Xeomin

Xeomin

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Xeomin: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Xeomin: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Pubblicità

XEOMIN, 100 unità, polvere per soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 100 unità di neurotossina di Clostridium Botulinum di tipo A (150 kD), priva di proteine complessanti*.

** Neurotossina botulinica di tipo A, purificata dalle colture di Clostridium Botulinum (ceppo Hall) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

per soluzione iniettabile. Polvere bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

XEOMIN è indicato per il trattamento sintomatico del blefarospasmo e della distonia cervicale di forma prevalentemente rotazionale (torcicollo spasmodico) e della spasticità post-ictus dell’arto superiore che si presenta con polso flesso e pugno chiuso nell’adulto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

A causa di differenze nel test di potenza le dosi in unità per XEOMIN non sono intercambiabili con quelle per altri preparati a base di tossina botulinica.

Per informazioni dettagliate sugli studi clinici con XEOMIN rispetto al complesso tradizionale di tossina botulinica di tipo A (900kD) vedere paragrafo 5.1

Informazioni generali

XEOMIN deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con la necessaria esperienza nella applicazione della tossina botulinica.

XEOMIN ricostituito è da utilizzare per iniezioni intramuscolari.

La dose ottimale ed il numero delle sedi d’iniezione nel muscolo trattato devono essere stabiliti dal medico individualmente per ciascun paziente. Bisogna eseguire una titolazione della dose.

Per le istruzioni relative alla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione e per le istruzioni sullo smaltimento dei flaconcini, vedere il paragrafo 6.6. Dopo la ricostituzione, XEOMIN deve essere utilizzato solo per una iniezione e solo per un paziente.

Blefarospasmo

Posologia

La dose iniziale consigliata è da 1,25 a 2,5 unità per ogni sito di iniezione. La dose iniziale non deve superare le 25 unità per occhio. La dose totale non deve superare le 100 unità ogni 12 settimane. Gli intervalli di trattamento devono essere determinati sulla base dell’effettiva necessità clinica del singolo paziente.

L’insorgenza dell’effetto viene mediamente osservata entro quattro giorni dall’iniezione. L’effetto di Xeomin generalmente dura circa 3-4 mesi, tuttavia, può durare per periodi significativamente più lunghi o più brevi. Il trattamento può essere ripetuto se necessario.

Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se la risposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente. Tuttavia, non sembra che si ottengano ulteriori benefici iniettando più di 5,0 unità per sede.

Modo di somministrazione

Dopo la ricostituzione, la soluzione di XEOMIN viene iniettata usando un ago sterile adatto (per es. di 27-30 gauge/0,30-0,40 mm). Non è necessaria guida elettromiografica. Si consiglia di iniettare un volume di circa 0,05-0,1 ml.

XEOMIN viene iniettato nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare della palpebra inferiore. Possono essere iniettate ulteriori sedi nell’area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore della faccia, se gli spasmi in queste zone interferiscono con la vista.

Torcicollo spasmodico

Posologia

Nel trattamento del torcicollo spasmodico, la dose di XEOMIN deve essere individualizzata, in base alla posizione della testa e del collo del paziente, l’ubicazione del dolore, l’ipertrofia muscolare, il peso corporeo del paziente e la risposta all’iniezione.

Devono essere iniettate non più di 200 unità per il primo ciclo di terapia, con aggiustamenti eseguiti nei cicli successivi in base alla risposta. Non deve essere superata una dose totale di 300 unità in ciascuna sessione. Non devono essere somministrate più di 50 unità in corrispondenza di ciascuna sede d’iniezione.

L’insorgenza dell’effetto viene osservata mediamente entro 7 giorni dall’iniezione. L’effetto di XEOMIN generalmente dura circa 3-4 mesi, tuttavia, può durare per periodi significativamente più lunghi o più brevi. Non sono raccomandati intervalli di trattamento inferiori a 10 settimane. Gli intervalli di trattamento devono essere determinati sulla base dell’effettiva necessità clinica del singolo paziente.

Modo di somministrazione

Bisogna usare un ago sterile di dimensioni adatte per le iniezioni nei muscoli superficiali (per es. 25-30 gauge/0,30-0,50 mm) mentre un ago di 22 gauge/0,70 mm può essere usato per iniezione nella muscolatura più profonda). Si raccomanda di iniettare un volume di circa 0,1-0,5 ml in corrispondenza di ciascun sito di iniezione.

