Acido Zoledronico Hospira 5 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Acido Zoledronico Hospira 5 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Acido Zoledronico Hospira 5 mg/100 ml soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una sacca da 100 ml di soluzione contiene 5 mg di acido zoledronico (come monoidrato). Un ml di soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione. Soluzione limpida, incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento del morbo di Paget osseo in adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
I pazienti devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di Acido Zoledronico Hospira. Ciò è particolarmente importante per gli anziani (≥65 anni) e per i pazienti in terapia con diuretici.
Si raccomanda di associare alla somministrazione di Acido Zoledronico Hospira un adeguato supplemento di calcio e vitamina D.
Per il trattamento del morbo di Paget, l’acido zoledronico deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget osseo. La dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di acido zoledronico 5 mg. Ai pazienti con il morbo di Paget è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Acido Zoledronico Hospira (vedere paragrafo 4.4).
Ritrattamento del morbo di Paget: nel morbo di Paget, dopo un singolo trattamento con acido zoledronico, è stato osservato un periodo di remissione prolungato nei pazienti rispondenti. Il ritrattamento consiste nell’infusione endovenosa aggiuntiva di 5 mg di acido zoledronico dopo un intervallo di un anno e oltre dal trattamento iniziale in paziente con recidiva. I dati sul ritrattamento del morbo di Paget sono limitati (vedere paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
Acido zoledronico è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 35 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Nei pazienti con clearance della creatinina 35 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione epatica
Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Anziani (≥65 anni)
Poichè la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione erano simili nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani, non è necessario un aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica
Acido Zoledronico Hospira non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni. Non sono disponibili dati per bamini al di sotto dei 5 anni. I dati attualmente disponibili per bambini di età compresa tra 5 e 17 anni sono descritti al paragrafo 5.1.
Modo di somministrazione
Uso endovenoso
Acido Zoledronico Hospira (5 mg in 100 ml di soluzione pronta per l’infusione) è somministrato attraverso una linea infusionale ventilata e dato lentamente a velocità di infusione costante. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Per informazioni sulla modalità di infusione di Acido Zoledronico Hospira, vedere il paragrafo 6.6.
Ai pazienti trattati con Acido Zoledronico Hospira deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi bisfosfonato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).
Grave compromissione renale con clearance della creatinina < 35 ml/min (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Funzione renale
L’uso di Acido Zoledronico Hospira in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) è controindicato a causa di un aumento del rischio di insufficienza renale in questa popolazione.
Compromissione renale è stata osservata a seguito della somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8) in particolare in pazienti con preesistente disfunzione renale o con altri fattori di rischio tra i quali età avanzata, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica (vedere paragrafo 4.5) o disidratazione successiva alla somministrazione di acido zoledronico Dopo somministrazione singola nei pazienti è stata osservata compromissione renale. Raramente si è verificata insufficienza renale che comportasse la necessità di dialisi o con esito fatale in pazienti con sottostante compromissione renale o con uno qualsiasi dei fattori di rischio sopra descritti.
Per minimizzare il rischio di reazioni avverse renali si devono prendere in considerazione le seguenti precauzioni: Prima di ogni infusione di Acido Zoledronico Hospira deve essere calcolata clearance della creatinina in base al peso corporeo utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
L’aumento transitorio della creatinina sierica può essere più marcato in pazienti con sottostante compromissione renale.
Nei pazienti a rischio deve essere considerato il monitoraggio periodico della creatinina sierica.
L’acido zoledronico deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con altri medicinali che possono avere impatto sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).
Prima della somministrazione di acido zoledronico i pazienti, in particolare i pazienti anziani e quelli in terapia con diuretici, devono essere idratati adeguatamente.
Una singola infusione di acido zoledronico non deve superare 5 mg e la durata dell’infusione deve essere di almeno 15 minuti (vedere paragrafo 4.2).
Ipocalcemia
Un’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un’adeguata somministrazione di calcio e di vitamina D prima di iniziare la terapia con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.3). Anche altre alterazioni del metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate, (ad es. ridotta riserva paratiroidea, malassorbimento intestinale del calcio). Per questi pazienti i medici devono valutare la possibilità del monitoraggio clinico.
