Zyprexa Flacone 10 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Zyprexa Flacone 10 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zyprexa Flacone 10 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Zyprexa Flacone 10 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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ZYPREXA 10 mg polvere per soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 10 mg di olanzapina. Dopo ricostituzione ogni ml di soluzione contiene 5 mg di olanzapina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione iniettabile Polvere gialla liofilizzata.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Adulti

ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile è indicato per il rapido controllo dell’agitazione e dei disturbi comportamentali in pazienti con schizofrenia o episodio di mania, quando la terapia orale non è appropriata. Non appena clinicamente possibile, il trattamento con ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile deve essere interrotto e iniziato quello con olanzapina per via orale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti

Per uso intramuscolare. Non somministrare per via endovenosa o sottocutanea. ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile è destinato solo ad un impiego a breve termine, fino ad un massimo di tre giorni consecutivi.

La dose giornaliera massima di olanzapina (includendo tutte le formulazioni di olanzapina) è 20 mg.

La dose iniziale consigliata di olanzapina iniettabile è 10 mg, da somministrare in un’unica iniezione intramuscolare. In base alla condizione clinica del paziente, che deve tenere conto anche di medicinali già somministrati o per il mantenimento o per il trattamento acuto (vedere paragrafo 4.4), può essere somministrata una dose più bassa (5 mg o 7,5 mg). Due ore dopo la prima iniezione, in base alla condizione clinica del paziente, può essere effettuata una seconda iniezione, di 5-10 mg.

Nell’arco delle 24 ore non devono essere effettuate più di tre iniezioni e non deve essere superata la dose giornaliera massima di 20 mg di olanzapina (includendo tutte le formulazioni).

ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito come raccomandato al paragrafo 6.6.

Per ulteriori informazioni sul proseguimento della terapia con olanzapina orale (da 5 a 20 mg al giorno), vedere al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ZYPREXA compresse rivestite o ZYPREXA VELOTAB compresse orodispersibili.

Particolari popolazioni

Anziani

Nei pazienti anziani (di età superiore ai 60 anni) la dose iniziale consigliata è di 2,5 – 5 mg. In base alla condizione clinica del paziente (vedere paragrafo 4.4), 2 ore dopo la prima iniezione può essere effettuata una seconda iniezione, di 2,5 – 5 mg. Nell’arco delle 24 ore non devono essere effettuate più di 3 iniezioni e non deve essere superata la dose giornaliera massima di 20 mg di olanzapina (includendo tutte le formulazioni).

Insufficienza renale e/o epatica

In questi pazienti si deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale più basso (5 mg). In caso di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di classe A o B secondo la classificazione di Child- Pugh), il dosaggio iniziale è di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato con cautela.

Fumatori

Di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose ed all’intervallo di dosaggio nei fumatori rispetto ai non fumatori. Il metabolismo di olanzapina può essere accelerato dal fumo. Si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, può essere considerato un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo 4.5).

Quando sono presenti più fattori in grado di rallentare il metabolismo (pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori), si deve considerare la possibilità di diminuire la dose. Iniezioni supplementari, se necessarie, devono essere effettuate con cautela in questi pazienti.

(vedere paragrafi 4.5 e 5.2)

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza nei bambini. L’uso di ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti per la mancanza di dati sulla sicurezza e sulla efficacia.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti a rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nei pazienti con agitazione e disturbi comportamentali correlati ad altre situazioni diverse dalla schizofrenia o dall’episodio di mania l’efficacia di olanzapina IM non è stata stabilita.

Malattie instabili

Olanzapina IM non deve essere somministrata a pazienti con malattie instabili, come l’infarto acuto del miocardio, l’angina pectoris instabile, l’ipotensione e/o la bradicardia gravi, la malattia del seno atriale, o a seguito di interventi chirurgici sul cuore. Se la storia clinica del paziente riguardo alle suddette malattie instabili non può essere accertata, devono essere tenuti presente i rischi ed i benefici di un impiego di olanzapina IM rispetto ad altri trattamenti alternativi.

Uso concomitante di benzodiazepine e di altri medicinali

Particolare cautela è necessaria nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con altri medicinali aventi proprietà emodinamiche simili a quelle di olanzapina intramuscolare, includendo altri antipsicotici (per via orale e/o intramuscolare) e le benzodiazepine (vedere anche paragrafo 4.5). Un’associazione temporale del trattamento con olanzapina IM e ipotensione, bradicardia, depressione respiratoria e morte è stata riportata molto raramente (< 0,01 %) in particolare nei pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine e/o altri antipsicotici (vedere paragrafo 4.8).

La contemporanea iniezione di olanzapina intramuscolare e di benzodiazepina parenterale non è consigliata a causa del potenziale manifestarsi di una eccessiva sedazione, di una depressione cardiorespiratoria e, in casi molto rari, della morte (vedere paragrafì 4.5 e 6.2). Se si ritiene che il paziente abbia bisogno di un trattamento con benzodiazepina parenterale, questo non deve essere effettuato fino ad almeno un’ora dopo la somministrazione di olanzapina IM. Se il paziente ha ricevuto una benzodiazepina parenterale, la somministrazione di olanzapina IM deve essere considerata solo dopo attenta valutazione della condizione clinica ed il paziente deve essere strettamente controllato per quanto concerne l’eccessiva sedazione e la depressione cardiorespiratoria.