Nel trattamento del torcicollo spasmodico, XEOMIN viene iniettato nel(i) muscolo(i) sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa e/o trapezio. Questa lista non è esaustiva, dato che qualsiasi muscolo coinvolto nel controllo della posizione della testa può essere interessato e pertanto può avere bisogno del trattamento. Nel caso di difficoltà nell’isolare i singoli muscoli, le iniezioni devono essere effettuate con guida elettromiografica. La massa muscolare ed il grado di ipertrofia o di atrofia sono fattori da tenere presenti quando si stabilisce la dose appropriata.

Sedi d’iniezione multiple permettono a XEOMIN di raggiungere le aree innervate del muscolo distonico in maniera più uniforme e sono particolarmente utili nei muscoli più grandi. Il numero ottimale di sedi d’iniezione dipende dalla grandezza del muscolo che deve essere denervato chimicamente.

Non bisogna iniettare il medicinale nel muscolo sternocleidomastoideo bilateralmente, perché aumenta il rischio di reazioni avverse (in particolare, di disfagia) quando vengono somministrate iniezioni bilaterali o dosi che superano le 100 U in questo muscolo.

Spasticità post-ictus degli arti superiori

Posologia

L’esatto dosaggio e il numero dei siti di iniezione devono essere adattati al singolo paziente considerando la dimensione, il numero e la posizione dei muscoli coinvolti, la gravità della spasticità, e la presenza di debolezza muscolare locale.

Dosi iniziali raccomandate:

Modello clinico Unità
Muscolo
Polso flesso
Flessore carpale radiale 50
Flessore carpale ulnare 40
Pugno chiuso
Flessore superficiale delle dita 40
Flessore profondo delle dita 40
Gomito flesso
Brachioradiale 60
Bicipite 80
Brachiale 50
Avambraccio prono
Pronatore quadrato 25
Pronatore rotondo 40
Pollice sul palmo
Flessore lungo del pollice 20
Adduttore del pollice 10
Flessore breve del pollice/opponente del pollice 10

Nello studio clinico principale la dose minima e la dose massima totali sono state rispettivamente di 170 unità e 400 unità per seduta di trattamento.

Dosi raccomandate per il trattamento ripetuto:

Modello clinico Unità (intervallo) Numero di siti di iniezione per muscolo
Muscolo
Polso flesso
Flessore carpale radiale 25-1001-2
Flessore carpale ulnare 20-1001-2
Pugno chiuso
Flessore superficiale delle dita 40-1002
Flessore profondo delle dita 40-1002
Gomito flesso
Brachioradiale 25-1001-3
Bicipite 75-2001-4
Brachiale 25-1001-2
Avambraccio prono
Pronatore quadrato 10-501
Pronatore rotondo 25-751-2
Pollice sul palmo
Flessore lungo del pollice 10-501
Adduttore del pollice 5-301
Flessore breve del pollice/opponente del pollice 5-301

La dose totale massima raccomandata è fino a 400 unità per sessione di trattamento.

I pazienti hanno riscontrato l’inizio dell’effetto 4 giorni dopo il trattamento. L’effetto massimo, ovvero il miglioramento del tono muscolare, è stato riscontrato entro 4 settimane. Generalmente, l’effetto del trattamento è durato 12 settimane. Il trattamento ripetuto non deve generalmente essere più frequente di ogni 12 settimane.

Modo di somministrazione

XEOMIN ricostituito viene iniettato utilizzando un ago sterile adatto (per es.: per i muscoli superficiali 26 gauge/0,45 mm di diametro/37 mm di lunghezza, e un ago più lungo, per es. 22 gauge/0,7 mm di diametro/75mm di lunghezza per la muscolatura più profonda).

In caso di qualsiasi difficoltà nell’isolare i singoli muscoli, devono essere eseguite iniezioni con assistenza elettromiografica. Siti diiniezioni multipli permettono a XEOMIN di aver un contatto più uniforme con le aeree di innervazione del muscolo e sono utili soprattutto quando si iniettano muscoli più grandi.

Tutte le indicazioni

Nel caso di assenza di effetto terapeutico dopo un mese dall’iniezione iniziale, bisogna prendere le seguenti misure:

• Verifica clinica dell’effetto della neurotossina sul muscolo in cui è stata iniettata: per es. un esame elettromiografico in contesto specialistico.

• Analisi delle cause della assenza di risposta, per es. isolamento inadeguato dei muscoli da iniettare, una dose troppo bassa, una tecnica d’iniezione inadeguata, la contrattura fissa, un antagonista troppo debole, la possibilità di formazione di anticorpi.

• Rivalutazione dell’appropriatezza terapeutica della neurotossina botulinica di tipo A.