Un elevato ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo. A causa della rapida insorgenza dell’effetto dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’infusione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di associare alla somministrazione di acido zoledronico un adeguato supplemento di calcio e di vitamina D. In aggiunta, ai pazienti affetti dal morbo di Paget, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio. Nei pazienti affetti dal morbo di Paget si raccomanda di misurare il calcio sierico prima dell’infusione di acido zoledronico.
Nei pazienti in trattamento con bisfosfonati, compreso acido zoledronico, è stato riportato non frequentemente dolore severo e occasionalmente invalidante alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli (vedere paragrafo 4.8).
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)
L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riportata nel corso dell’esperienza post-marketing in pazienti trattati con acido zoledronico per osteoporosi (vedere paragrafo 4.8).
L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale. Prima di iniziare il trattamento con Acido Zoledronico Hospira in pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del beneficio- rischio individuale.
Quando si valuta il rischio per un paziente di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella bisogna considerare quanto di seguito: La potenza di inibire il riassorbimento osseo del medicinale (rischio maggiore per molecole molto potenti), via di somministrazione (rischio maggiore per la somministrazione parenterale) e dose cumulativa.
Cancro, co-morbidità (es.: anemia, coaugulopatie, infezione), fumo.
Terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia a testa e collo.
Scarsa igiene orale, malattia periodontale, dentiera mal fissata, storia di malattia dentale, procedure dentarie invasive, es.: estrazioni dentali.
Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli dentari di routine e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore, gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe, oppure secrezione durante il trattamento con acido zoledronico. Nel corso del trattamento, procedure dentarie invasive devono essere eseguite con cautela ed evitate in stretta prossimità del trattamento con acido zoledronico.
Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale competente in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento con acido zoledronico fino a quando la condizione si risolve e i fattori di rischio concomitanti sono mitigati ove possibile.
Osteonecrosi del canale uditivo esterno
È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino ad appena sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto rischio/beneficio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
Reazioni di fase acuta
Sono state riportate reazioni di fase acuta (APRs) o sintomi post-dose quali febbre, mialgia, sintomi simil-influenzali, artralgia e cefalea, la maggior parte delle quali si è verificata entro 3 giorni dalla somministrazione di Acido Zoledronico Hospira.
Talvolta le APRs possono essere gravi o di durata prolungata. L’incidenza dei sintomi post-dose può essere ridotta con la somministrazione di paracetamolo o ibuprofene subito dopo la somministrazione di Acido Zoldernico Hospira. Si consiglia inoltre di posticipare il trattamento se il paziente è clinicamente instabile a causa di una condizione medica acuta e una APR potrebbe essre problematica (vedere paragrafo 4.8).
Generale
Altri medicinali contenenti acido zoledronico come principio attivo sono disponibili nelle indicazioni oncologiche. I pazienti trattati con Acido Zoledronico Hospira non devono essere trattati con tali medicinali o con altri bisfosfonati contemporaneamente, non essendo noti gli effetti combinati di questi farmaci.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicianli. L’acido zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l’attività degli enzimi del citrocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2). L’acido zoledronico non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa il 43-55% del farmaco risulta legato) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti dallo spiazzamento di medicinali con elevato legame alle proteine.
L’acido zoledronico è eliminato per escrezione renale. Usare cautela se l’acido zoledronico viene somministrato in associazione a medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione) (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti con compromissione renale può aumentare l’esposizione sistemica a medicinali somministrati in concomitanza ed escreti principalmente per via renale.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
L’acido zoledronico non è raccomandato nelle donne in età fertile. Gravidanza Acido Zoledronico Hospira è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Allattamento
Acido Zoledronico Hospira è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte materno.