Ipotensione

E’ estremamente importante che i pazienti che ricevono olanzapina per via intramuscolare siano attentamente controllati per quanto concerne l’ipotensione, inclusa l’ipotensione posturale, la bradiaritmia e/o l’ipoventilazione, in particolare durante le prime 4 ore successive all’iniezione ed una stretta sorveglianza deve essere mantenuta anche dopo questo periodo, se clinicamente indicato. Devono essere regolarmente controllati la pressione sanguigna, il polso, la frequenza respiratoria ed il livello di coscienza e, se richiesto, deve essere attuato un trattamento correttivo. I pazienti devono rimanere sdraiati se appaiono confusi o sonnolenti dopo l’iniezione fino a che l’osservazione indica che essi non stanno presentando ipotensione inclusa l’ipotensione posturale, bradiaritmia e/o ipoventilazione.

La sicurezza e l’efficacia di olanzapina IM non è stata valutata in pazienti con intossicazione alcolica o iatrogena (sia con farmaci prescritti che illeciti) (vedere paragrafo 4.5).

Psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza

Olanzapina non è raccomandata per un uso nei pazienti con psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza a causa di un aumento della mortalità e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari (EACV). In studi clinici controllati con placebo (di durata di 6-12 settimane) su pazienti anziani (età media 78 anni) con sintomatologia psicotica e/o disturbi comportamentali correlati alla demenza, c’è stato un aumento dell’incidenza di decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,5 % vs. 1,5 %). La più alta incidenza di decessi non è risultata associata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) o alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono predisporre questa popolazione di pazienti ad un aumento di mortalità comprendono l’età superiore ai 65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, le malattie polmonari (ad es. polmonite anche ab ingestis) o l’uso concomitante di benzodiazepine. Comunque, l’incidenza di decessi è stata più alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo indipendentemente da questi fattori di rischio.

Negli stessi studi clinici, sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (EACV, ad es. ictus, attacco ischemico transitorio (TIA)), alcuni dei quali fatali. Nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato riscontrato un aumento 3 volte superiore di EACV (rispettivamente 1,3 % e 0,4 %). Tutti i pazienti trattati con olanzapina e placebo che hanno presentato EACV avevano fattori di rischio preesistenti. L’età superiore ai 75 anni e la demenza vascolare/mista sono stati identificati come fattori di rischio per la comparsa di EACV in corso di trattamento con olanzapina.

L’efficacia di olanzapina non è stata stabilita in questi studi.

Malattia di Parkinson

Nei pazienti con malattia di Parkinson non è raccomandato l’uso di olanzapina nel trattamento della psicosi indotta da agonisti della dopamina. Durante gli studi clinici, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite più comunemente e più frequentemente con olanzapina che con placebo (vedere paragrafo 4.8), inoltre l’olanzapina non è stata più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici. In questi studi, era richiesto che in fase iniziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di medicinali anti-Parkinson (agonisti della dopamina) e che questo trattamento anti-Parkinson rimanesse lo stesso per medicinali e dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio. Olanzapina era somministrata inizialmente a dosi di 2,5 mg/die con un aumento graduale della dose fino ad un massimo di 15 mg/die in base al giudizio del medico.

Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN)

La SMN è una condizione potenzialmente a rischio di vita associata al trattamento antipsicotico. Rari casi riferiti come SMN sono stati segnalati anche con l’impiego di olanzapina. Le manifestazioni cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi ed aritmia cardiaca). Ulteriori manifestazioni possono comprendere un aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente presenta segni e sintomi indicativi di una SMN, o presenta una inspiegabile febbre elevata senza altre manifestazioni cliniche della SMN, tutti i medicinali antipsicotici, olanzapina inclusa, devono essere interrotti.

Iperglicemia e diabete

Non comunemente sono stati riportati iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di un diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, includendo qualche caso fatale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati descritti alcuni casi in cui un precedente aumento della massa corporea poteva costituire un fattore predisponente. E’ suggerito un monitoraggio clinico appropriato in accordo con le linee guida utilizzate per gli antipsicotici, ad esempio la misurazione della glicemia al basale, dopo 12 settimane dall’inizio del trattamento con olanzapina e, successivamente, annualmente. I pazienti trattati con un qualsiasi antipsicotico, compreso ZYPREXA, devono essere controllati per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) ed i pazienti con diabete mellito e con fattori di rischio per il diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per verificare il peggioramento del controllo glicemico. Il peso deve essere regolarmente monitorato, ad esempio al basale, dopo 4, 8 e 12 settimane dall’inizio del trattamento con olanzapina e, successivamente, ogni tre mesi.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Durante studi clinici controllati con placebo nei pazienti trattati con olanzapina sono state osservate alterazioni indesiderate dei lipidi (vedere paragrafo 4.8). Le alterazioni dei lipidi devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata, particolarmente nei pazienti dislipidemici e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di malattie causate dai lipidi. I pazienti trattati con un qualsiasi antipsicotico, compreso ZYPREXA, devono essere monitorati regolarmente per i valori lipidici in accordo con le linee guida utilizzate per gli antipsicotici, ad esempio al basale, dopo 12 settimane dall’inizio del trattamento con olanzapina e, successivamente, ogni 5 anni.

