celsentri 300 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

celsentri 300 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

celsentri 300 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

celsentri 300 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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CELSENTRI 300 MG

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di maraviroc.

Eccipienti

Ogni compressa da 300 mg contiene 1,68 mg di lecitina di soia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film di colore blu, biconvesse, di forma ovale con impresso Pfizer su un lato e MVC 300 dall’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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CELSENTRI, in combinazione con altri medicinali antiretrovirali, è indicato per il trattamento di pazienti adulti già trattati che presentano un’infezione documentata causata solo dal virus HIV-1 CCR5-tropico (vedere paragrafo 4.2).

Questa indicazione si basa sui dati di sicurezza e di efficacia di due studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo effettuati in pazienti già trattati (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Prima di iniziare il trattamento con CELSENTRI è necessario confermare che è presente solo un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico (ovvero che il virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto non sia stato individuato) utilizzando un test adeguatamente validato e sensibile su un campione di sangue appena prelevato. Negli studi clinici di CELSENTRI è stato utilizzato il test Trofile della Monogram (vedere paragrafi 4.4. e 5.1). Sono attualmente in corso di valutazione altri test fenotipici e genotipici. Il tropismo virale non può essere previsto in modo sicuro in base all’anamesi sui trattamenti precedenti ed alla valutazione di campioni di sangue già precedentemente conservati.

Non sono attualmente disponibili dati sul riutilizzo di CELSENTRI in pazienti che al momento presentano solo un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico, ma che hanno una storia di fallimento con CELSENTRI (o con altri antagonisti CCR5) con un virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto. Non sono disponibili dati sul passaggio da un medicinale di una classe antiretrovirale diversa a CELSENTRI in pazienti virologicamente soppressi. Devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche.

Adulti: la dose raccomandata di CELSENTRI è 150 mg, 300 mg o 600 mg due volte al giomo in base alle interazioni con le terapie antiretrovirali concomitanti e con altri medicinali (vedere Tabella 2 nel paragrafo 4.5). CELSENTRI può essere assunto con o senza cibo. Bambini: l’uso di CELSENTRI non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati di sicurezza, efficacia e farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2).

Anziani: l’esperienza nei pazienti di età > 65 anni è limitata (vedere paragrago 5.2), pertanto CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in questa popolazione.

Compromissione renale: si raccomanda una modifica della posologia solo nei pazienti con compromissione renale che assumono potenti inibitori del CYP3A4 quali: inibitori delle proteasi (ad eccezione di tipranavir/ritonavir) chetoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina.

CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min) in trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La dose e l’intervallo posologico di CELSENTRI devono essere modificati nei pazienti con compromissione renale (CLcr < 80 ml/min), inclusi i pazienti con insufficienza renale terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) che richiedono dialisi (Tabella 1 di seguito riportata). Queste raccomandazioni posologiche si basano sui dati di uno studio sulla compromissione renale (vedere paragrafo 5.2) oltre che sui dati di un modello di farmacocinetica in soggetti con diversi gradi di compromissione renale.

Tabella 1. Dosaggio e aggiustamenti degli intervalli posologici per i pazienti con compromissione renale

Intervallo posologico raccomandato di Celsentri Clearance della creatinina < 80 ml/min
Somministrazione senza inibitori potenti del CYP3A4 o somministrazione concomitante con tipranavir/ritonavir Non è necessario un aggiustamento dell’intervallo posologico
Somministrazione con fosamprenavir/ritonavir Celsentri 150 mg ogni 12 ore
Somministrazione con gli inibitori potenti del CYP3A4 ad esempio saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, chetoconazolo Celsentri 150 mg ogni 12 ore

Compromissione epatica: sono disponibili dati limitati in pazienti con compromissione epatica, pertanto CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, alle arachidi o alla soia oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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CELSENTRI deve essere assunto nell’ambito di un regime di associazione con farmaci antiretrovirali. CELSENTRI deve essere associato in modo ottimale ad altri antiretrovirali verso i quali il virus del paziente è sensibile (vedere paragrafo 5.1). CELSENTRI deve essere utilizzato solo quando viene identificata un’infezione causata dal virus HIV- 1 CCR5 -tropico (ovvero quando il virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto non sia stato individuato) documentata con un test adeguatamente validato e sensibile (vedere paragrafi 4.1, 4.2. e 5.1). Negli studi clinici di CELSENTRI è stato utilizzato il test Trofile della Monogram. Sono attualmente in corso di valutazione altri test fenotipici e genotipici. Il tropismo virale non può essere previsto in base all’anamesi dei trattamenti precedenti o alla valutazione di campioni di sangue già precedentemente conservati.

Cambiamenti nel tropismo virale si verificano nel corso dell’infezione in pazienti infetti con il virus HIV-1. Pertanto, è necessario iniziare il trattamento subito dopo il test del tropismo.

È stato osservato che la resistenza ad altre classi antiretrovirali è risultata simile nel virus CXCR4- tropico precedentemente non documentato ed appartenente alla popolazione virale minore, rispetto a quella riscontrata nel virus CCR5-tropico.

Sulla base dei risultati di uno studio clinico condotto in pazienti non trattati in precedenza, l’impiego di CELSENTRI non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Aggiustamento posologico: i medici devono assicurare che venga effettuato un appropriato aggiustamento del dosaggio di CELSENTRI quando CELSENTRI viene somministrato insieme agli inibitori e/o agli induttori del CYP3A4 dal momento che le concentrazioni di maraviroc ed i suoi effetti terapeutici possono esserne influenzati (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Vedere anche i rispettivi

Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto degli altri medicinali antiretrovirali utilizzati nell’associazione.

Informazioni per i pazienti: i pazienti devono essere informati del fatto che i farmaci antiretrovirali, incluso CELSENTRI, non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV attraverso rapporti sessuali oppure sangue infetto. I pazienti devono continuare ad usare le opportune precauzioni. Inoltre, i pazienti devono essere informati del fatto che CELSENTRI non è un trattamento per la guarigione dall’infezione da HIV-1.

Ipotensione posturale: quando CELSENTRI è stato somministrato in studi condotti su volontari sani a dosi superiori alla dose raccomandata, i casi di ipotensione posturale sintomatica sono stati osservati ad una frequenza superiore a quella del placebo. Tuttavia, quando CELSENTRI è stato somministrato alla dose raccomandata in pazienti con infezione da HIV in studi clinici di fase 3, gli episodi di ipotensione posturale sono stati osservati ad una frequenza simile al placebo (circa 0,5 %). Occorre prestare attenzione quando CELSENTRI viene somministrato in pazienti con anamnesi di ipotensione posturale o che assumono medicinali concomitanti per ridurre la pressione.

Potenziali effetti sull’immunità: gli antagonisi CCR5 possono compromettere la risposta immunitaria ad alcune infezioni. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si trattano infezioni come la tubercolosi in fase attiva e le infezioni micotiche invasive. Negli studi prinicipali, l’incidenza delle infezioni che definiscono l’AIDS è stata simile tra i bracci di trattamento con CELSENTRI e placebo.