• In assenza di reazioni avverse durante il trattamento iniziale, si può somministrare un secondo ciclo di trattamento come segue: 1) aggiustare la dose, tenendo in considerazione l’analisi dell’insuccesso terapeutico più recente; 2) guida EMG; 3) osservare l’intervallo minimo consigliato tra il ciclo iniziale e la ripetizione.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di XEOMIN non sono state studiate in bambini di età compresa tra 0-17 anni. XEOMIN non è pertanto raccomandato nella popolazione pediatrica fino a che non sono disponibili dati ulteriori.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Patologie generalizzate dell’attività muscolare (per es. miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton).

Infezione o infiammazione in corrispondenza delle sede proposta per l’iniezione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Generali

Prima di somministrare XEOMIN il medico deve acquisire familiarità con l’anatomia del paziente ed eventuali alterazioni anatomiche dovute ad interventi chirurgici pregressi.

Bisogna procedere con particolare cautela per assicurarsi che XEOMIN non venga iniettato in un vaso sanguigno. Per il trattamento della distonia cervicale e spasticità post-ictus, XEOMIN deve essere iniettato con attenzione nel caso di sedi d’iniezione vicine a strutture sensibili, quali l’arteria carotidea, gli apici polmonari e l’esofago.

XEOMIN deve essere usato con cautela:

Se si verifica qualsiasi tipo di sanguinamento.

Nei pazienti in terapia anticoagulante o che assumono altre sostanze che potrebbero avere effetti anticoagulanti.

Non devono essere superate le dosi singole raccomandate di XEOMIN.

Bisogna raccomandare a pazienti precedentemente acinetici o sedentari di riprendere l’attività gradualmente dopo l’iniezione di XEOMIN.

Gli effetti clinici della neurotossina botulinica di tipo A possono aumentare o diminuire in seguito ad iniezioni ripetute. I possibili motivi delle variazioni degli effetti clinici sono diverse procedure di ricostituzione, l’intervallo prescelto tra le iniezioni, i muscoli sede d’iniezione e variazioni marginali nell’attività della tossina derivanti dal test biologico utilizzato oppure assenza di risposta secondaria.

Diffusione locale e a distanza dell’effetto della tossina

In seguito a iniezioni di neurotossina botulinica di tipo A effettuate in siti d’iniezione inappropriati possono verificarsi effetti indesiderati con paralisi temporanea di gruppi di muscoli circostanti.

Dosi elevate possono causare paralisi in muscoli distanti dal sito di iniezione.

Ci sono stati casi di effetti indesiderati che possono essere collegati alla diffusione della tossina botulinica in siti lontani dal sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8).

Alcuni di questi possono essere pericolosi per la vita e ci sono stati casi mortali associati a volte con disfagia, polmonite e/o debolezza muscolare eccessiva.

Disfagia è stata riferita anche in seguito all’iniezione in siti differenti dalla muscolatura cervicale. Disturbi neuromuscolari preesistenti

Pazienti trattati con dosi terapeutiche possono riportare una eccessiva debolezza muscolare. Pazienti con disturbi neuromuscolari possono presentare un rischio aumentato di eccessiva debolezza muscolare. Il medicinale a base di tossina botulinica deve essere usato sotto supervisione di uno specialista e deve essere utilizzato solo nelle situazioni in cui il beneficio del trattamento supera i rischi ad esso associati. I pazienti con una anamnesi di disfagia e pneumopatia da inalazione devono essere trattati con estrema cautela.

I pazienti o coloro che li assistono devono essere avvertiti di richiedere l’immediato intervento del medico in caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.

XEOMIN deve essere usato con cautela:

Nei pazienti che soffrono di sclerosi laterale amiotrofica

Nei pazienti con altre affezioni che determinano disfunzione neuromuscolare periferica.

In muscoli bersaglio che presentano una debolezza marcata oppure atrofia.

Reazioni di ipersensibilità

Con i medicinali a base di neurotossina botulinica sono state segnalate reazioni di ipersensibilità. Se si verificano reazioni di ipersensibilità gravi (ad es. reazioni anafilattiche) e/o immediate, deve essere istituita adeguata terapia medica.

Formazione di anticorpi

Dosi troppo frequenti possono aumentare il rischio di formazione di anticorpi, che possono causare il fallimento del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

La potenziale formazione di anticorpi può essere minimizzata iniettando la dose efficace più bassa agli intervalli tra iniezioni più lunghi clinicamente appropriati.

Indicazioni

Blefarospasmo

Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore per ridurre l’insorgenza di ptosi. Può comparire diplopia in seguito alla diffusione della neurotossina botulinica di tipo A nel muscolo obliquo inferiore. Evitare iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore può ridurre questa reazione avversa.

A causa dell’attività anticolinergica della tossina botulinica di tipo A, XEOMIN deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di glaucoma ad angolo stretto.