Attività anticolinergica

Anche se olanzapina ha dimostrato attività anticolinergica in vitro, l’esperienza durante studi clinici condotti somministrando il farmaco per via orale ha rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa correlati. Tuttavia, in considerazione della scarsa esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo paralitico e patologie correlate.

Funzione epatica

Frequentemente sono stati osservati aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi epatiche, ALT eAST, specie nelle fasi iniziali del trattamento. Si consigliano cautela e controlli periodici in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con preesistenti situazioni associate ad una limitata riserva funzionale epatica, così come nei casi di trattamento concomitante con medicinali potenzialmente epatotossici. Nei casi in cui sia stata emessa diagnosi di epatite (intesa come danno epatocellulare, colestatico, o di entrambi), il trattamento con olanzapina deve essere sospeso.

Neutropenia

Si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/o neutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che assumono medicinali notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad una malattia concomitante, a radioterapia o a chemioterapia ed infine nei pazienti con situazioni di

ipereosinofilia o con malattia mieloproliferativa. La neutropenia è stata riportata frequentemente quando olanzapina e valproato sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.8).

Interruzione del trattamento

Quando olanzapina è interrotta bruscamente sono stati riportati raramente (≥ 0,01% e < 0,1%) sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito.

Intervallo QT

In studi clinici con olanzapina somministrata per via orale, nei pazienti trattati con olanzapina i prolungamenti clinicamente significativi dell’intervallo QT corretto (intervallo QT corretto secondo Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondi [msec] in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in pazienti con valore basale di QTcF < 500 msec) sono risultati non comuni (0,1 %-1 %), senza differenze importanti negli eventi cardiaci associati rispetto ai controlli con placebo. Nel corso di studi clinici con ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile, non è stata osservata correlazione tra l’uso di olanzapina ed un persistente aumento della durata dell’intervallo QT in termini assoluti o dell’intervallo QT corretto. Comunque, si consiglia cautela quando olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado di determinare un prolungamento dell’intervallo QT corretto, specie nel soggetto anziano, nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia.

Tromboembolismo

Non comunemente (≥ 0,1% e < 1%) è stata riportata una associazione temporale del trattamento con olanzapina e il tromboembolismo venoso. Non è stata stabilita una relazione causale tra il verificarsi del tromboembolismo venoso ed il trattamento con olanzapina. Comunque, dal momento che pazienti con schizofrenia si presentano spesso con fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso (VTE), devono essere identificati tutti i fattori di rischio possibili del VTE, come ad esempio l’immobilizzazione dei pazienti, e adottate misure preventive.

Attività generale del Sistema Nervoso Centrale (SNC)

A causa degli effetti primari di olanzapina sul SNC, si raccomanda cautela quando il medicinale viene assunto contemporaneamente ad alcool e ad altri medicinali ad azione centrale. Poiché olanzapina dimostra di possedere in vitro un’attività dopamino-antagonista, questo medicinale può antagonizzare gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti.

Convulsioni

Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o che sono soggetti a fattori che possono abbassare la soglia epilettica. In questi pazienti, trattati con olanzapina, la comparsa di crisi epilettiche non è stata riscontrata comunemente. Nella maggioranza di questi casi, le crisi epilettiche o i fattori di rischio per la comparsa di epilessia erano descritti nell’anamnesi.

Discinesia tardiva

Negli studi di confronto della durata di un anno o meno, il trattamento per via orale con olanzapina ha determinato un’incidenza inferiore, statisticamente significativa, di discinesie tardive indotte dal trattamento. Comunque, il rischio di discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine; pertanto se i segni o i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in un paziente in trattamento con olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o la sospensione del medicinale. Tali manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.

Ipotensione posturale

In studi clinici con olanzapina somministrata per via orale effettuati su pazienti anziani è stata talvolta osservata ipotensione posturale. Si raccomanda di controllare periodicamente la pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di età.

Morte cardiaca improvvisa

Nelle segnalazioni postmarketing, in pazienti trattati con olanzapina è stato riportato l’evento di morte cardiaca improvvisa. In uno studio osservazionale retrospettivo di coorte, nei pazienti trattati con olanzapina il rischio di morte cardiaca improvvisa presunta è stato circa 2 volte quello riscontrato nei pazienti non in trattamento con antipsicotici. Nello studio, il rischio con olanzapina è stato paragonabile al rischio valutato in un’analisi che raggruppava gli antipsicotici atipici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Olanzapina IM non è stata studiata in pazienti con intossicazione alcolica o iatrogena (vedere paragrafo 4.4).

Deve essere usata cautela nei pazienti che consumano alcool o ricevono medicinali che possono indurre ipotensione, bradicardia, depressione respiratoria o del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.4).

Potenziali interazioni dopo somministrazione intramuscolare

In uno studio sull’impiego intramuscolare di una singola dose di 5 mg di olanzapina, somministrata 1 ora prima dell’impiego intramuscolare di 2 mg di lorazepam (metabolizzato per glicuronidazione), le farmacocinetiche di entrambi i farmaci sono rimaste invariate. Tuttavia, la combinazione di due farmaci ha determinato effetti sommatori riguardo alla sonnolenza osservata con ciascuno dei due farmaci somministrato singolarmente. L’iniezione concomitante di olanzapina e di una benzodiazepina parenterale non è raccomandata (vedere paragrafì 4.4 e 6.2).