Sicurezza cardiovascolare: i dati sull’uso di CELSENTRI in pazienti con grave malattia cardiovascolare sono limitati; pertanto, è necessario prestare particolare attenzione quando questi pazienti vengono trattati con CELSENTRI. Nei studi pivotal su pazienti già precedentemente trattati (studio MOTIVATE) gli eventi di coronaropatia sono stati più comuni nei pazienti in trattamento con CELSENTRI rispetto a quelli in trattamento con placebo (11 eventi su 609 pazienti/anno rispetto a 0 eventi su 111 pazienti/anno al follow-up). Nel trattamento dei pazienti non precedentemente trattati (studio MERIT) tali eventi si sono verificati ad una frequenza bassa simile nei pazienti trattati con CELSENTRI e in quelli del gruppo di controllo (efavirenz).

Quando CELSENTRI è stato somministrato a volontari sani con dosi superiori a quella raccomandata, sono stati osservati casi di ipotensione posturale sintomatica ad una frequenza maggiore di quella osservata con il placebo. Tuttavia, quando CELSENTRI è stato somministrato alla dose raccomandata in pazienti HIV in studi di fase 3, l’ipotensione posturale è stata oservata ad una frequenza simile a quella osservata nel gruppo placebo/gruppo di confronto. È necessario fare attenzione quando CELSENTRI viene somministrato in pazienti con storia di ipotensione posturale o in trattamento concomitante con altri medicinali che notoriamente abbassano la pressione del sangue.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).

Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento.

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Sicurezza epatica: la sicurezza e l’efficacia di CELSENTRI non sono state studiate in modo specifico in pazienti con disturbi epatici di base significativi.

Un caso di epatotossicità associata a reazioni allergiche e con possibile correlazione a CELSENTRI è stato segnalato in uno studio condotto su volontari sani. Inoltre, un aumento delle reazioni avverse epatiche è stato osservato con CELSENTRI nell’ambito degli studi condotti su soggetti con infezioni da HIV già trattati, sebbene non si sia verificato un aumento complessivo delle alterazioni dei test di funzionalità epatica di Grado 3/4 secondo i criteri ACTG (vedere paragrafo 4.8). I disturbi epatobiliari sono stati riportati in pazienti non precedentemente trattati ad una frequenza non comune e bilanciata tra i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica in fase attiva, possono presentare un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati in base alla pratica standard.

L’interruzione del trattamento con CELSENTRI deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano segni o sintomi di epatite acuta, in particolare se si sospetta un’ipersensibilità farmaco-correlata, o nei pazienti con aumento delle transaminasi epatiche associato a rash o ad altri sintomi sistemici di possibile ipersensibilità (ad es. rash con prurito, eosinofilia o IgE elevate).

Poiché sono disponibili dati molto limitati in pazienti con co-infezioni da epatite B/C, è necessario prestare particolare attenzione quando questi pazienti vengono trattati con CELSENTRI. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B e/o C, vedere anche i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con ridotta funzionalità epatica e pertanto CELSENTRI deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave trattati con inibitori delle proteasi (PI) potenziati e CELSENTRI può verificarsi un aumento del rischio di ipotensione posturale. Questo rischio è dovuto a potenziali incrementi delle concentrazioni massime di maraviroc quando in questi pazienti CELSENTRI viene somministrato insieme agli inibitori delle proteasi potenziati. Il rischio di ipotensione posturale è più elevato quando CELSENTRI viene somministrato insieme ad inibitori delle proteasi con effetto inibitorio più potente per il CYP3A4 (saquinavir/ ritonavir darunavir/ ritonavir lopinavir/ritonavir). I pazienti con funzionalità renale compromessa possono presentare frequentemente delle co-morbidità cardiovascolari e possono avere un rischio maggiore di eventi cardiovascolari causati dall’ipotensione posturale. Non sono stati effettuati studi in soggetti con grave compromissione renale in trattamento con inibitori potenti del CYP3A4. Gli aggiustamenti posologici si basano su modelli e simulazioni (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

Lecitina di soia: CELSENTRI contiene lecitina di soia. CELSENTRI non deve essere utilizzato se un paziente è ipersensibile alle arachidi o alla soia.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Maraviroc è un substrato del citocromo P450 CYP3A4. La somministrazione concomitante di maraviroc con i medicinali che inducono il CYP3A4 può ridurre le concentrazioni di maraviroc ed i suoi effetti terapeutici. La somministrazione concomitante di maraviroc e medicinali che inibiscono il CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di maraviroc. Si raccomanda un aggiustamento della dose di maraviroc quando somministrato insieme agli inibitori e/o induttori del CYP3A4. Ulteriori dettagli sui medicinali somministrati insieme a maraviroc sono riportati di seguito (vedere Tabella 1).

Gli studi condotti sui microsomi epatici umani e sui sistemi enzimatici ricombinanti hanno evidenziato che maraviroc non inibisce alcuno dei principali enzimi P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Maraviroc non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica del midazolam, sui contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel o sul rapporto 6β-idrossicortisolo/cortisolo urinari e ciò suggerisce che non vi è né inibizione né induzione del CYP3A4 in vivo. Con concentrazioni più elevate di maraviroc non è possibile escludere una potenziale inibizione del CYP2D6. I dati in vitro e i dati clinici evidenziano che la probabilità che maraviroc possa modificare la farmacocinetica dei medicinali somministrati insieme a maraviroc è bassa.

La clearance renale rappresenta circa il 23 % della clearance totale di maraviroc quando maraviroc viene somministrato in assenza di inibitori del CYP3A4. Poiché sono coinvolti entrambi i processi passivo ed attivo, è possibile una competizione per l’eliminazione con altri principi attivi eliminati per via renale. Tuttavia, la somministrazione concomitante di maraviroc con tenofovir (substrato per l’eliminazione renale) e co-trimossazolo (contiene trimetoprim, un inibitore del trasporto cationico a livello renale) non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica di maraviroc. Inoltre, la somministrazione concomitante di maraviroc e lamivudina/zidovudina non ha evidenziato un effetto di maraviroc sulla farmacocinetica di lamivudina (eliminata principalmente per via renale) o di zidovudina (metabolismo non-P450 e clearance renale). Maraviroc inibisce la glicoproteina-P in vitro (IC50 è183 mcM). Inoltre, maraviroc non interferisce in maniera significativa sulla farmacocinetica della digossina in vivo. Non si può escludere che maraviroc possa incrementare l’esposizione al substrato della glicoproteina âE.P, dabigatran etexilato.