Fertilità
L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Reazioni avverse, come vertigini, possono avere un’influenza sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La percentuale complessiva di pazienti che hanno manifestato reazioni avverse era pari rispettivamente a 44,7%, 16,7% e 10,2% dopo la prima, la seconda e la terza infusione. L’incidenza di reazioni avverse individuali in seguito alla prima infusione era: piressia (17,1%), mialgia (7,8%), malattia simil-influenzale (6,7%), artralgia (4,8%) e cefalea (5,1%), vedere “reazioni di fase acuta” sotto.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse nella Tabella 1 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1.000, <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definite sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1
| Infezioni e infestazioni | Non comune | Influenza, nasofaringite |
|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Anemia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non nota** | Reazioni di ipersensibilità compresi rari casi di broncospasmo, orticaria e angioedema e casi molto rari di reazione/shock |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Ipocalcemia* |
| Non comune | Diminuzione dell’appetito | |
| Raro | Ipofosfatemia | |
| Disturbi psichiatrici | Non comune | Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea, capogiro |
| Non comune | Letargia, parestesia, sonnolenza, tremore, sincope, disgeusia | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Iperemia oculare |
| Non comune | Congiuntivite, dolore oculare | |
|---|---|---|
| Raro | Uveite, episclerite, irite | |
| Non nota** | Sclerite e paroftalmia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Vertigine |
| Patologie cardiache | Comune | Fibrillazione atriale |
| Non comune | Palpitazioni | |
| Patologie vascolari | Non comune | Ipertensione, vampate |
| Non nota** | Ipotensione (alcuni dei pazienti avevano sottostanti fattori di rischio) | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comune | Tosse, dispnea |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Nausea, vomito, diarrea |
| Non comune | Dispepsia, dolore addominale superiore, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, stipsi, secchezza della bocca, esofagite, mal di denti, gastrite 4 | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune | Rash, iperidrosi, prurito, eritema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Mialgia, artralgia, dolore osseo, dolore dorsale, dolore alle estremità |
| Non comune | Dolore al collo, rigidità muscoloscheletrica, gonfiore articolare, spasmi muscolari, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, rigidità articolre, artrite, debolezza muscolare | |
| Raro | Fratture atipiche sottotracanteriche e diafisarie del femore† (reazione avversa di classe dei bisfosfonati) | |
| Molto raro: | Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati) | |
| Non nota** | Osteonecrosis della mandibola (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Effetti di classe) | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Aumento della creatininemia, pollachiuria, proteinuria |
| Non nota** | Compromissione renale. Sono stati riportati rari casi di insufficienza renale con necessità di dialisi e rari casi con esito fatale in pazienti con preesistente disfunzione renale o con altri fattori di rischio tra i quali età avanzata, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica, o disidratazione successiva all’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Effetti di |
| classe) | ||
|---|---|---|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | MoltoComune | Piressia |
| Comune | Malattia simil-influenzale, brividi, affaticamento, astenia, dolore, malessere, reazione al sito di infusione | |
| Non comune | Edema periferico, sete, reazione di fase acuta, dolore toracico non cardiaco | |
| Non nota** | Disidratazione secondaria alla reazione di fase acuta ( sintomi post-dose come piressia, vomito e diarrea) | |
| Esami diagnostici | Comune | Aumento della proteina C reattiva |
| Non comune | Diminuzione del calcio nel sangue | |
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# Osservato in pazienti che assumevano in concomitanza glucocorticoidi. * Comune solo nel morbo di Paget. ** Sulla base delle segnalazioni post-marketing. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. † Identificate durante l’esperienza post-marketing. |
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Descrizione di reazioni avverse selezionate
Nello studio HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vedere paragrafo 5.1), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era pari al 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale aumentava nei pazienti in trattamento con acido zoledronico (1,3%) (51 su 3.862) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,6%) (22 su 3.852). Il meccanismo dietro l’aumentata incidenza di fibrillazione atriale è sconosciuto. Negli studi sull’osteoporosi (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) l’incidenza cumulativa della fibrillazione atriale è stata paragonabile tra acido zoledronico (2,6%) e placebo (2,1%). Per gli eventi avversi seri di fibrillazione atriale l’incidenza complessiva è stata pari a 1,3% per acido zoledronico e a 0,8% per il placebo.
Effetti di classe Compromissione renale
L’acido zoledronico è stato associato a compromissione renale evidenziata dal deterioramento della funzionalità renale (ovvero aumento della creatinina sierica) e in rari casi da insufficienza renale acuta. In seguito a somministrazione di acido zoledronico, soprattutto in pazienti con preesistente disfunzione renale o con ulteriori fattori di rischio (ad es. età avanzata, pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica, grave disidratazione) si è osservata compromissione renale. Nella maggioranza dei casi questi pazienti erano in trattamento con una dose di 4 mg ogni 3-4 settimane, ma l’alterazione è stata rilevata anche dopo una singola somministrazione.