Potenziali interazioni che riguardano olanzapina

Dal momento che olanzapina è metabolizzato dal CYP1A2, le sostanze che possono specificatamente indurre o inibire questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induzione del CYP1A2

Il metabolismo di olanzapina può essere accelerato dal fumo e dalla carbamazepina, che possono portare ad una riduzione delle concentrazioni di olanzapina. E’ stato osservato solo un incremento da lieve a moderato nella clearance di olanzapina. Le conseguenze sul piano clinico sono verosimilmente limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo 4.2).

Inibizione del CYP1A2

E’ stato dimostrato che la fluvoxamina, uno specifico inibitore dell’attività del CYP1A2, inibisce significativamente il metabolismo di olanzapina. Dopo somministrazione di fluvoxamina l’incremento medio della Cmax di olanzapina è stato del 54 % nelle donne non fumatrici e del 77 % nei maschi fumatori, mentre l’incremento medio dell’AUC di olanzapina è stato, rispettivamente, del 52 % nelle donne non fumatrici e del 108 % nei maschi fumatori. Nei pazienti che stanno usando fluvoxamina o un qualsiasi altro inibitore del CYP1A2, così come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina dovrebbe iniziare a dosi più basse. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina.

Diminuita biodisponibilità

Il carbone attivo riduce la biodisponibilità di olanzapina per via orale del 50-60 % e deve essere preso almeno 2 ore prima o dopo olanzapina.

La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina.

Potenziale capacità di olanzapina di influire su altri prodotti medicinali

Olanzapina può opporsi agli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti (vedere paragrafo 6.2).

Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Pertanto non c’è da aspettarsi nessuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo in cui non fu trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive: antidepressivo triciclico (rappresentante per lo più la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Olanzapina non ha mostrato interazione farmacologica quando somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha indicato che sia richiesto un aggiustamento della dose di valproato dopo la contemporanea somministrazione di olanzapina.

In pazienti con malattia di Parkinson e demenza l’uso contemporaneo di olanzapina con medicinali anti- Parkinson non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Intervallo QT

Si deve usare cautela se olanzapina viene somministrata contemporaneamente con medicinali noti per determinare un aumento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico nel caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiché l’esperienza nell’uomo è limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica un potenziale rischio per il feto.

I neonati esposti agli antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che potrebbero variare in gravità e durata in seguito al parto. Si sono verificate segnalazioni di irrequietezza, ipertonia, ipotonia, tremore,sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell’alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente.

Allattamento

In uno studio effettuato su donne sane durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina è stata eliminata nel latte materno. Allo steady state l’esposizione media del lattante (in mg/kg) è stata valutata essere l’1,8 % della dose materna di olanzapina (in mg/kg). Le pazienti devono essere avvertite di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.

Fertilità

Gli effetti sulla fertilità sono sconosciuti (vedere paragrafo 5.3 per le ìnformazìonì dì preclìnìca)

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Dal momento che olanzapina può provocare sonnolenza e capogiro, i pazienti devono essere informati che occorre cautela nel fare uso di macchinari, inclusi i veicoli a motore.

04.8 Effetti indesiderati

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Sommario del profilo di sicurezza

Negli studi clinici un effetto indesiderato comune (≥1/100, <1/10) associato con l’impiego di olanzapina per via intramuscolare è stata la sonnolenza.

Nelle segnalazioni postmarketing, un’associazione temporale del trattamento con olanzapina IM e casi di depressione respiratoria, ipotensione o bradicardia e morte è stata riportata molto raramente, principalmente nei pazienti che avevano ricevuto contemporaneamente benzodiazepine e/o altri medicinali antipsicotici o che erano stati trattati con dosaggi superiori alle dosi giornaliere raccomandate di olanzapina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La seguente tabella riguarda gli effetti indesiderati e gli esami di laboratorio riscontrati nel corso di studi clinici con ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile piuttosto che con olanzapina per via orale.

Patologie cardiache
Comuni (1/100, <1/10): bradicardia con o senza ipotensione o sincope, tachicardia.
Non comuni (1/1.000, <1/100): pausa sinusale.
Patologie vascolari
Comuni (1/100, <1/10): ipotensione ortostatica, ipotensione
Patologie respiratore
Non comuni (1/1.000, <1/100): ipoventilazione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni (1/100, <1/10): irritazione in prossimità del sito di iniezione.

Gli effetti indesiderati di seguito elencati sono stati osservati a seguito della somministrazione di olanzapina per via orale e per iniezione intramuscolare a rilascio prolungato, ma possono manifestarsi anche dopo somministrazione di ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile.

Adulti

Nel corso degli studi clinici le reazioni avverse, associate con l’uso di olanzapina, più frequentemente segnalate (osservate in misura ≥ 1°% dei pazienti) sono state sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumentati livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), glicosuria, aumento dell’appetito, capogiro, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (vedere paragrafo 4.4), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4), eruzione cutanea, astenia, affaticamento, febbre, artralgia, aumento della fosfatasi alcalina, valori elevati di gamma glutamiltransferasi, di acido urico, di creatinfosfochinasi ed edema.