Per evitare ectropion, evitare la somministrazione dell’iniezione nella palpebra inferiore, e trattare intensivamente qualsiasi difetto epiteliale. Questo può richiedere l’uso di colliri protettivi, pomate oftalmiche, lenti a contatto terapeutiche morbide, o chiusura dell’occhio tramite bendaggio o altri mezzi.

La riduzione dell’ammiccamento in seguito all’iniezione di XEOMIN nel muscolo orbicolare può portare a esposizione della cornea, difetti epiteliali persistenti ed ulcerazione corneale, specialmente nei pazienti con patologie a carico dei nervi cranici (nervo facciale). Bisogna eseguire un esame accurato della sensibilità corneale nei pazienti che hanno subito interventi all’occhio.

Si possono facilmente verificare ecchimosi nei tessuti molli della palpebra. Il rischio può essere contenuto comprimendo immediatamente e delicatamente la sede d’iniezione.

Torcicollo spasmodico

I pazienti devono essere informati che le iniezioni di XEOMIN per il trattamento del torcicollo spasmodico possono causare disfagia da lieve a grave, con il rischio di aspirazione e dispnea. Può essere necessario un intervento medico (per es., sotto forma di un sondino gastrico per l’alimentazione) (vedere anche ìl paragrafo 4.8). La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 unità può ridurre la comparsa di disfagia. I pazienti con una massa muscolare del collo minore o che richiedono iniezioni bilaterali nei muscoli sternocleidomastoidei sono a maggior rischio. La comparsa di disfagia è da attribuirsi alla diffusione dell’effetto farmacologico di XEOMIN in seguito alla diffusione della neurotossina nella muscolatura esofagea.

Spasticità post-ictus dell’arto superiore

XEOMIN è stato studiato come trattamento per la spasticità focale in associazione con i normali regimi di terapia standard, e non è inteso come sostituto per tali modalità di trattamento. È improbabile che XEOMIN sia in grado di migliorare il range di movimento in un’articolazione affetta da una contrattura fissa.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati eseguiti studi di interazione.

In teoria, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o da altri medicinali che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare, quali i miorilassanti di tipo tubocurarinico.

Pertanto, l’uso concomitante di XEOMIN con gli aminoglicosidi o la spectinomicina richiede particolare cautela. I miorilassanti periferici devono essere usati con cautela. Ove necessario, ridurre la dose iniziale del miorilassante o usare una sostanza ad azione intermedia, come il vecuronio o l’atracurio, al posto di sostanze aventi una maggiore durata d’azione.

Le 4-aminochinoline possono ridurre l’effetto di XEOMIN.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso della tossina botulinica di tipo A in donne in stato di gravidanza. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere ìl paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pertanto, XEOMIN non deve essere usato in gravidanza se non nei casi di evidente necessità e se i benefici potenziali giustificano i rischi.

Allattamento

Non è noto se la tossina botulinica di tipo A viene escreta nel latte materno. Pertanto, XEOMIN non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull’uso della neurotossina botulinica di tipo A. Nel coniglio non sono stati rilevati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3)

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

XEOMIN altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di evitare di guidare o di impegnarsi in attività potenzialmente pericolose se si verificano astenia, debolezza muscolare, vertigini disturbi visivi e palpebre cadenti.

04.8 Effetti indesiderati

In genere, gli effetti indesiderati vengono osservati entro la prima settimana dopo il trattamento e sono temporanei. Gli effetti indesiderati possono essere correlati al principio attivo, alla procedura iniettiva o ad entrambe.

Effetti indesiderati indipendenti dall’indicazione

Effetti indesiderati correlati all’applicazione

Dolore localizzato, infiammazione, parestesia, ipoestesia, dolorabilità, gonfiore, edema, eritema, prurito, infezioni localizzate, ematoma, sanguinamento e/o ecchimosi possono essere associati al sito di iniezione.

Il dolore e/o l’ansia correlati all’ago possono portare a risposte vasovagali, compresa una transitoria ipotensione sintomatica e la sincope.

Effetti indesiderati della classe di sostanze tossina botulinica di tipo A

La debolezza localizzata del muscolo è un effetto farmacologico atteso della tossina botulinica.

Diffusione della tossina

Gli effetti indesiderati correlati alla diffusione della tossina lontano dal sito di somministrazione (eccessiva debolezza muscolare, disfagia, polmonite da aspirazione con esito fatale in alcuni casi) sono stati osservati molto raramente (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni di ipersensibilità

Raramente sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e/o immediate, inclusa anafilassi, malattia da siero, orticaria, edema dei tessuti molli e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riferite in seguito all’uso di un complesso tradizionale di tossina botulinica di tipo A sia in monoterapia che in associazione con altri agenti che notoriamente causano reazioni simili.

