nell’AML non è stato ancora completamente chiarito; si ritiene che
esso funzioni per inibizione delle specie ossigenoreattive (ROS o "radicali
liberi dell’ossigeno") che sono sintetizzate dai monociti/macrofagi e dai
granulociti. ?ˆ noto che le ROS limitano gli effetti antileucemici degli
attivatori dei linfociti, come IL2, provocando disfunzioni e morte per apoptosi
nelle cellule NK e T. Ceplene inibisce la NAPDHossidasi che avvia la formazione
e il rilascio delle ROS dai fagociti. Inibendo la funzione ossidasica e
riducendo la produzione delle ROS, Ceplene protegge le cellule NK e T attivate
da IL-2 dall’inibizione e dall’apoptosi indotta dai radicali liberi
dell’ossigeno. La somministrazione concomitante di Ceplene e IL-2 punta pertanto
ad ottimizzare le funzioni antileucemiche delle cellule NK e T.

Per valutare l’uso di Ceplene nel mantenimento della remissione nei pazienti
adulti con AML sono stati condotti 2 studi clinici. Lo studio AML-1, di tipo
esplorativo, ha interessato 39 pazienti con AML in remissione con l’obiettivo di
stabilire la dose di Ceplene e la fattibilità del trattamento in associazione a
IL-2. I risultati di questo studio pilota sono stati utilizzati per disegnare e
realizzare un trial di fase 3 plurinazionale. Tale studio di fase 3 randomizzato
(0201) ha confrontato il trattamento combinato Ceplene+IL-2 rispetto all’assenza
di trattamento su 261 pazienti in prima remissione (CR1) e su altri 59 pazienti
in remissione successiva dopo recidiva (CR>1). Per i pazienti CR1, la durata
mediana della sopravvivenza libera da leucemia è aumentata da 291 giorni (9,7
mesi) a 450 giorni (15 mesi) dopo trattamento con Ceplene/IL-2 rispetto ai
pazienti senza trattamento di mantenimento (ITT, p=0,01; n=261). La percentuale
dei pazienti CR1 che sono rimasti liberi da leucemia per 3 anni è stata del 40%
dopo trattamento con Ceplene+IL-2 rispetto al 26% dei pazienti non trattati
(p=0,01).

Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali". Ciò
significa che, data la rarità della malattia, non è stato possibile ottenere
informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali
(EMEA) esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà
disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) verrà aggiornato, se necessario.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

L’istamina viene assorbita rapidamente a seguito di iniezione sottocutanea.
La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta circa 10 minuti dopo il
termine dell’infusione sottocutanea. Le concentrazioni dell’istamina e la
farmacocinetica sono risultate ampiamente variabili sia tra uno studio e
l’altro sia tra il gruppo di volontari normali e il gruppo dei pazienti. Nei
pazienti si è osservato un grado di variabilità maggiore in rapporto
all’esposizione sistemica rispetto ai soggetti sani.

L’istamina viene eliminata per via metabolica nei reni, nel fegato e in altri
tessuti. I principali enzimi coinvolti nel metabolismo dell’istamina sono HNMT
(istamina-N-metiltransferasi) e DAO (diammina-ossidasi). I metaboliti vengono
escreti per lo più con l’urina. L’emivita media è risultata pari a 0,75-1,5 ore
nei pazienti.

Età e peso non hanno effetti significativi sulle proprietà farmacocinetiche
dell’istamina. La clearance di Ceplene risulta quasi raddoppiata nella donna, il
che comporta un’esposizione sistemica notevolmente inferiore rispetto all’uomo.

Non è noto se l’istamina possa superare la barriera placentare.

Compromissione della funzionalità renale

La farmacocinetica dell’istamina è simile nei volontari sani con funzionalità
renale normale e nei volontari con compromissione renale lieve, moderata o
severa. Nei soggetti con grave compromissione renale sono state osservate
diminuzioni della pressione sistolica e diastolica in presenza di concentrazioni
plasmatiche di istamina che, in altri soggetti, non hanno causato un calo
pressorio apprezzabile. Pertanto i soggetti con grave compromissione renale
possono essere più sensibili agli effetti ipotensivi dell’istamina somministrata
per via esogena rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale o con
compromissione renale lieve o moderata. Sebbene il grado di compromissione
renale abbia scarso effetto sul profilo farmacocinetico dell’istamina, la
somministrazione dell’istamina ai pazienti con compromissione renale severa va
effettuata con cautela.

Compromissione della funzionalità epatica

?ˆ stato condotto uno studio per misurare la farmacocinetica dell’istamina nei
volontari normali rispetto ai pazienti con compromissione epatica lieve,
moderata o severa. Non sono emerse differenze clinicamente significative nei
parametri di sicurezza o nella farmacocinetica. Le concentrazioni plasmatiche
dell’istamina sono risultate ampiamente variabili e notevolmente superiori nei
gruppi di pazienti con compromissione epatica moderata o severa (mediane
rispettivamente 10 e 5 volte superiori rispetto ai volontari normali). I
pazienti con compromissione epatica, a prescindere dalla gravità, possono
accusare tachicardia o ipotensione nei 30-60 minuti successivi alla
somministrazione di Ceplene+IL-2.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di
studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, tolleranza localizzata e
genotossicità. In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad
esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana
massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Non sono stati
condotti studi sulla cancerogenicità di Ceplene.

L’istamina dicloridrato non è risultata teratogena nel ratto e nel coniglio a
dosi corrispondenti ad un’esposizione sistemica centinaia di volte superiore
all’esposizione clinica. Nelle femmine di ratto trattate da prima
dell’accoppiamento fino al 7° giomo di gestazione sono stati osservati numeri
di impianti e di feti vitali leggermente inferiori, tuttavia senza una
correlazione dose-risposta e all’interno del range dei dati storici di
controllo. Nello studio sullo sviluppo perinatale/postnatale, dosi elevate di
istamina dicloridrato hanno causato tossicità nella madre; nella prole si è
avuta tossicità durante l’allattamento (il numero di cuccioli vivi al 21° giomo
era inferiore rispetto al 4° giomo di allattamento) ma non dopo lo svezzamento.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro Sodio Idrossido (per la regolazione del pH) Acido cloridrico
(per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere
miscelato con altri prodotti, diluenti o soluzioni per infusione.

06.3 Periodo di validità

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Fiale chiuse: 3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Fiala in vetro di tipo I da 2 ml, con tappo in gomma di bromobutile
ricoperto da un sigillo in alluminio a strappo, contenente 0,5 ml di soluzione
(0,70 ml compreso sovrariempimento).

Ciascuna scatola contiene 14 fiale.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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I fiala contiene 0,5 ml di soluzione (0,70 ml compreso sovrariempimento)
per agevolare l’estrazione della dose singola da 0,5 ml. Ai pazienti vengono
fornite siringhe in polipropilene con cappuccio e le istruzioni per aspirare
0,5 ml di soluzione nella siringa.

Prima della somministrazione la soluzione va controllata visivamente per
l’eventuale presenza di particolato e fenomeni di scolorimento. La soluzione
deve essere limpida e incolore.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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