Tabella delle reazioni avverse

La seguente tabella elenca le reazioni avverse e gli esami di laboratorio osservate a seguito di segnalazioni spontanee e durante gli studi clinici. Per ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. I parametri di frequenza elencati sono definiti nella seguente maniera: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune Comune Non comune Raro Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Eosinofilia, leucopenia10, neutropenia10Trombocitopenia11
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità11
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Aumento di peso¹Aumentati livelli di colesterolo2,3, aumentati livelli di glucosio4, aumentati livelli di trigliceridi2,5, glicosuria, aumento dell’appetitoSviluppo o esacerbazione del diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, includendo qualche caso fatale (vedere paragrafo 4.4)11Ipotermia12
Patologie del sistema nervoso
SonnolenzaCapogiro, acatisia6, parkinsonismo6, discinesia6Crisi epilettiche in cui nella maggior parte dei casi venivano segnalate una storia di crisi epilettiche o la presenza di fattori di rischio per la comparsa di crisi epilettiche11, distonia (inclusa la crisi oculogira)11, discinesia tardiva11, amnesia9, disartriaSindrome maligna da neurolettici (vedere paragrafo 4.4)12, sintomi da sospensione7,12
Patologie cardiache
Bradicardia, prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4)Tachicardia/fibrillazione ventricolare, morte improvvisa (vedere paragrafo 4.4) 11
Patologie vascolari
Ipotensione ortostatica10Tromboembolismo (comprendente l’embolia polmonare e la trombosi venosa profonda) (vedere paragrafo 4.4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi9
Patologie gastrointestinali
Lievi, transitori effetti anticolinergici comprendenti stipsi e bocca seccaDistensione addominale9Pancreatite11
Patologie epatobiliari
Aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento (vedere paragrafo 4.4)Epatite (intesa come danno epatocellulare, colestatico, o di entrambi)11
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutaneaReazione di fotosensibilità, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia9Rabdomiolisi11
Patologie renali e urinarie
Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, difficoltà ad iniziare la minzione11
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Disfunzione erettile nei maschi, diminuzione della libido nei maschi e nelle femmineAmenorrea, aumento di volume mammario, galattorrea nelle femmine, ginecomastia/aumento di volume mammario nei maschiPriapismo12
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia, affaticamento, edema, febbre10
Esami diagnostici
Aumentati livelli di prolattinemia8Aumento della fosfatasi alcalina10, valori elevati di creatinfosfochinasi11, valori elevati di gamma glutamiltransferasi10, valori elevati di acido urico10Aumento della bilirubina totale

1 Aumento di peso clinicamente significativo è stato osservato in tutte le categorie di Body Mass Index (BMI) presenti al basale. Dopo un trattamento a breve termine (durata media di 47 giorni), un aumento del peso corporeo ≥ 7 % rispetto al basale è stato molto comune (22,2 %), un aumento del peso corporeo ≥ 15 % rispetto al basale è stato comune (4,2 %) e un aumento del peso corporeo ≥ 25 % rispetto al basale è stato non comune (0,8 %). Con l’esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane) i pazienti il cui peso corporeo era aumentato di un valore ≥ 7 %, ≥ 15 % e ≥ 25% rispetto al basale sono stati molto comuni (rispettivamente 64,4 %, 31,7 % e 12,3 %).

2 Incrementi medi nei valori lipidici a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono stati maggiori in quei pazienti che non mostravano evidenze di alterazioni lipidiche al basale.

3 Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 5,17 mmol/l) che diventavano elevati (≥ 6,2 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di colesterolemia a digiuno da borderline al basale (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) ad elevati (≥ 6,2 mmol/l).

4 Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 5,56 mmol/l) che diventavano elevati (≥ 7 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di glicemia a digiuno da borderline al basale (≥ 5,56 – < 7 mmol/l) ad elevati (≥ 7 mmol/l).

5 Osservato per valori normali a digiuno al basale (< 1,69 mmol/l) che diventavano elevati (≥ 2,26 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli dei trigliceridi a digiuno da borderline al basale (≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) ad elevati (≥ 2,26 mmol/l).

6 In studi clinici, l’incidenza di Parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata numericamente più alta, ma non significativamente diversa da un punto di vista statistico nei confronti del placebo. I pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un’incidenza più bassa di Parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo. In mancanza di dettagliate informazioni anamnestiche relative alla presenza di disturbi del movimento acuti e tardivi di natura extrapiramidale, al momento non è possibile concludere che olanzapina determini una minore comparsa di discinesia tardiva e/o di altre sindromi extrapiramidali ad insorgenza tardiva.

7 Quando olanzapina è stata interrotta bruscamente sono stati riportati sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea e vomito.

8 In studi clinici fino a 12 settimane, le concentrazioni plasmatiche di prolattina hanno oltrepassato il limite superiore del range normale in circa il 30% dei pazienti trattati con olanzapina che presentavano valori normali di prolattina al basale. Nella maggior parte di questi pazienti gli aumenti sono stati generalmente lievi, e sono rimasti 2 volte al di sotto del limite superiore del range normale.

9 Evento avverso identificato in studi clinici nel Database Integrato per olanzapina. 10Stabilito in base a valori misurati in studi clinici nel Database Integrato per olanzapina.

11 Evento avverso identificato nei rapporti spontanei post-marketing e con frequenza determinata usando il Database Integrato per olanzapina.