Effetti indesiderati dipendenti dall’indicazione terapeutica

Torcicollo spasmodico

Il trattamento del torcicollo spasmodico può causare disfagia di vari gradi di intensità e vi è il rischio di aspirazione che può richiedere un intervento medico. La disfagia può persistere per due-tre settimane dopo l’iniezione, ma è stato descritto un caso in cui è durata cinque mesi.

Effetti indesiderati provenienti dall’esperienza clinica

Vengono fornite informazioni sulla frequenza delle reazioni avverse nelle singole indicazioni in base all’esperienza clinica. Le categorie di frequenza vengono definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Blefarospasmo

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati con XEOMIN:

Patologie del sistema nervoso Comuni: Cefalea, paresi facciale

Patologie dell’occhio

Molto Comuni: Ptosi palpebrale, secchezza degli occhi

Comuni: Visione offuscata, compromissione della vista, diplopia, aumentata lacrimazione

Patologie gastrointestinali

Comuni Secchezza della bocca, disfagia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: Rash

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: dolore al sito di iniezione, affaticamento

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: Debolezza muscolare

Torcicollo spasmodico

Sono stati segnalate le seguenti reazioni avverse con XEOMIN:

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalea, presincope, capogiro Non comuni: disturbi della parola

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: Disfonia, dispnea

Patologie gastrointestinali Molto comuni: Disfagia

Comuni: secchezza della bocca, nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: Iperidrosi

Non comuni: Rash

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: Dolore al collo, debolezza muscolare, mialgia, spasmo muscolare, rigidità muscolare

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: dolore al sito di iniezione, astenia

Infezioni e infestazioni

Comuni: infezione delle vie aeree superiori

Spasticità post-ictus dell’arto superiore

Con l’uso di XEOMIN sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalea, disestesia, ipoestesia

Patologie gastrointestinali Comuni: Disfagia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: debolezza muscolare, dolore alle estremità,

Non comuni: mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni: astenia

Comuni: sensazione di calore, dolore al sito di iniezione

Alcuni di questi effetti indesiderati possono essere connessi alla patologia

Esperienza post-marketing

Sono stati segnalati sintomi simil-influenzali e reazioni di ipersensibilità quali gonfiore, edema (anche indipendentemente dal sito di iniezione), eritema, prurito, rash (locale e generalizzato) e dispnea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio:

Un aumento delle dosi di neurotossina botulinica di tipo A può determinare paralisi neuromuscolare pronunciata in aree distanti dalla sede d’iniezione con una varietà di sintomi. I sintomi possono

includere debolezza generalizzata, ptosi, diplopia, difficoltà di respirazione, difficoltà di linguaggio, paralisi della muscolatura respiratoria o difficoltà di deglutizione che possono causare polmonite da aspirazione.

Misure in caso di sovradosaggio

Nel caso di un sovradosaggio il paziente deve essere monitorato a livello clinico per sintomi di eccessiva debolezza muscolare o paralisi muscolare. Può essere necessario un trattamento sintomatico. Può essere necessario un supporto respiratorio, qualora si instauri una paralisi dei muscoli respiratori.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Miorilassante, farmaco ad azione periferica, Codice ATC: M03AX01

La neurotossina botulinica di tipo A blocca la trasmissione colinergica a livello della giunzione neuromuscolare inibendo il rilascio di acetilcolina. Le terminazioni nervose della giunzione neuromuscolare non rispondono più agli impulsi nervosi, e viene bloccata la secrezione del neurotrasmettitore nelle placche motrici (denervazione chimica). Il recupero della trasmissione degli impulsi viene ristabilito dalla formazione di nuove terminazioni nervose e attraverso la riconnessione alle placche motrici.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo di azione attraverso il quale la neurotossina botulinica di tipo A esplica i suoi effetti sulle terminazioni nervose colinergiche può essere descritto come un processo sequenziale a quattro fasi che comprende le fasi seguenti:

Legame: la catena pesante della neurotossina botulinica di tipo A si lega con una selettività ed affinità eccezionalmente elevate ai recettori che si trovano esclusivamente a livello delle terminazioni colinergiche.

Internalizzazione: restringimento della membrana della terminazione nervosa e assorbimento della tossina nella terminazione nervosa (endocitosi).

Traslocazione: il segmento amino terminale della catena pesante della neurotossina forma un poro nella membrana della vescicola, il legame disolfuro viene clivato e la catena leggera della neurotossina passa attraverso il poro nel citosol.