Tabella 1: Interazioni e raccomandazioni posologiche con altri medicinali

Medicinali suddivisi perarea terapeutica(dose di CELSENTRIutilizzata nello studio) Effetti sui livelli di principio attivoVariazione della media geometrica, se non diversamente indicato Raccomandazioni sulla co-somministrazione
ANTINFETTIVI
Antiretrovirali
Potenziatori farmacocinetici
CobicistatInterazione non studiata. Cobicistat è un potente inibitore del CYP3A.La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno se co-somministrato con un regime contenente cobicistat.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Lamivudina 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)Lamivudina AUC12: ↔ 1,13Nessuna interazione significativa osservata/prevista. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e NRTI possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
Lamivudina Cmax: ↔ 1,16
Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Tenofovir 300 mg QD (maraviroc 300 mg BID)Maraviroc AUC12: ↔ 1,03
Maraviroc Cmax: ↔ 1,03
Le concentrazioni di tenofovir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Zidovudina 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID)Zidovudina AUC12: ↔ 0,98
Zidovudina Cmax: ↔ 0,92
Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Inibitori dell’integrasi
Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg QD (maraviroc 150 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)Elvitegravir come singolo agente è indicato solo in combinazione con alcuni PI potenziati con ritonavir. Elvitegravir di per sé non dovrebbe influenzare l’esposizione a maraviroc ad un livello clinicamente rilevante e l’effetto osservato è attribuito a ritonavir. Pertanto, la dose di CELSENTRI deve essere modificata in linea con la raccomandazione per la co- somministrazione con la rispettiva combinazione PI/ritonavir (vedere ‘Inibitori della proteasi dell’HIV’)
Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)
Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)
Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)
Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)
Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)
Raltegravir 400 mg BID (maraviroc 300 mg BID)Maraviroc AUC12: ↓ 0,86Nessuna interazione clinicamente significativa osservata. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e raltegravir possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
Maraviroc Cmax: ↓ 0,79
Raltegravir AUC12: ↓ 0,63
Raltegravir Cmax: ↓ 0,67
Raltegravir C12: ↓ 0,72
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)Maraviroc AUC12: ↓ 0,55 La dose di CELSENTRI deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando co- somministrato con efavirenz in assenza di un potente inibitore del CYP3A4. Per la combinazione di efavirenz + PI vedere di seguito le raccomandazioni specifiche per questa associazione.
Maraviroc Cmax: ↓ 0,49
Le concentrazioni di efavirenz non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Etravirina 200 mg BID (maraviroc 300 mg BID)Maraviroc AUC12: ↓ 0,47 Etravirina è approvata solo per l’impiego in associazione con gli inibitori della proteasi potenziati. Per l’impiego in associazione a etravirina + PI, vedere di seguito.
Maraviroc Cmax: ↓ 0,40
Etravirina AUC12: ↔ 1,06
Etravirina Cmax: ↔ 1,05
Etravirina C12: ↔ 1,08
Nevirapina 200 mg BID (maraviroc 300 mg Singola Dose)Maraviroc AUC12: ↔ rispetto ai controlli storiciIl confronto con l’esposizione nei controlli storici suggerisce che CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e nevirapina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
Maraviroc Cmax: ↑ rispetto ai controlli storici
Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Inibitori della proteasi dell’HCV
Boceprevir 800 mg TID (maraviroc 150 mg BID)Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59)Maraviroc 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con boceprevir.
Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)
Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)
E’ possibile che le concentrazioni di boceprevir non vengano influenzate dalla co-somministrazione con maraviroc (sulla base dei dati storici e sulla via di eliminazione di boceprevir).
Telaprevir 750 mg TID (maraviroc 150 mg BID)Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34)Maraviroc 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con telaprevir.
Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32)
Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)
E’ possibile che le concentrazioni di telaprevir non vengano influenzate dalla co-somministrazione con maraviroc (sulla base dei dati storici e sulla via di eliminazione di telaprevir).
Inibitori della proteasi dell’HIV (PI)
Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 3,57 La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno se co-somministrato con un PI; ad eccezione di quando associato a tipranavir/ritonavir, casi in cui la dose di CELSENTRI deve essere 300 mg BID.
Maraviroc Cmax: ↑ 2,09
Le concentrazioni di atazanavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 4,88
Maraviroc Cmax: ↑ 2.67
Le concentrazioni di atazanavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 3,95
Maraviroc Cmax: ↑ 1,97
Le concentrazioni di lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 9,77
Maraviroc Cmax: ↑ 4,78
Le concentrazioni di saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 4,05
Maraviroc Cmax: ↑ 2,29
Le concentrazioni di darunavir/ritonavir sono state in linea con i dati storici.
NelfinavirSono disponibili dati limitati sulla co- somministrazione con nelfinavir. Nelfinavir è un inibitore potente del CYP3A4 e si prevede che aumenti le concentrazioni di maraviroc.
IndinavirSono disponibili dati limitati sulla co- somministrazione con indinavir. Indinavir è un inibitore potente del CYP3A4. L’analisi farmacocinetica di popolazione negli studi di fase 3 suggerisce che una riduzione della dose di maraviroc quando co-somministrato con indinavir consente un’appropriata esposizione a maraviroc.
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID)Maraviroc AUC12: ↔ 1,02
Maraviroc Cmax: ↔ 0,86
Le concentrazioni di tipranavir/ritonavir sono state in linea con i dati storici.
Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 2,49 L’uso concomitante non è raccomandato. La riduzione significativa della Cmin di amprenavir osservata può risultare in un fallimento virologico nei pazienti.
Maraviroc Cmax: ↑ 1,52
Maraviroc C12: ↑ 4,74
Amprenavir AUC12: ↓ 0,65
Amprenavir Cmax: ↓ 0,66
Amprenavir C12: ↓ 0,64
Ritonavir AUC12: ↓ 0,66
Ritonavir Cmax: ↓ 0,61
Ritonavir C12: ↔ 0,86
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 2,53 La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz ed un PI (ad eccezione di tipranavir/ritonavir, caso in cui la dose deve essere 600 mg due volte al giorno). L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato.
Maraviroc Cmax: ↑ 1,25
Le concentrazioni di efavirenz, lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 5,00
Maraviroc Cmax: ↑ 2,26
Le concentrazioni di efavirenz, saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Efavirenz e atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavirNon sono stati studiati. In base all’entità dell’inibizione da parte di atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir in assenza di efavirenz si prevede un aumento dell’esposizione.
Etravirina e darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID)Maraviroc AUC12: ↑ 3,10 La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con etravirina ed un PI. L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato.
Maraviroc Cmax: ↑ 1,77
Etravirine AUC12: ↔ 1,00
Etravirine Cmax: ↔ 1,08
Etravirine C12: ↓ 0,81
Darunavir AUC12: ↓ 0,86
Darunavir Cmax: ↔ 0,96
Darunavir C12: ↓ 0,77
Ritonavir AUC12: ↔ 0,93
Ritonavir Cmax: ↔ 1,02
Ritonavir C12: ↓ 0,74
Etravirina e lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavirNon sono stati studiati. In base all’entità dell’inibizione da parte di lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir in assenza di etravirina, si prevede un aumento dell’esposizione.
ANTIBIOTICI
Sulfametossazolo/ Trimetoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 CELSENTRI 300 mg due volte al giomo e sulfametossazolo/trimetoprim possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
Maraviroc Cmax: ↔ 1,19
Le concentrazioni di sulfametossazolo/trimetoprim non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Rifampicina 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)Maraviroc AUC: ↓ 0,37 La dose di CELSENTRI deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando co- somministrato con rifampicina in assenza di un inibitore potente del CYP3A4. Questo aggiustamento della posologia non è stato studiato in pazienti HIV. Vedere anche paragrafo 4.4.
Maraviroc Cmax: ↓ 0,34
Le concentrazioni di rifampicina non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Rifampicina + efavirenzLa combinazione con due induttori non è stata studiata. Può esservi il rischio di livelli subottimali, con il rischio di perdita della risposta virologica e lo sviluppo di resistenza. L’uso concomitante di CELSENTRI e rifampicina + efavirenz non è raccomandato.
Rifabutina + PINon sono stati studiati. La rifabutina è considerata un induttore più debole della rifampicina. Quando la rifabutina viene associata agli inibitori della proteasi che sono inibitori potenti del CYP3A4 si prevede un effetto inibitorio netto su maraviroc. La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con rifabutina ed un PI (ad eccezione di tipranavir/ritonavir, casi in cui la dose deve essere di 300 mg due volte al giorno). Vedere anche paragrafo 4.4. L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato.
Claritromicina, TelitromicinaNon sono stati studiati, ma sono entrambi inibitori potenti del CYP3A4 ed è prevedibile che aumentino le concentrazioni di maraviroc. La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con claritromicina e telitromicina.
ANTIMICOTICI
Chetoconazolo 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00 La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con chetoconazolo.
Maraviroc Cmax: ↑ 3,38
Le concentrazioni di chetoconazolo non sono state misurate; nessun effetto previsto.
Itraconazolo,Non è stato studiato. Itraconazolo è un inibitore potente del CYP3A4 ed è prevedibile che aumenti l’esposizione a maraviroc. La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con itraconazolo.
FluconazoloFluconazolo è considerato un inibitore moderato del CYP3A4. Gli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose di maraviroc. CELSENTRI 300 mg due volte al giomo deve essere somministrato con cautela quando co- somministrato con fluconazolo.
ANTIVIRALI
Agenti HCVInterferone pegilato e ribavirina non sono stati studiati; non si prevede alcuna interazione. CELSENTRI 300 mg due volte al giomo e interferone pegilato o ribavirina possono essere co- somministrati senza un aggiustamento della posologia.
MEDICINALI PER LA DIPENDENZA
MetadoneNon è stato studiato; nessuna interazione prevista. CELSENTRI 300 mg due volte al giomo e metadone possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
BuprenorfinaNon è stata studiata; nessuna interazione prevista. CELSENTRI 300 mg due volte al giomo e buprenorfina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
MEDICINALI IPOLIPEMIZZANTI
StatineNon sono state studiate; nessuna interazione prevista. CELSENTRI 300 mg due volte al giomo e le statine possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
ANTIARITMICI
Digossina 0,25 mg Singola Dose (maraviroc 300 mg BID)Digossina. AUCt: ↔ 1,00 CELSENTRI 300 mg due volte al giomo e digossina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. L’effetto di maraviroc sulla digossina alla dose di 600 mg due volte al giorno non è stato studiato.
Digossina. Cmax: ↔ 1,04
Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista.
CONTRACCETTIVI ORALI
Etinilestradiolo 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)Etinilestradiolo. AUCt: ↔ 1,00 CELSENTRI 300 mg due volte al giomo e etinilestradiolo possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
Etinilestradiolo. Cmax: ↔ 0,99
Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista.
Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0,98 CELSENTRI 300 mg due volte al giomo e levonorgestrel possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01
Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista.
SEDATIVI
Benzodiazepine
Midazolam 7,5 mg Dose Singola (maraviroc 300 mg BID)Midazolam. AUC: ↔ 1,18 CELSENTRI 300 mg due volte al giomo e midazolam possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia.
Midazolam. Cmax: ↔ 1,21
Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista.
PRODOTTI A BASE DI ERBE
Erba di S. Giovanni (Hypericum Perforatum)E’ prevedibile che la somministrazione di maraviroc con l’erba di S. Giovanni riduca considerevolmente le concentrazioni di maraviroc e determini livelli subottimali di maraviroc, causando una perdita della risposta virologica ed una possibile resistenza a maraviroc. L’uso concomitante di maraviroc e l’erba di S. Giovanni o di prodotti contenenti l’erba di S. Giovanni non è raccomandato.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono disponibili dati clinici significativi sull’esposizione in gravidanza. Gli studi su ratti e conigli hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad esposizioni elevate. La principale attività farmacologica (affinità per il recettore CCR5) era limitata in queste specie (vedere paragrafo 5.3).