12 Evento avverso identificato nei rapporti spontanei post-marketing e con frequenza stimata al limite superiore al 95% dell’intervallo di confidenza usando il Database Integrato per olanzapina.

Esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)

La percentuale dei pazienti che avevano variazioni avverse clinicamente significative nell’aumento di peso, di glucosio, di colesterolo totale/LDL/HDL o di trigliceridi aumentava col tempo. Nei pazienti adulti che avevano completato 9-12 mesi di terapia, la percentuale di aumento della glicemia media si riduceva dopo circa 6 mesi.

Informazioni aggiuntive su particolari categorie di popolazioni

In studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con olanzapina è stato associato con una più alta incidenza di decessi e di reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo gruppo di pazienti reazioni avverse molto comuni associate con l’uso di olanzapina sono state i disturbi della deambulazione e le cadute. Comunemente sono stati osservati polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive ed incontinenza urinaria.

In studi clinici su pazienti con psicosi iatrogena (agonisti della dopamina) associata a malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite molto comunemente e con maggior frequenza che con placebo.

In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di valproato ed olanzapina ha determinato un’incidenza di neutropenia del 4,1 %; gli elevati livelli plasmatici di valproato potrebbero essere un potenziale fattore contribuente. Olanzapina somministrata con litio o valproato ha dato luogo ad un’aumentata incidenza (≥ 10 %) di tremore, secchezza della bocca, aumento dell’appetito ed aumento di peso. Frequentemente è stato riportato anche disturbo del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in associazione a litio o valproato, in caso di trattamento acuto (fino a 6 settimane) si è verificato un aumento ≥ 7 % del peso corporeo iniziale nel 17,4 % dei pazienti. Nei pazienti con disturbo bipolare il trattamento a lungo termine con olanzapina (fino a 12 mesi) per la prevenzione di nuovi episodi di malattia è stato associato ad un aumento ≥ 7 % del peso corporeo iniziale nel 39,9% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Segni e sintomi

Sintomi molto frequenti da sovradosaggio (con incidenza > 10 %) comprendono tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo ed una riduzione del livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma.

Altre sequele del sovradosaggio clinicamente importanti comprendono delirium, convulsione, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione od ipotensione, aritmie cardiache (< 2 % dei casi di sovradosaggio) ed arresto cardiorespiratorio. Esiti fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti così bassi come con 450 mg, ma è stata riportata anche sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto con circa 2 g di olanzapina orale.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per olanzapina.

In base al quadro clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico ed un monitoraggio delle funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio ed il mantenimento della funzione respiratoria. Non usare adrenalina, dopamina, od altri agenti simpaticomimetici con attività beta-agonista poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo. E’ necessario monitorare l’attività cardiovascolare per riconoscere eventuali aritmie. Il monitoraggio ed un’accurata sorveglianza medica devono continuare fino alla guarigione del paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, diazepine, ossazepine, tiazepine e oxepine, codice ATC: N05A H03.

Effetti farmacodinamici

Olanzapina è un agente antipsicotico, antimaniacale e stabilizzante dell’umore dotato di un ampio profilo farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.

In studi pre-clinici, olanzapina ha dimostrato di possedere uno spettro di affinità (Ki <100 nM) per i recettori della serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, della dopamina D1

, D2

, D3

, D4, D5, per i recettori colinergici di tipo muscarinico M1-M5, per quelli adrenergici 

1 ed istaminici H1.

Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato un antagonismo serotoninergico, dopaminergico e colinergico, che conferma il profilo di affinità recettoriale sopra descritto. Olanzapina ha mostrato una maggiore affinità in vitro e una maggiore attività nei modelli in vivo per i recettori serotoninergici 5-HT2 rispetto a quelli dopaminergici D2. Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che olanzapina riduce selettivamente l’attività dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), mentre ha scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9) coinvolti nella funzione motoria. Olanzapina ha ridotto la risposta nel comportamento di evitamento condizionato (test predittivo dell’attività antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci di indurre catalessia (test predittivo di effetti collaterali di tipo motorio). Diversamente da altri agenti antipsicotici, olanzapina aumenta la risposta in un test “ansiolitico”.

In uno studio PET (Tomografia ad Emissioni di Positroni) condotto su volontari sani con dosi singole per via orale (10 mg), olanzapina ha dimostrato un grado di affinità per i recettori 5HT2A superiore a quello dei recettori dopaminergici D2. Inoltre, uno studio con tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone (SPECT) condotto su pazienti schizofrenici ha dimostrato che i pazienti che rispondono ad olanzapina mostrano un blocco dei recettori striatali D2 di minor grado rispetto ai pazienti che rispondono ad alcuni altri antipsicotici ed al risperidone, e paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.

Efficacia clinica

In studi clinici controllati, 2 verso placebo e 2 verso un comparatore attivo, condotti su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina somministrata per via orale si è dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi positivi che quelli negativi.

In uno studio comparativo internazionale, in doppio cieco, sulla schizofrenia, sulle manifestazioni schizoaffettive e disturbi correlati, che comprendeva 1.481 pazienti con associati sintomi depressivi di diversa gravità (con punteggio medio di 16,6 rilevato all’inizio dello studio secondo la scala di valutazione per la depressione di Montgomery-Asberg), un’analisi prospettica secondaria della variazione del punteggio dell’umore tra l’inizio e la fine dello studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) ottenuto con olanzapina (-6,0) rispetto a quello osservato con aloperidolo (-3,1).