Effetto: dopo che è stata rilasciata la catena leggera, questa cliva in modo altamente selettivo una proteina bersaglio (SNAP 25) che è essenziale per il rilascio dell’acetilcolina.

Il completo recupero della funzione della placca motrice/trasmissione dell’impulso dopo l’iniezione intramuscolare avviene normalmente entro 3-4 mesi, man mano che le terminazioni nervose si riformano e si riconnettono alla placca motrice.

Risultati degli studi clinici

La non-inferiorità dell’efficacia di XEOMIN rispetto al prodotto di comparazione contenente il complesso tradizionale di tossina botulinica di tipo A onabotulinumtoxinA (900 kD) è stata dimostrata in due studi di comparazione di fase tre a dose singola, uno su pazienti con blefarospasmo (studio MRZ 60201-0003, n=300) e uno su pazienti con distonia cervicale (studio MRZ 60201-0013=n 463). I risultati di tali studi suggeriscono che XEOMIN e questo prodotto di comparazione hanno profilo di efficacia e sicurezza simili nei pazienti affetti da blefarospasmo e da distonia cervicale, quando usati in un rapporto di conversione di dose di 1:1 (vedere paragrafo 4.2).

Blefarospasmo

XEOMIN è stato studiato in uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su un totale di 109 pazienti affetti da blefarospasmo. I pazienti avevano una diagnosi clinica di blefarospasmo essenziale benigno, con un sottopunteggio basale per la gravità sulla Scala di Valutazione Jankovic (JRS), 2 e una risposta terapeutica stabile soddisfacente alle precedenti somministrazioni di onabotulinumtoxinA (Botox).

I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere una singola somministrazione di XEOMIN (n=75) oppure placebo (n=34) a una dose simile (+/-10%) alle due sedute di iniezione più recenti con onabotulinumtoxinA prima dell’ingresso nello studio. La dose più elevata consentita in questo studio è stata di 50 unità per occhio; la dose media di XEOMIN è stata di 32 unità per occhio.

L’endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento del sottopunteggio per la Gravità della scala JRS rispetto al basale alla settimana 6 dopo l’iniezione, nella popolazione intention-to-treat (ITT), con la sostituzione dei valori mancanti con il valore più recente per il paziente (ultima osservazione eseguita). Nella popolazione ITT la differenza tra il gruppo XEOMIN e il gruppo placebo nel cambiamento del sottopunteggio per la Gravità della scala JRS rispetto al basale alla settimana 6 è stato

-1,0 (IC 95% -1,4; -0,5) punti e era statisticamente significativo (p<0,001).

Se era necessaria una nuova iniezione, i pazienti potevano proseguire con un Periodo di Estensione. I pazienti hanno ricevuto fino a 5 iniezioni di XEOMIN con un intervallo minimo tra le due iniezioni di almeno 6 settimane (durata totale dello studio 48-69 settimane e una dose massima di 50 unità per occhio). Nell’arco dell’intero studio, l’intervallo mediano tra le iniezioni nei soggetti trattati con NT 201 variava tra 10,14 (1° intervallo) e 12,0 settimane (dal 2° al 5° intervallo).

Torcicollo spasmodico

XEOMIN è stato studiato in uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su un totale di 233 pazienti affetti da distonia cervicale. I pazienti avevano una diagnosi di distonia cervicale prevalentemente rotazionale, con un punteggio totale al basale sulla Scala Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) di 20. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere una singola somministrazione di XEOMIN 240 unità (n=81), XEOMIN 120 unità (n=78) oppure placebo (n=74). Il numero e siti delle iniezioni sono stati determinati dallo sperimentatore.

La variabile primaria di efficacia è stata la variazione media LS rispetto al basale alla settimana 4 dopo l’iniezione del punteggio totale TWSTRS, nella popolazione intention-to-treat (ITT), con la sostituzione dei valori mancanti con il valore al basale per il paziente (modello statistico completo). Il cambiamento nel punteggio totale TWSTRS rispetto al basale alla settimana 4 è stato significativamente maggiore nel gruppo NT 201 rispetto al cambiamento nel gruppo placebo (p<0,001 in tutti i modelli statistici). Queste differenze sono state inoltre clinicamente significative: ad es. -9,0 punti per le 240 unità vs. placebo e -7,5 punti per le 120 unità vs. placebo nel modello statistico completo.

Se era necessaria una nuova iniezione, i pazienti potevano proseguire con un Periodo di Estensione. I pazienti hanno ricevuto fino a 5 iniezioni di 120 unità o 240 unità di XEOMIN con un intervallo minimo tra le due iniezioni di almeno 6 settimane (durata totale dello studio 48-69 settimane). Nell’arco dell’intero studio, l’intervallo mediano tra le iniezioni nei soggetti trattati con NT 201 variava tra 10,00 (1° intervallo) e 13,14 settimane (dal 3° al 6° intervallo).