In studi clinici sull’osteoporosi, le variazioni di clearance della creatinina (misurate annualmente prima della dose) e l’incidenza dell’insufficienza e della compromissione renale sono risultate paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento con acido zoledronico e placebo nell’arco dei tre anni. Si è verificato un aumento transitorio della creatinina sierica osservato nei primi 10 giorni nell’1, 8% delle pazienti trattate con acido zoledronico rispetto allo 0,8% delle pazienti trattate con placebo.
Ipocalcemia
In studi clinici sull’osteoporosi, circa lo 0,2% delle pazienti ha mostrato una considerevole diminuzione dei livelli di calcio sierico (meno di 1,87 mmol/l) in seguito a somministrazione di acido zoledronico. Non sono stati osservati casi sintomatici di ipocalcemia.
Negli studi sul morbo di Paget, l’ipocalcemia sintomatica è stata osservata nell’1% circa dei pazienti, recedendo in tutti i casi.
Sulla base di valori di laboratorio, livelli di calcio transitori asintomatici sotto l’intervallo di riferimento normale (meno di 2,10 mmol/l) si sono verificati nel 2,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico in uno studio clinico di grandi dimensioni rispetto al 21% dei pazienti trattati con acido zoledronico negli studi sul morbo di Paget. La frequenza dell’ipocalcemia era molto più bassa in seguito a infusioni successive.
E’ stato somministrato un adeguato supplemento di vitamina D e di calcio a tutte le pazienti arrulate nello studio sull’osteoporosi post-menopausale, nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo frattura dell’anca e negli studi sul morbo di Paget (vedere anche paragrafo 4.2).
Nello studio per la prevenzione delle fratture cliniche dopo una recente frattura dell’anca, i livelli di vitamina D non sono stati misurati di routine, ma la maggior parte dei pazienti hanno ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni locali
In uno studio clinico di grandi dimensioni sono state riportate reazioni locali nel sito di infusione (0,7%) come rossore, gonfiore e/o dolore dopo la somministrazione dell’acido zoledronico.
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)
Sono stati riportati casi di osteneocrosi (della mandibola/mascella), principalmente in pazienti oncologici in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, compreso l’acido zoledronico (vedere 4.4). In uno studio clinico di grandi dimensioni condotto su 7.736 pazienti è stata riportata osteonecrosi della mandibola in un paziente trattato con acido zoledronico e in uno trattato con placebo. Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati nell’esperienza post- marketing di acido zoledronico.
Reazioni di fase acuta
La percentuale complessiva dei pazienti che hanno segnalato reazioni di fase acuta o sintomi post- dose (compresi casi seri) dopo la somministrazione di acido zoledronico è la seguente (frequenze derivanti dallo studio nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale): febbre (18,1%), mialgia (9,4%), sintomi simil-influenzali (7,8%), artralgia (6,8%) e cefalea (6,5%), la maggior parte dei quali si è verificata entro i primi 3 giorni dalla somministrazione di acido zoledronico. La maggior parte di questi sintomi è stata di intensità da lieve a moderata e si è risolta entro 3 giorni dall’insorgenza.
L’incidenza di questi sintomi è diminuita con le successive dosi annuali di acido zoledronico. La percentuale di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse è risultata più bassa in uno studio più piccolo (19,5%, 10,4%, 10,7% rispettivamente dopo la prima, seconda e terza infusione) dove era stata adottata la profilassi contro le reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ Allegato V
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04.9 Sovradosaggio
L’esperienza clinica con sovradosaggio acuto è limitata. Pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione. In caso di sovradosaggio che comporti un’ipocalcemia clinicamente significativa, può essere effettuata una terapia sintomatica mediante la somministrazione di un supplemento di calcio per via orale e/o di calcio gluconato per infusione endovenosa.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento delle malattie delle ossa, bisfosfonati, codice ATC: M05BA08.
Meccanismo di azione
L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati contenenti azoto e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell’assorbimento osseo osteoclastico.