In pazienti con mania od episodio misto di disturbo bipolare, olanzapina orale ha dimostrato un’efficacia superiore sia al placebo che al valproato nel ridurre i sintomi della mania per oltre 3 settimane.

Olanzapina orale ha dimostrato anche risultati di efficacia comparabili ad aloperidolo in termini di rapporto dei pazienti che hanno conseguito una remissione sintomatica della mania e della depressione dopo 6 e 12 settimane. In uno studio di terapia combinata su pazienti trattati con litio o valproato per un minimo di 2 settimane, l’aggiunta di 10 mg di olanzapina orale (terapia combinata con litio o valproato) è stata superiore nel determinare una riduzione dei sintomi della mania dopo 6 settimane rispetto alla monoterapia con litio o valproato.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con olanzapina e che poi erano stati randomizzati ad olanzapina o placebo, olanzapina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari. Olanzapina ha dimostrato inoltre un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di insorgenza sia di nuovo episodio maniacale che di nuovo episodio depressivo.

In un secondo studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con una terapia combinata di olanzapina e litio e che erano stati successivamente randomizzati ad olanzapina o litio in monoterapia, olanzapina è risultata statisticamente non inferiore al litio all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari (olanzapina 30,0 %, litio 38,3 %; p = 0,055).

In uno studio di 18 mesi in pazienti con episodio maniacale o misto stabilizzati con una terapia combinata di olanzapina e uno stabilizzatore dell’umore (litio o valproato), la terapia a lungo termine con associazione di olanzapina e litio o valproato non è risultata superiore in modo statisticamente significativo alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare l’insorgenza di nuovi episodi bipolari, definiti sulla base di criteri diagnostici.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, una dose di 5 mg di ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile determina una concentrazione di picco plasmatico (Cmax) approssimativamente 5 volte maggiore di quella osservata con la stessa dose di olanzapina somministrata per via orale. Dopo somministrazione intramuscolare la Cmax viene raggiunta più rapidamente rispetto alla somministrazione per via orale (15 – 45 minuti rispetto a 5 – 8 ore). Come nell’impiego orale, la Cmax e l’area sotto la curva che si rilevano dopo un uso intramuscolare sono direttamente proporzionali alla dose somministrata. Dopo somministrazione intramuscolare od orale della stessa dose di olanzapina, l’area sotto la curva, l’emivita, la clearance e il volume di distribuzione sono simili. Anche i profili metabolici successivi alla somministrazione intramuscolare od orale sono simili.

Dopo somministrazione intramuscolare di olanzapina, in soggetti non fumatori rispetto a soggetti fumatori (maschi e femmine), l’emivita media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e la clearance ridotta (18,6 verso 27,7 l/ora).

Ulteriori dati farmacocinetici relativi alla somministrazione orale di olanzapina sono riportati di seguito. Distribuzione

A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/ml olanzapina si lega per il 93% alle proteine

plasmatiche, principalmente all’albumina e all’

1 glicoproteina acida.

Biotrasformazione

Olanzapina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso processi di coniugazione e di ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera emato- encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-demetilato e 2-idrossimetilato, entrambi i quali dimostrano minore attività farmacologica in vivo, rispetto all’olanzapina, negli studi su animali. L’attività farmacologica predominante viene esercitata dalla molecola di olanzapina non metabolizzata.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, l’emivita media di eliminazione di olanzapina in volontari sani varia in funzione dell’età e del sesso.

Dopo somministrazione orale di olanzapina, l’emivita media nei volontari sani anziani (65 anni e oltre) risulta aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5 verso 18,2 l/ora) rispetto ai soggetti non anziani. L’intervallo di variabilità dei parametri cinetici osservato negli anziani è simile a quello riscontrabile nei non anziani. In 44 pazienti schizofrenici di età superiore a 65 anni, dosaggi giornalieri da 5 a 20 mg non hanno causato nessun particolare profilo di eventi avversi.

Dopo somministrazione orale di olanzapina, l’emivita media nelle femmine risulta in una certa misura prolungata (36,7 verso 32,3 ore) e la clearance ridotta (18,9 verso 27,3 l/ora) rispetto ai maschi. Ciò nonostante olanzapina (5-20 mg) ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza in pazienti di sesso femminile (n = 467) e di sesso maschile (n = 869).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min), dopo somministrazione orale di olanzapina, non é stata riscontrata una differenza significativa nell’emivita media (37,7 verso 32,4 ore) e nella clearance (21,2 verso 25,0 l/ora) rispetto ai soggetti sani. Uno studio sull’equilibrio di massa ha dimostrato che circa il 57 % dell’olanzapina radiomarcata viene eliminata con le urine, principalmente in forma metabolizzata.

Fumatori

Nei soggetti fumatori con lieve alterazione epatica, dopo somministrazione orale di olanzapina, l’emivita media risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0 l/ora), similmente a quanto riscontrabile nei soggetti sani non fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 l/ora).

La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l’influenza di fattori quali l’età, il sesso o il fumo sulla clearance e sull’emivita plasmatica di olanzapina è minima in confronto all’intervallo di variabilità riscontrabile nella popolazione.