Spasticità post-ictus dell’arto superiore

Nello studio chiave (doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico) condotto in pazienti con spasticità post-ictus dell’arto superiore, 148 pazienti sono stati randomizzati a ricevere XEOMIN (n=73) o placebo (n=75) in base alle dosi raccomandate per il trattamento iniziale presentate nel paragrafo 4.2 dell’RCP. In uno studio clinico la dose cumulativa fino a 6 trattamenti ripetuti è stata in media 1333 unità (massimo 2395 Unità) su un periodo fino a 89 settimane.

Come determinato per il parametro di efficacia primaria (tassi di risposta per i flessori del polso, punteggio della Scala Ashworth alla Settimana 4, risposta definita come miglioramento di almeno 1 punto sui 5 punti della Scala di Ashworth), i pazienti trattati con XEOMIN (tasso di risposta: 68,5%) hanno avuto una possibilità 3,97 volte maggiore di risposta rispetto ai pazienti trattati con placebo (tasso di risposta: 37,3%; IC 95%: da 1,90 a 8,30; p<0.001, popolazione ITT).

Questo studio a dose fissa non era stato disegnato per differenziare tra pazienti maschi e femmine, tuttavia in un’analisi post-hoc i tassi di risposta sono stati più alti nelle pazienti donne (89,3%) rispetto agli uomini (55,6%), e la differenza è stata statisticamente significativa solo per le donne. Tuttavia, nei pazienti maschi i tassi di risposta nella Scala di Ashworth dopo 4 settimane nei pazienti trattati con XEOMIN sono stati consistentemente più elevati in tutti i gruppi muscolari rispetto al placebo.

I tassi di risposta sono stati simili negli uomini rispetto alle donne nel periodo di estensione in aperto dello studio chiave (in questo periodo dello studio era possibile un dosaggio flessibile), nel quale sono stati arruolati 145 pazienti e gli sono state somministrate fino a 5 cicli di iniezioni, così come nello studio in cieco per l’ osservatore (Numero EudraCT 2006-003036-30), nel quale sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di XEOMIN in due diverse diluizioni in 192 pazienti con spasticità dell’arto superiore di varia eziologia.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con XEOMIN in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della distonia e nei neonati e nei bambini da 0 a 24 mesi nel trattamento della spasticità muscolare (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche generali del principio attivo

Gli studi classici sulla cinetica e sulla distribuzione non possono essere effettuati con la neurotossina botulinica di tipo A perché il principio attivo viene applicato in quantità estremamente piccole (picogrammi per iniezione) e si lega in maniera rapida ed irreversibile alle terminazioni nervose colinergiche.

La tossina botulinica naturale è un complesso ad alto peso molecolare che, oltre alla neurotossina (150 kD), contiene altre proteine non tossiche, come le emoagglutinine e le non emoagglutinine. Contrariamente ai preparati tradizionali contenenti il complesso della tossina botulinica di tipo A, XEOMIN contiene la neurotossina pura (150 kD), perché è libera dalle proteine complessanti e ha dunque un basso contenuto di proteine estranee. Il contenuto di proteine estranee somministrato è considerato uno dei fattori del fallimento secondario della terapia.

È stato evidenziato che la neurotossina botulinica di tipo A, come molte altre proteine, va incontro a trasporto assonale retrogrado dopo iniezione per via intramuscolare. Tuttavia, non è stato rilevato passaggio trans-sinaptico retrogrado della neurotossina botulinica attiva di tipo A nel sistema nervoso centrale.

La neurotossina botulinica di tipo A legata ai recettori entra all’interno delle terminazioni nervose per endocitosi prima di raggiungere il suo bersaglio (SNAP 25) e viene poi degradata a livello intracellulare. Le molecole di neurotossina botulinica di tipo A libere in circolo che non si sono legate ai recettori delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche sono inglobate per fagocitosi o pinocitosi e degradate come qualsiasi altra proteina libera circolante.

Distribuzione del principio attivo nei pazienti

Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con XEOMIN nell’uomo per i motivi sovraesposti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati non-clinici non hanno messo in evidenza alcun rischio particolare per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia per la valutazione della sicurezza cardiovascolare.

I rilievi degli studi di tossicità a dosi ripetute sulla tossicità sistemica di XEOMIN negli animali riguardavano principalmente i suoi effetti farmacodinamici, ad es. atonia, paresi e atrofia nel muscolo iniettato.