Effetti farmacodinamici
L’azione selettiva dei bisfosfonati sull’osso è dovuta alla loro elevate affinità per l’osso mineralizzato.
Il principale target molecolare dell’acido zoledronico è l’enzima farnesil pirofosfato sintetasi nell’osteoclasta. La lunga durata d’azione dell’acido zoledronico è attribuibile alla sua elevate affinità di legame per il sito attivo della farnesil pirofosfato (FPP) sintetasi e alla sua forte affinità nei confronti dell’osso mineralizzato.
Il trattamento con Aclasta ha ridotto rapidamente il tasso di turnover osseo dagli elevati livelli post- menopausali con il nadir dei marker di riassorbimento osservato al giorno 7 e dei marker di formazione alla settimana 12. Successivamente i marker ossei si sono stabilizzati nei range pre- menopausali. Non si è verificata riduzione progressiva dei marker di turnover osseo con dosaggio annuale ripetuto.
Efficacia clinica nel trattamento del morbo di Paget osseo
Acido zoledronico è stato studiato in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con morbo di Paget osseo di grado principalmente da lieve a moderato (media del livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6-3,0 volte il limite superiore della norma specifico per l’età al momento dell’arruolamento nello studio) confermato da esame radiologico.
L’efficacia di un’infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi di confronto della durata di 6 mesi. Dopo 6 mesi, acido zoledronico ha evidenziato percentuali pari al 96% (169/176) e 89% (156/176) di risposta terapeutica e normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica (SAP) rispetto al 74% (127/171) e 58% (99/171) ottenute con risedronato (sempre p<0,001).
Con i risultati aggregati, è stata evidenziata per acido zoledronico e risedronato una diminuzione simile nei punteggi relativi alla severità del dolore e all’interferenza del dolore nell’arco dei 6 mesi rispetto al basale.
I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata. Dei 153 pazienti trattati con acido zoledronico e dei 115 pazienti trattati con risedronato che sono entrati nel periodo di osservazione prolungata dello studio dopo una durata mediana di follow up di 3,8 anni dal momento del dosaggio, la proprozione di pazienti che hanno completato il Periodo di Osservazione Prolungato per la necessità di un ritrattamento (giudizio clinico) è risultata maggiore per il risedronato (48 pazienti, oppure 41,7%) rispetto all’acido zoledronico (11 pazienti, oppure 7,2%).
Il tempo mediano del Periodo di Osservazione Prolungato a causa della necessità del ritrattamento per il morbo di Paget dalla dose iniziale è risultato maggiore per l’acido zoledronico (7,7 anni) rispetto al risedronato (5,1 anni).
Sei pazienti che hanno ottenuto una risposta terapeutica 6 mesi dopo il trattamento con acido zoledronico e successivamente hanno accusato una ricaduta nel periodo di follow up prolungato sono stati ritrattati con acido zoledronico dopo un period medio di 6,5 anni dal trattamento iniziale al ritrattamento. Cinque dei 6 pazienti avevano una SAP nei limiti della norma al mese 6 (Late Observation Carried Forward, LOCF).
L’istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con morbo di Paget 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di acido zoledronico. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale dell’osso senza evidenze di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di mineralizzazione. Questi risultati erano in accordo con il marker biochimico di evidenza di normalizzazione del ricambio osseo.
Popolazione pediatrica
E’ stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 17 anni trattati con glucocorticoidi che avevano densità minerale ossea ridotta (Z-score per la BMD della colonna lombare di 0,5 o meno) e una frattura a basso impatto/da fragilità. La popolazione di pazienti randomizzata in questo studio (popolazione ITT) comprendeva pazienti con diversi sottotipi di condizioni reumatiche, malattie infiammatorie intestinali, o distrofia muscolare di Duchenne. Lo studio era stato pianificato per includere 92 pazienti, tuttavia solo 34 pazienti sono stati arruolati e randomizzati a ricevere un’infusione di acido zoledronico di 0,05 mg/kg (massimo 5 mg) per via endovenosa due volte l’anno o placebo per un anno. A tutti i pazienti è stato richiesto di ricevere una terapia di base di vitamina D e calcio.