CELSENTRI deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Gli studi sui ratti durante l’allattamento indicano che maraviroc viene ampiamente escreto nel latte materno. L’attività farmacologica primaria (affinità per il recettore CCR5) in queste specie era limitata. Non è noto se maraviroc venga escreto nel latte umano. Le madri devono essere informate che non devono allattare se sono in terapia con CELSENTRI, poiché c’è il rischio di trasmissione del virus HIV e di qualunque possibile effetto indesiderato al neonato in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. CELSENTRI può causare capogiri. I pazienti devono essere informati che se si presentano capogiri devono evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di maraviroc si basa su 1.374 pazienti con infezione da HIV-1 trattati con almeno una dose di maraviroc nel corso degli studi clinici di fase 2b/3. Questi includono 426 pazienti già precedentemente trattati e 360 pazienti non precedentemente trattati che hanno ricevuto la dose raccomandata di 300 mg due volte al giorno ed altri 588 pazienti trattati e non trattati in precedenza che hanno ricevuto 300 mg una volta al giorno. La valutazione delle reazioni avverse correlate al trattamento si basa sui dati aggregati ottenuti da due studi di fase 2b/3 in pazienti adulti già precedentemente trattati (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2) e da uno studio condotto in pazienti adulti non precedentemente trattati (MERIT) con infezione da virus HIV-1 CCR5-tropico (vedere paragrafi 4.4. e 5.1).

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza verificatisi negli studi di fase 2b/3 sono state nausea, diarrea, affaticamento e cefalea. Queste reazioni avverse sono state comuni (≥ 1/100 a < 1/10). Le frequenze segnalate per questi eventi, come anche le percentuali di interruzione del trattamento a causa di qualsiasi reazione avversa, sono state simili nei pazienti in trattamento con maraviroc negli studi di fase 2b/3 e in quelli in terapia con il farmaco di confronto.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Le reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio di seguito riportate non sono aggiustate per l’esposizione.

Nella seguente tabella sono riportate le reazioni avverse clinicamente importanti di intensità moderata o maggiore che si sono verificate in pazienti in trattamento con maraviroc negli studi di fase 2b/3 con frequenze superiori a quelle osservate con il farmaco di confronto. Le reazioni avverse riportate dagli studi clinici elencate nella tabella 2 sono state considerate dagli sperimentatori come possibilmente correlate al medicinale in studio.

Tabella 2: Reazioni avverse clinicamente importanti di intensità moderata o maggiore che si sono verificate in pazienti in trattamento con maraviroc con frequenze superiori a quelle osservate con il farmaco di confronto.