In uno studio su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre popolazioni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta (per dose singola)

Nei roditori, i segni di tossicità dopo somministrazione orale sono stati quelli tipici di sostanze ad elevata attività antipsicotica: ipoattività, coma, tremori, convulsioni cloniche, salivazione, riduzione dell’incremento ponderale. La dose letale media osservata nei topi e nei ratti è stata, rispettivamente, di circa 210 mg/kg e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg non sono risultate letali. Sono state osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia, tremori, aumento della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg hanno dato luogo a prostrazione e, con dosaggi più alti, ad uno stato di semi- incoscienza.

Tossicità per dosi ripetute

In studi di durata fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e nei cani, gli effetti predominanti furono la depressione del sistema nervoso centrale (SNC), effetti anticolinergici ed alterazioni ematologiche a livello periferico. Una condizione di tolleranza si sviluppò nei confronti della depressione del SNC. I parametri di crescita risultarono diminuiti per i dosaggi elevati. Nei ratti effetti reversibili conformi con elevati livelli di prolattina furono costituiti da una riduzione del peso delle ovaie e dell’utero e da alterazioni morfologiche dell’epitelio vaginale e della ghiandola mammaria.

Tossicità ematologica

Sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in ciascuna delle specie animali suddette, ivi compresa la riduzione dei leucociti circolanti risultata essere dose-correlata nei topi ed aspecifica nei ratti; comunque, non è stato ritrovato nessun segno di tossicità midollare. Neutropenia, trombocitopenia ed anemia reversibili si sono sviluppati in alcuni cani trattati con 8-10 mg/kg al giorno (l’area sotto la curva – AUC – è da 12 a 15 volte più grande di quella osservata in un uomo trattato con 12 mg). Nei cani citopenici, non sono stati osservati effetti indesiderati a carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.

Tossicità sulla riproduzione

Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce con le capacità di accoppiamento dei ratti maschi. I cicli di estro sono risultati alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose massima nell’uomo) ed i parametri della riproduzione sono risultati influenzati in ratti cui erano stati somministrati 3 mg/kg (9 volte la dose massima nell’uomo). La prole di ratti trattati con olanzapina, ha presentato ritardo nello sviluppo fetale ed una transitoria riduzione dei livelli di attività.

Mutagenesi

Olanzapina non risulta essere mutagena né capace di favorire la divisione cellulare in una serie completa di tests standard, ivi compresi i tests di mutagenesi effettuati sia sui batteri sia sui tessuti di mammifero in vivo ed in vitro.

Cancerogenesi

In base ai risultati di studi effettuati su topi e ratti, è stato concluso che olanzapina somministrata per via orale non possiede attività cancerogena.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato Acido tartarico, E334 Acido cloridrico.

Idrossido di sodio.

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

Olanzapina iniettabile non deve essere aggiunta in una siringa a diazepam iniettabile perché quando questi prodotti vengono mescolati si determina una precipitazione.

Lorazepam iniettabile non deve essere usato per ricostituire olanzapina iniettabile poiché questa associazione provoca un ritardo nel tempo di ricostituzione.

Olanzapina iniettabile non deve essere aggiunta in una siringa ad aloperidolo iniettabile perché è stato dimostrato che il basso pH che ne consegue degrada olanzapina nel tempo.

06.3 Periodo di validità

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Polvere: 3 anni.

Soluzione (dopo ricostituzione): 1 ora. Non congelare.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro Tipo I, 5 ml.

Un astuccio contiene 1 flaconcino o 10 flaconcini.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Ricostituire ZYPREXA solo con acqua per preparazioni iniettabili usando le tecniche standard di asepsi per la ricostituzione dei medicinali per uso parenterale. Nessun’altra soluzione deve essere impiegata per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.2).

1. Prelevare 2,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa sterile. Iniettarli in un flaconcino di ZYPREXA.

2. Ruotare il flaconcino finchè la polvere non sia completamente solubilizzata, dando una soluzione di colore giallo. Il flaconcino contiene 11,0 mg di olanzapina equivalenti ad una soluzione di 5 mg/ml (1 mg di olanzapina rimane nel flaconcino e nella siringa, così da permettere la somministrazione di 10 mg di olanzapina).

3. La seguente tabella fornisce i volumi di soluzione da iniettare per somministrare vari dosaggi di olanzapina:

Dose (mg)Volume da iniettare (ml)
102,0
7,51,5
51,0
2,50,5

4. Somministrare la soluzione per via intramuscolare. Non somministrare per via endovenosa o sottocutanea.

5. Eliminare la siringa e tutta la soluzione non utilizzata in conformità a procedure cliniche appropriate.

6. Usare la soluzione immediatamente entro 1 ora dalla ricostituzione.

Prima di essere somministrati, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati nel loro aspetto per la presenza di particelle.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/96/022/016 – ZYPREXA – Polvere per soluzione iniettabile. 1 flaconcino. EU/1/96/022/017 – ZYPREXA – Polvere per soluzione iniettabile. 10 flaconcini.

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 27 Settembre 1996 Data dell’ultimo rinnovo: 27 Settembre 2006

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/10/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Zyprexa – im 1 fl 10 mg (Olanzapina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N05AH03 AIC: 033638204 Prezzo: 30,53 Ditta: Eli Lilly Italia Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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