L’infusione di acido zoledronico ha comportato un aumento della differenza media dei minimi quadrati dello Z-score per la BMD della colonna lombare di 0,41 al mese 12 verso il basale rispetto al placebo (IC 95%: 0,02, 0,81, 18 e 16 pazienti, rispettivamente). Dopo 6 mesi di trattamento non era evidente alcun effetto sullo Z-score a livello della colonna lombare. A 12 mesi si è osservata una riduzione statisticamente significativa (p<0,05) dei tre marker di turnover osseo (P1NP, BSAP, NTX) nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al gruppo trattato con placebo. A 6 o12 mesi non si sono osservate differenze significative nel contenuto minerale osseo di tutto l’organismo tra i pazienti trattati con acido zoledronico e queli trattati con placebo. Non ci sono prove chiare che stabiliscano un legame tra le variazioni della BMD e la prevenzione delle fratture nei bambini con scheletri in crescita.
Non sono state osservate nuove fratture vertebrali nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto a due nuove fratture osservate nel gruppo placebo.
Le reazioni avverse segnalate più comunemente dopo infusione di acido zoledronico sono state artralgia (28%), piressia (22%), vomito (22%), cefalea (22%), nausea (17%), mialgia (17%), dolore (17%), diarrea (11%) e ipocalcemia (11%).
Un maggior numero di pazienti ha riportato eventi avversi seri nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al gruppo trattato con placebo (5 [27,8%] pazienti verso 1 [6,3%] pazienti).
Nell’estensione in aperto di 12 mesi dello studio core sopra citato non sono state osservate nuove fratture cliniche. Tuttavia, in 2 pazienti, uno in ciascuno dei gruppi di trattamento dello studio core (gruppo trattato con acido zoledronico: 1/9, 11,1% e gruppo placebo: 1/14, 7,1%), si sono verificate nuove fratture vertebrali morfometriche. Non sono emersi nuovi dati di sicurezza.
Da questi studi non è possibile stabilire dati di sicurezza a lungo termine in questa popolazione.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento a base di acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il morbo di Paget osseo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Infusioni singole e multiple di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti hanno evidenziato i seguenti dati di farmacocinetica, indipendentemente dalla dose.
Distribuzione
Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo sono aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, seguito da una diminuzione rapida <10% del picco dopo 4 ore e <1% del picco dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% dei livelli di picco.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa l’acido zoledronico è eliminato attraverso un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida con un andamento bifasico dalla circolazione sistemica, con emivita di t½ α 0,24 e t½ β 1,87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con emivita terminale di eliminazione di t½ γ 146 ore. Non si è osservato accumulo di principio attivo nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. Le fasi iniziali di predisposizione (α e β, con t½ di cui sopra) rappresentano presumibilmente la rapida captazione ossea e l’escrezione per via renale.
L’acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Nell’arco delle prime 24 ore, 39 ± 16% della dose somministrata viene recuperata nelle urine, mentre la parte rimanente è legata principalmente al tessuto osseo. Questo uptake dal tessuto osseo è commune per tutti i bisfosfonati e pare essere una consequenza dell’analogia strutturale al pirofosfato. Come per gli altri bisfosfonati il tempo di ritenzione dell’acido zoledronico è molto prolungato. Dal tessuto osseo il farmaco viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose, e non viene influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo. La variazione della clearance plasmatica di acido zoledronico tra individui ed all’interno dello stesso individuo è risultata rispettivamente pari al 36% e 34%.
L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha determinato una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione, ma non ha avuto alcun effetto sull’area sotto la curva della concentrazione plasmatica verso il tempo.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicinali e l’acido zoledronico. Poiché l’acido zoledronico non viene metabolizzato negli esseri umani e poiché è stato riscontrato che il principio ha scarsa o nessuna capacità come inibitore ad azione diretta e/o irreversibile metabolismo-dipendente degli enzimi del P450, è improbabile che l’acido zoledronico possa ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate attraverso i sistemi enzimatici del citocromo P450. L’acido zoledronico non è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (legato pari a circa il 43-55%) e il legame è indipendente dalla concentrazione. Pertanto, le interazioni risultanti dallo spiazzamento di medicinali con elevato legame proteico sono improbabili.