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza
Infezioni e infestazioniPolmonite, candidiasi esofageanon comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)Cancro del dotto biliare, linfoma diffuso a grandi cellule di tipo B, linfoma di Hodgkin, metastasi ossee, metastasi al fegato, metastasi del peritoneo, cancro nasofaringeo, carcinoma esofageo.raro
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemiacomune
Pancitopenia, granulocitopeniararo
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressiacomune
Disturbi psichiatriciDepressione, insonniacomune
Patologie del sistema nervosoConvulsioni e disturbi convulsivinon comune
Patologie cardiacheAngina pectorisraro
Patologie gastrointestinaliDolore addominale, flatulenza, nauseacomune
Patologie epatobiliari*Aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotransferasicomune
Iperbilirubinemia, aumento di gamma-glutamiltransferasinon comune
Epatite tossica, insufficienza epatica, cirrosi epatica, aumento della alcalino-fosfatasi ematicararo
Insufficienza epatica con reazioni allergichemolto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo*Rashcomune
Sindrome di Stevens- Johnson/necrolisi epidermica tossicaRaro/non noto
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMiosite, aumento della creatin- fosfochinasi ematicanon comune
Atrofia muscolareraro
Patologie renali e urinarieInsufficienza renale, proteinurianon comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAsteniacomune

*Reazioni cutanee ed epatiche si possono verificare come eventi singoli o in combinazione. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, tipicamente entro 2-6 settimane dopo l’inizio della terapia, che comprendevano rash, febbre, eosinofilia e reazioni epatiche, vedere anche paragrafo 4.4.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

In pazienti con infezioni da HIV e grave immunodeficienza quando viene istituita la terapia antiretrovirale combinata (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati segnalati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, in pazienti con malattia HIV avanzata o esposti ad un trattamento a lungo termine con terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di questo evento non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di sincope causati da ipotensione posturale.

Alterazioni dei parametri di laboratorio

La tabella 3 illustra l’incidenza ≥ 1% delle alterazioni di Grado 3-4 (Criteri ACTG) sulla base della variazione massima dei valori dei test di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale.

Tabella 3: Incidenza ≥ 1% delle alterazioni di Grado 3-4 (Criteri ACTG) sulla base della variazione massima dei valori dei test di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale negli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (analisi dei dati aggregati, fino a 48 settimane)

Parametro di laboratorio Limite Maraviroc 300 mg due volte al giorno+ OBT N =421(%) Placebo + OBTN =207(%)
Patologie epatobiliari
Aspartato aminotransferasi>5,0 x ULN4,82,9
Alanina aminotransferasi>5,0 x ULN2,63,4
Bilirubina totale>5,0 x ULN5,55,3
Patologie gastrointestinali
Amilasi>2,0 x ULN5,75,8
Lipasi>2,0 x ULN4,96,3
Patologie del sistema emolinfopoietico
Conta totale dei neutrofili<750/mm³4,31,9

ULN: Limite normale superiore

OBT: Optimised Background Therapy – terapia di base ottimizzata

* Percentuale basata sul totale dei pazienti valutati per ogni parametro di laboratorio

Gli studi MOTIVATE sono stati estesi oltre le 96 settimane con una fase osservazionale estesa a 5 anni al fine di valutare la sicurezza a lungo termine di maraviroc. La Sicurezza a Lungo Termine/ Endpoint Selezionati (LTS/SE) includevano il decesso, eventi che definiscono l’AIDS, insufficienza epatica, infarto miocardico/ischemia cardiaca, tumori maligni, rabdomiolisi e altri eventi infettivi gravi con il trattamento di maraviroc. L’incidenza di questi endpoint selezionati per i soggetti in trattamento con maraviroc in questa fase osservazionale è risultata consistente con l’incidenza osservata nei precedenti timepoint negli studi.

Nei pazienti non precedentemente trattati, l’incidenza delle alterazioni di laboratorio di grado 3 e 4 avvalendosi dei criteri ACTG è stata simile tra i gruppi di trattamento con maraviroc ed efavirenz.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

Indice

La dose massima somministrata negli studi clinici è stata di 1200 mg. La reazione avversa dose limitante è stata l’ipotensione posturale.

Un prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato nei cani e nelle scimmie a concentrazioni plasmatiche rispettivamente 6 e 12 volte superiori a quelle previste nell’uomo alla massima dose raccomandata di 300 mg due volte al giomo. Tuttavia, non è stato osservato un prolugamento dell’intervallo QT clinicamente significativo rispetto al gruppo con solo OBT quando la dose raccomandata di maraviroc è stata utilizzata negli studi clinici di fase 3 oppure in uno studio specifico di farmacocinetica effettuato per valutare il potenziale di CELSENTRI nel prolungare l’intervallo QT.

Non è disponibile un antidoto specifico per il sovradosaggio di CELSENTRI. Il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto, incluso il mantenimento del paziente in posizione supina, una valutazione attenta dei segni vitali del paziente, della pressione del sangue e dell’ECG.

Se indicato, l’eliminazione del maraviroc attivo non assorbito deve essere effettuata attraverso l’emesi o la lavanda gastrica. Anche la somministrazione di carbone attivo può essere utilizzata quale ausilio per rimuovere il farmaco non assorbito. Poiché maraviroc si lega alle protetine plasmatiche in misura moderata, la dialisi può essere utile per l’eliminazione del medicinale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, altri antivirali, Codice ATC: J05AX09

Meccanismo d’azione

Maraviroc appartiene alla classe terapeutica denominata antagonisti CCR5. Maraviroc si lega in modo selettivo al recettore CCR5 umano per le chemochine, impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5-tropico

di entrare nelle cellule.

Attività antivirale in vitro

Maraviroc non possiede un’attività antivirale in vitro nei confronti dei virus che possono utilizzare il CXCR4 quale co-recettore di ingresso (virus con tropismo duplice o virus CXCR4 tropici, di seguito chiamati complessivamente virus “CXCR4-tropici). In 43 isolati clinici primari di HIV-1 la concentrazione sierica di EC90 è stata di 0,57 (0,06-10,7) ng/ml, senza variazioni significative tra i diversi sottotipi testati. L’attività antivirale di maraviroc per l’HIV-2 non è stata valutata. Per ulteriori dettagli consultare https://www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.

Quando utilizzata con altri medicinali antiretrovirali in colture cellulari, l’associazione di maraviroc non è stata antagonista con diversi NRTI, NNRTI, PI o con l’inibitore della fusione dell’HIV enfuvirtide.

Resistenza

La fuga del virus da maraviroc può verificarsi attraverso 2 vie: la selezione del virus che può utilizzare il CXCR4 come suo co-recettore di ingresso (virus CXCR4-tropici) o la selezione del virus che continua ad utilizzare esclusivamente il CCR5 (virus CCR5-tropici).

In vitro :

Le varianti HIV-1 con sensibilità ridotta al maraviroc sono state selezionate in vitro, a seguito di passaggio seriale di due virus CCR5-tropici (0 isolati di laboratorio, 2 isolati clinici). I virus resistenti a maraviroc sono rimasti CCR5-tropici e non vi è stata una conversione dal virus CCR5-tropico ad un virus CXCR4-tropico.

Resistenza fenotipica: le curve di risposta alla concentrazione per i virus resistenti a maraviroc sono state caratterizzate per il fenotipo mediante curve che non hanno raggiunto il 100% di inibizione nei test che hanno utilizzato diluizioni seriali di maraviroc. Il tradizionale parametro che riflette la modifica di n volte dei valori di IC50/IC90 non è stato utile per misurare la resistenza fenotipica, perchè quei valori sono talvolta rimasti invariati pur in presenza di una sensibilità significativamente ridotta.

Resistenza genotipica: è stato osservato che le mutazioni si accumulano nell’involucro della glicoproteina gp120 (la proteina virale che si lega al co-recettore CCR5). La posizione di queste mutazioni non è stata coerente tra i diversi isolati. Pertanto, non è nota la rilevanza di queste mutazioni alla sensibilità di maraviroc in altri virus.

Resistenza crociata in vitro:

Gli isolati clinici dell’HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), agli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), agli inibitori della proteasi (PI) e a enfuvirtide erano tutti sensibili a maraviroc in coltura cellulare. I virus resistenti a maraviroc emersi in vitro sono rimasti sensibili all’inibitore di fusione enfuvirtide ed all’inibitore della proteasi saquinavir.

In vivo :

Pazienti trattati in precedenza

Negli studi principali (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2) il 7,6 % dei pazienti ha presentato un cambiamento nel tropismo da CCR5-tropico a CXCR4-tropico o tropismo duplice/misto tra lo screening ed il basale (periodo di 4-6 settimane).

Fallimento in pazienti con virus CXCR4-tropico:

Il virus CXCR4tropico è stato individuato al fallimento virologico in circa il 60 % dei soggetti che hanno fallito il trattamento con maraviroc, rispetto al 6 % di quelli che hanno fallito il trattamento nel braccio con placebo + OBT. Per studiare la probabile origine del virus CXCR4-tropico in corso di trattamento, è stata effettuata una dettagliata analisi clonale sul virus di 20 soggetti rappresentativi (16 soggetti dei bracci di trattamento con maraviroc e 4 soggetti del braccio di trattamento con placebo + OBT) nei quali un virus CXCR4tropico è stato rilevato al fallimento del trattamento. Questa analisi ha indicato che il virus CXCR4 era emerso da un preesistente serbatoio di CXCR4 tropico non rilevato al basale, piuttosto che dalla mutazione del virus CCR5-tropico presente al basale. Un’analisi del tropismo a seguito di fallimento della terapia con maraviroc con virus CXCR4- tropico in pazienti con virus CCR5 presente al basale, ha dimostrato che la popolazione virale è ritornata ad un tropismo CCR5 in 33 dei 36 pazienti con un follow-up superiore ai 35 giorni.

Al momento del fallimento con il virus CXCR4-tropico, sulla base dei dati disponibili il modello di resistenza ad altri antiretrovirali sembra simile a quello della popolazione con virus CCR5-tropico al basale. Pertanto, nella selezione di un regime terapeutico si deve supporre che i virus che formano una parte della popolazione con virus CXCR4-tropico precedentemente non identificata (popolazione virale minore) presentino lo stesso profilo di resistenza della popolazione con virus CCR5-tropico.

Fallimento in pazienti con virus CCR5-tropico:

Resistenza fenotipica: nei pazienti con virus CCR5-tropico al momento del fallimento terapeutico con maraviroc, 22 su 58 pazienti avevano il virus con sensibilità ridotta a maraviroc. Nei restanti 36 pazienti non è stata osservata un’evidenza di virus con sensibilità ridotta, identificata mediante analisi virologiche esplorative effettuate su un gruppo rappresentativo. Quest’ultimo gruppo presentava indicatori correlati ad una bassa compliance (livelli di farmaco bassi e variabili e spesso una scala calcolata di elevata sensibilità residua di OBT). Nei pazienti che presentano solo il virus R5- tropico e che falliscono la terapia, maraviroc può essere considerato ancora attivo se il valore di percentuale di inibizione massima (MPI) è ≥95% (test Phenosense Entry). L’attività in vivo residua per i virus con valori MPI <95% non è stata determinata.

Resistenza genotipica: Non è possibile al momento suggerire le mutazioni chiave (ansa V3) a causa dell’elevata variabilità della sequenza V3 e del basso numero di campioni analizzati.

Risultati clinici

Studi in pazienti con CCR5-tropico trattati in precedenza:

L’efficacia clinica di maraviroc (in combinazione con altri medicinali antiretroivirali) sui livelli plasmatici di HIV RNA e sulla conta di cellule CD4+ è stata studiata in due studi clinici principali attualmente in corso, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici (MOTIVATE 1 e MOTVATE 2, n= 1076) in pazienti con infezione da HIV-1 CCR5-tropico, determinato con il Test Trofile della Monogram.

I pazienti eleggibili per questi studi erano stati precedentemente esposti ad almeno 3 classi di medicinali antiretrovirali [≥ 1 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), ≥1 inibitori non- nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), ≥ 2 inibitori della proteasi (PI), e/o enfuvirtide] o avevano un resistenza documentata ad almeno un membro di ogni classe. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 al gruppo con maraviroc 300 mg (equivalenza di dose) una volta al giorno, due volte al giorno o placebo in combinazione con un trattamento ottimizzato costituito da 3-6 medicinali antiretrovirali (escluso ritonavir a bassi dosaggi).La OBT è stata scelta sulla base dei precedenti trattamenti del paziente e delle misurazioni della resistenza genotipica e fenotipica al basale.

Tabella 4: Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti arruolati (studi aggregati

MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

Caratteristiche demografiche e basali Maraviroc 300 mg due volte al giorno+ OBT N = 426 Placebo + OBTN = 209
Età (anni) (Range, anni)46,3 21-7345,7 29-72
Sesso maschile89,7 %88,5 %
Razza (Bianca/Nera/Altro)85,2 % / 12 % / 2,8 %85,2 % / 12,4 % / 2,4 %
HIV-1 RNA medio basale (log10 copie/ml)4,854,86
Conta di cellule CD4+ mediana basale (cellule/mm³) (range, cellule/mm³)166,8 (2,0-820,0)171,3 (1.0-675,0)
Carica virale allo screening ≥ 100.000 copie/ml179 (42,0%)84 (40,2%)
Conta di cellule CD4+ al basale ≤ 200 cellule/mm³250 (58,7%)118 (56,5%)
Numero (Percentuale) di pazienti con punteggio GSS:
0102 (23,9 %)51 (24,4 %)
1138 (32,4 %)53 (25,4 %)
280 (18,8 %)41 (19,6 %)
≥ 3104 (24,4 %)59 (28,2 %)

Test di resistenza GeneSeq

Un numero limitato di pazienti di razze diverse da quella caucasica sono stati inclusi negli studi clinici principali e pertanto sono disponibili dati limitati su queste popolazioni di pazienti.

L’incremento medio della conta di cellule CD4+ rispetto al basale, in pazienti che hanno fallito con viraggio del tropismo a tropismo duplice/misto o CXCR4, è stato maggiore nel gruppo maraviroc 300 mg due volte al giorno + OBT (+56 cellule/mm³) rispetto a quanto osservato nei pazienti che hanno fallito con placebo + OBT (+13,8 cellule/mm³) indipendentemente dal tropismo.

Tabella 5: Risultati di efficacia alla 48a settimana (studi aggregati MOTIVATE 1 eMOTIVATE 2)

Risultati Maraviroc 300 mg due volte al giorno+ OBT N=426 Placebo + OBTN=209 Differenza¹(Intervallo di Confidenza²)
HIV-1 RNA Media della variazione rispetto al basale(log copie/ml)-1,837-0,785-1,055 (-1,327, – 0,783)
Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <400 copie/ml56,1%22,5 %Odds ratio: 4,76 (3,24, 7,00)
Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml45,5 %16,7 %Odds ratio: 4,49 (2,96, 6,83)
Media della variazione dal basale della conta delle cellule CD4+ (cellule/ul)122.7859.1763,13 (44,28, 81,99)²

¹ Valori-p < 0,0001

² Per tutti gli endpoint di efficacia gli intervalli di confidenza sono stati del 95%, ad esclusione della variazione di HIV-1

RNA rispetto al basale che è stata del 97,5%

In un’analisi retrospettiva degli studi MOTIVATE con un test più sensibile per lo screening del tropismo (Trofile ES), il tasso di risposta (<50 copie/ml alla settimana 48) nei pazienti con solo virus CCR5-tropico rilevato al basale è stato del 48.2% in quelli trattati con maraviroc + OBT (n=328) e del 16.3% in quelli trattati con placebo + OBT (n=178).