Popolazioni speciali (vedere paragrafo 4.2) Compromissione renale
La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, dal momento che la clearance renale rappresenta il 75 ± 33% della clearance della creatinina, la quale nei 64 pazienti studiati è risultata in media pari a 84 ± 29 ml/min (intervallo da 22 a 143 ml/min). I piccoli aumenti osservati nella AUC(0-24hr), tra circa il 30% e 40% nell’insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, e l’assenza di accumulo del medicinale a seguito di dosi multiple indipendentemente dalla funzione renale, suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose di acido zoledronico in caso di insufficienza renale lieve (Clcr = 50-80 ml/min) e moderata fino a clearance della creatinina pari a 35 ml/min. L’uso di acido zoledronico in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <35 ml/min) è controindicato a causa di un aumento del rischio di insufficienza renale in questa popolazione.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è stata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e pari a 0,6 mg/kg nel ratto. In studi di infusione di una dose singola nel cane, 1,0 mg/kg (6 volte l’esposizione terapeutica umana raccomandata in base alla AUC) somministrati nell’arco di 15 minuti sono stati ben tollerati senza effetti renali.
Tossicità subcronica e cronica
In studi di infusione endovenosa, la tollerabilità renale di acido zoledronico è stata stabilita nel ratto con somministrazione di 0,6 mg/kg sotto forma di infusioni da 15 minuti a intervalli di 3 giorni, per un totale di sei infusioni (per una dose cumulativa che corrisponde a livelli di AUC pari a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo) mentre cinque infusioni da 15 minuti di 0,25 mg/kg somministrate a intervalli di 2-3 settimane (una dose cumulativa corrispondente a 7 volte l’esposizione terapeutica umana) sono state ben tollerate nel cane. Negli studi con bolo endovenoso, le dosi che risultavano ben tollerate diminuivano all’aumentare della durata dello studio: le dosi di 0,2 e 0,02 mg/kg al giorno sono state ben tollerate per 4 settimane nel ratto e nel cane, rispettivamente, ma solo le dosi di 0,01 mg/kg e 0,005 mg/kg sono state ben tollerate nei ratti e nei cani, rispettivamente, quando somministrate per 52 settimane.
La somministrazione ripetuta a lungo termine, ad esposizioni cumulative sufficientemente superiori all’esposizione massima prevista nell’uomo, ha prodotto effetti tossicologici in altri organi, compresi il tratto gastrointestinale e il fegato, e nel sito di somministrazione endovenosa. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo con quasi tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica anti-riassorbitiva del prodotto.
Tossicità riproduttiva
Gli studi di teratologia sono stati effettuati in due specie, entrambi impiegando la somministrazione sottocutanea. Teratogenicità è stata osservata in ratti a dosi ≥0,2 mg/kg e si è manifestata con malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. Distocia è stata osservata alla dose minima testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati osservati nei conigli effetti teratogeni o embrio/fetali, sebbene la tossicità materna fosse marcata alla dose di 0,1 mg/kg a causa dei ridotti livelli sierici di calcio.
Mutagenicità e potenziale cancerogeno
L’acido zoledronico non è risultato mutageno nei test di mutagenesi eseguiti ed i test di carcinogenesi non hanno fornito prove di potenziale cancerogeno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Mannitolo Sodio citrato Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve entrare in contatto con qualsiasi soluzione contenente calcio e non deve essere miscelato nè somministrato con altri medicinali nella stessa linea di infusione
06.3 Periodo di validità
Sacca integra: 2 anni Dopo apertura: 24 ore tra 2°C- 8°C Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24 ore tra 2°C – 8 °C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Sacche in polipropilene da 100 ml con porto in polipropilene twist off con un cappuccio e con un rivestimento in poliestere/polipropilene.
Confezionamento Acido Zoledronico Hospira è disponibile in confezioni contenenti una sacca.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Solo per uso singolo Devono essere usate solo soluzioni limpide prive di particelle visibili e senza segni di discolorazione Se refrigerata, la soluzione deve raggiungere la temperatura ambiente prima della somministrazione. Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche.
Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/12/800/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 Novembre 2012 Data del rinnovo più recente: 24 Agosto 2017
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 24/02/2022