Maraviroc 300 mg due volte al giorno + OBT è stato superiore a placebo + OBT in tutti i sottogruppi di pazienti presi in esame (vedere Tabella 6). I pazienti con una conta CD4+ molto bassa al basale (<50 cell/uL) hanno avuto un esito meno favorevole. Questo sottogruppo presentava un numero elevato di indicatori di prognosi negativa, ovvero una resistenza diffusa ed elevate cariche virali al basale. Tuttavia, è stato comunque dimostrato un significativo beneficio del trattamento con maraviroc rispetto a placebo + OBT (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Proporzione di pazienti che hanno raggiunto <50 copie/ml alla 48a settimana suddivisi per sottogruppo (Studi aggregati MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

Sottogruppi HIV-1 RNA <50 copie/ml
Maraviroc 300 mg due volte al giorno+ OBT N=426 Placebo + OBTN=209
Screening HIV-1 RNA (copie/ml):
< 100.00058,4 %26,0 %
≥ 100.00034,7 %9,5 %
CD4+ al basale (cellule/ul):
< 5016,5%2,6%
50-10036,4%12,0%
101-20056,7%21,8%
201-35057,8%21,0%
≥ 35072,9%38,5%
Numero di ARV attivi in OBT¹:
032,7%2,0 %
144,5%7,4 %
258,2%31,7 %
≥ 362 %38,6 %

¹Sulla base del punteggio GSS.

Studi in pazienti non-CCR5-tropici trattati in precedenza

Lo studio A4001029 è uno studio esplorativo condotto in pazienti con infezione da HIV-1 con tropismo duplice/misto o tropismo CXCR4 con un disegno simile a quello degli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2. In questo studio, non sono state dimostrate né una superiorità né una non-inferiorità rispetto a placebo + OBT, sebbene non sia stato rilevato un esito negativo sulla carica virale o sulla conta di cellule CD4+.

Studi in pazienti non trattati in precedenza

Nell’ambito di uno studio clinico attualmente in corso, in doppio cieco (studio MERIT), si sta valutando l’impiego di maraviroc rispetto ad efavirenz, entrambi in associazione a zidovudina/lamivudina (n=721, 1:1). Dopo 48 settimane di trattamento, maraviroc non ha raggiunto la non-inferiorità rispetto ad efavirenz per l’endpoint HIV-1 RNA < 50 copie/ml (65,3 vs 69,3, rispettivamente; limite inferiore di confidenza -11,9%). Un numero maggiore di pazienti trattati con maraviroc ha interrotto il trattamento a causa di una mancanza di efficacia (43 vs 15) e tra i pazienti nei quali il farmaco ha mostrato una mancanza di efficacia, la proporzione di quelli che hanno sviluppo una resistenza NRTI (principalmente alla lamivudina) è stata maggiore nel braccio di trattamento con maraviroc. Un numero inferiore di pazienti ha interrotto il trattamento con maraviroc a causa di eventi avversi (15 vs 49).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento: l’assorbimento di maraviroc è variabile con picchi multipli. Le concentrazioni plasmatiche mediane di picco di maraviroc vengono raggiunte a distanza di 2 ore (range 0,5-4 ore) dopo somministrazione singola di dosi orali da 300 mg in compresse commerciali somministrate a volontari sani. La farmacocinetica di maraviroc per via orale non è proporzionale alla dose nell’ambito del range posologico. La biodisponibilità assoluta di una dose da 100 mg è del 23 % ed è prevedibile che sia del 33 % con il dosaggio da 300 mg. Maraviroc è un substrato della pompa di efflusso glicoproteina-P.

La somministrazione concomitante di una compressa da 300 mg con una colazione ricca di grassi ha ridotto la Cmax e la AUC di maraviroc del 33 % in volontari sani. Negli studi di efficacia e sicurezza di CELSENTRI non ci sono state restrizioni alimentari (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, CELSENTRI può essere assunto con o senza cibo alle dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione: maraviroc si lega (circa il 76 %) alle proteine plasmatiche dell’uomo e presenta un’affinità moderata per l’albumina e per la glicoproteina alfa-1 acida. Il volume di distribuzione di maraviroc è di circa 194 l.

Metabolismo: gli studi sull’uomo e gli studi in vitro effettuati utilizzando microsomi epatici umani ed.enzimi espressi hanno dimostrato che maraviroc viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti che sono essenzialmente inattivi nei confronti del virus HIV-1. Gli studi in vitro indicano che il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di maraviroc.

Gli studi in vitro indicano inoltre che gli enzimi polimorfici CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 non contribuiscono in misura significativa al metabolismo di maraviroc.

Maraviroc è il principale componente in circolazione (circa il 42 % della radioattività ) a seguito di una singola dose orale da 300 mg. Il metabolita in circolazione più significativo nell’uomo è un’ammina secondaria (circa il 22 % della radioattività ) formata attraverso N-dealchilazione. Questo metabolita polare non possiede un’attività farmacologica significativa. Altri metaboliti sono i prodotti della mono-ossidazione e sono solo componenti di minima importanza della radioattività plasmatica.

Eliminazione:

È stato effettuato uno studio di bilancio di massa/escrezione utilizzando una dose da 300 mg di maraviroc marcata con 14C. Circa il 20 % della dose radiomarcata è stata individuata nelle urine ed il 76 % nelle feci per un periodo di oltre 168 ore. Maraviroc è stato il principale componente presente nelle urine (media dell’8% della dose) e nelle feci (media del 25 % della dose). Il resto è stato eliminato sotto forma di metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa (30 mg) l’emivita di maraviroc era di 13,2 ore ed il 22 % della dose è stato escreto immodificato nelle urine ed i valori della clearance totale e della clearance renale erano rispettivamente di 44,0 l/h e 10,17 l/h. Bambini: la farmacocinetica di maraviroc nei pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

Anziani: è stata effettuata un’analisi di popolazione degli studi di Fase 1/2a e di Fase 3 (16-65 anni) e non sono stati osservati effetti dell’età (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale: uno studio ha confrontato la farmacocinetica di una singola dose di

CELSENTRI da 300 mg in soggetti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min, n=6) e insufficienza renale terminale (ESRD) e in volontari sani (n=6). La media geometrica AUCinf (CV%) di CELSENTRI è stata la seguente: volontari sani (funzionalità renale normale) 1348,4 ng-h/ml (61%); pazienti con comprossione renale grave 4367,7 ng-h/ml (52%); pazienti con ESRD e somministrazione della dose dopo la dialisi 2677,4 ng-h/ml (40%); pazienti con ESRD e somministrazione della dose prima della dialisi 2805,5 ng-h/ml (45%). La C max (CV%) è stata pari a 335,6 ng/ml (87%) nei volontari sani (funzionalità renale normale); 801,2 ng/ml (56%) in pazienti con comprossione renale grave; 576,7 ng/mL (51%) in pazienti con ESRD e somministrazione della dose dopo la dialisi e 478,5 ng/mL (38%) in pazienti con ESRD e somministrazione della dose prima della dialisi. La dialisi ha avuto un effetto minimo sull’esposizione nei soggetti con ESRD. Le esposizioni osservate nei soggetti con compromissione renale grave e ESRD sono state nel range osservato negli studi condotti con dosi singole di CELSENTRI in volontari sani con funzionalità renale normale.

Pertanto, non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione renale in trattamento con CELSENTRI che non assumono contemporaneamente un inibitore potente del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Inoltre, lo studio ha confrontato la farmacocinetica di una dose multipla di CELSENTRI in associazione a saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID (inibitore potente del CYP3A4) per 7 giorni in soggetti con compromissione renale lieve (CLcr >50 e ≤80 ml/min, n=6) e moderata (CLcr ≥30 and ≤50 ml/min, n=6) e in volontari sani (n=6). I soggetti sono stati trattati con 150 mg di CELSENTRI a diverse frequenze posologiche (volontari sani – ogni 12 ore; compromissione renale lieve – ogni 24 ore; compromissione renale moderata – ogni 48 ore). La concentrazione media (Cavg) di CELSENTRI nell’arco delle 24 ore è stata rispettivamente di 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml e 223,7 ng/ml nei soggetti con funzionalità renale normale, compromissione renale lieve e compromissione renale moderata. La Cavg di CELSENTRI dopo 24-48 ore nei soggetti con compromissione renale moderata è stata bassa (Cavg: 32,8 ng/ml). Pertanto, le frequenze posologiche superiori alle 24 ore in soggetti con compromissione renale possono determinare esposizioni al farmaco inadeguate tra le 24-48 ore.

Un aggiustamento posologico è necessario in pazienti con compromissione renale in trattamento con CELSENTRI e con inibitori potenti del CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.2, 4.4. e 4.5).

Compromissione epatica: maraviroc viene principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. Uno studio ha confrontato la farmacocinetica di una singola dose di CELSENTRI 300 mg in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe Child-Pugh A, n=8) e moderata (Classe Child-Pugh B, n=8) rispetto a volontari sani (n=8). I rapporti della media geometrica della Cmax e della AUClast sono stati rispettivamente dell’11 % e del 25 % più elevati per i soggetti con compromissione epatica lieve, e rispettivamente del 32 % e del 46 % più elevati per i soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. In questi soggetti gli effetti della compromissione epatica moderata possono essere sottostimati a causa dei dati limitati sui pazienti con ridotta capacità metabolica e maggiore clearance renale. I risultati devono quindi essere interpretati con cautela. La farmacocinetica di maraviroc non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Razza: non sono state osservate differenze tra i sogetti Caucasici, Asiatici e Neri. La farmacocinetica di altre razze non è stata valutata.

Sesso: non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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L’attività farmacologica primaria (affinità del recettore CCR5) era presente nella scimmia (100 % occupazione del recettore) e limitata nel topo, ratto, coniglio e cane. Nei topi e negli esseri umani che non esprimono i recettori CCR5 per delezione genetica non sono state segnalate conseguenze avverse significative.

Gli studi in vitro ed in vivo hanno evidenziato che maraviroc può comportare un incremento dell’intervallo QTc, senza evidenze di aritmia, quando impiegato a dosi superiori a quelle terapeutiche.

Gli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti hanno identificato nel fegato l’organo bersaglio primario di tossicità (aumento delle transaminasi, iperplasia del dotto biliare, necrosi).

Il potenziale carcinogeno di maraviroc è stato valutato con uno studio della durata di 6 mesi sul topo transgenico ed uno studio di 24 mesi sui ratti. Nei topi, maraviroc non ha causato un incremento statisticamente significativo nell’incidenza di tumori con esposizioni sistemiche nel range di 7-39 volte l’esposizione nell’uomo (basata sulla AUC del farmaco libero nell’arco di 0-24 ore) alla dose di 300 mg due volte al giomo. Nei ratti, la somministrazione di maraviroc ad un’esposizione sistemica 21 volte quella prevista nell’uomo ha prodotto adenomi alla tiroide insieme ad alterazioni epatiche adattative. Questi risultati sono considerati di scarsa rilevanza per l’uomo. Inoltre, nello studio sul ratto con un’esposizione sistemica di almeno 15 volte quella prevista nell’uomo, sono stati riportati colangiocarcinomi (2/60 maschi alla dose di 900 mg/kg) e colangioma (1/60 femmine alla dose di 500 mg/kg).

Maraviroc non ha evidenziato un’attività mutagena o genotossica in una batteria di test in vitro ed in vivo incluso il test di mutazione batterica inversa, il test delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani e nei micronuclei del midollo spinale del ratto.

Maraviroc non ha compromesso l’accoppiamento o la fertilità dei ratti maschi o femmine e non ha avuto effetti sullo sperma dei ratti maschi trattati con dosi fino a 1000 mg/kg. L’esposizione a questo livello di dose corrispondeva a 39 volte la AUC del farmaco libero stimata in clinica per una dose da 300 mg due volte al giomo.

Gli studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti nei ratti e nei conigli con dosi fino a 39 e 34 volte la AUC del farmaco libero stimata in clinica per una dose da 300 mg due volte al giomo. Nel coniglio, a dosi tossiche per la madre, 7 feti hanno evidenziato anomalie esterne e in 1 feto questo è stato osservato con l’impiego di metà dose (75 mg/kg).

Gli studi sullo sviluppo pre e post-natale sono stati condotti sui ratti con dosi fino a 27 volte la AUC del farmaco libero stimata in clinica per una dose da 300 mg due volte al giomo. È stato osservato un lieve incremento dell’attività motoria in ratti maschi trattati con dosi elevate, sia al momento dello svezzamento sia da adulti, mentre non sono stati osservati effetti sui ratti femmine. Altri parametri sullo sviluppo di questa prole, inclusi gli effetti sulla fertilità e sulla riproduzione, non sono stati alterati dalla somministrazione materna di maraviroc.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

cellulosa microcristallina, calcio idrogeno fosfato anidro, amido sodio glicolato, magnesio stearato.

Rivestimento:

acol polivinilico, diossido di titanio, macrogol 3350, talco, lecitina di soia, lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino ed un foglio di alluminio/sigillo in polietilene ad induzione di calore contenente 180 compresse rivestite con film.

Blister in polivinilcloruro con foglio di alluminio in confezione da 30, 60, 90 compresse rivestite con film e confezioni multiple da 180 (2 x 90) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/07/418/006 EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010

“300 MG COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE” BLISTER (PVC/ALU) 180 (2X90) COMPRESSE 038138107

“300 MG COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE” BLISTER (PVC/ALU) 30 COMPRESSE 038138071

“300 MG COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE” BLISTER (PVC/ALU) 60 COMPRESSE 038138083

“300 MG COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE” BLISTER (PVC/ALU) 90 COMPRESSE 038138095

“300 MG COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE” FLACONE (HDPE/ALU) 180 COMPRESSE 038138069

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Celsentri – 60 Cpr Riv 300 mg (Maraviroc)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AX09 AIC: 038138083 Prezzo: 1340,55 Ditta: Viiv Healthcare Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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