Non è stata evidenziata intolleranza a livello locale. Gli studi sulla tossicità riproduttiva con XEOMIN non hanno evidenziato né effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile nel coniglio nè effetti diretti sullo sviluppo embriofetale o pre- e post-natale nel ratto e/o nel coniglio. Tuttavia, la somministrazione di XEOMIN a intervalli giornalieri, settimanali o bisettimanali in studi di embriotossicità a livelli che avevano evidenziato riduzioni di peso corporeo della madre ha aumentato il numero degli aborti nel coniglio e ha ridotto lievemente il peso fetale nel ratto. Non si può presumere che sia indispensabile una esposizione sistemica continua delle madri durante la fase sensibile (sconosciuta) della organogenesi per l’induzione di effetti teratogeni.

Di conseguenza, i margini di sicurezza relativamente alla terapia clinica sono stati generalmente bassi in termini di dosi cliniche elevate.

Non sono stati condotti studi di genotossicità o carcinogenesi con XEOMIN.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Albumina umana Saccarosio

06.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto:

4 anni

Soluzione ricostituita:

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperature tra i 2 e gli 8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e solitamente non superano le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Flaconcino non aperto: Non conservare al di sopra dei 25°C

Per la conservazione dopo la ricostituzione del prodotto, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconcino (vetro di tipo 1) con tappo (gomma bromobutile) e chiusura a prova di manomissione (alluminio).

Confezioni da 1, 2, 3, 4 o 6 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

XEOMIN viene ricostituito prima dell’uso con soluzione sterile iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in conformità con le linee guida della buona pratica clinica, specialmente per quanto riguarda l’asepsi.

È buona pratica ricostituire i contenuti dei flaconcini e preparare la siringa sopra asciugamani di carta foderati di plastica per raccogliere eventuali fuoriuscite. Viene aspirata una quantità appropriata di solvente (si consulti la tabella delle diluizioni) in una siringa. Dopo l’inserimento verticale dell’ago attraverso il tappo di gomma, il solvente deve essere iniettato delicatamente nel flaconcino per evitare la formazione di schiuma. Per la ricostituzione si raccomanda un ago corto smussato di 20-27 G. Il flaconcino deve essere buttato via se il vuoto non attira il solvente al suo interno. Rimuovere la siringa dal flaconcino e miscelare XEOMIN con il solvente ruotando e capovolgendo il flaconcino con attenzione senza agitarlo con forza. Se necessario, l’ago utilizzato per la ricostituzione deve restare nel flaconcino e la quantità necessaria di soluzione deve essere aspirata con una nuova siringa sterile adatta alle iniezioni.

XEOMIN ricostituito è una soluzione chiara, incolore, libera da materia particolata.

XEOMIN non deve essere usato qualora la soluzione ricostituita abbia un aspetto torbido o contenga particelle o fiocchi.

Le possibili diluizioni sono indicate nella tabella seguente:

Solvente aggiunto (soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) Dose risultante in unità per 0,1 ml
0,5 ml20,0 U
1,0 ml10,0 U
2,0 ml5,0 U
4,0 ml2,5 U
8,0 ml1,25 U

Qualsiasi soluzione iniettabile che sia stata conservata per più di 24 ore o non usata deve essere buttata via.

Procedura per lo smaltimento sicuro di flaconcini; siringhe e materiali utilizzati

I flaconcini non usati, la soluzione ricostituita residua nel flaconcino e/o le siringhe devono essere messi in autoclave. In alternativa, il restante XEOMIN può essere inattivato aggiungendo una delle seguenti soluzioni: etanolo al 70%, isopropanolo al 50%, SDS (detergente anionico) allo 0,1%, soluzione diluita di idrossido di sodio (0,1 N NaOH) o di ipoclorito di sodio (almeno 0,1% di NaOCl).

Dopo l’inattivazione i flaconcini, le siringhe e i materiali usati non devono essere svuotati e devono essere gettati negli appositi contenitori e smaltiti secondo la normativa locale.

Raccomandazioni in caso di incidenti durante la manipolazione della tossina botulinica

• Qualsiasi fuoriuscita del prodotto deve essere asciugata, utilizzando materiale assorbente impregnato con una qualsiasi delle soluzioni elencate sopra nel caso della polvere, oppure con materiale assorbente asciutto nel caso del prodotto ricostituito.

• Le superfici contaminate devono essere pulite utilizzando materiale assorbente impregnato con una qualsiasi delle soluzioni sopraelencate, e poi asciugate.

• Se si rompe un flaconcino, procedere come sopra raccogliendo con attenzione i pezzi di vetro rotto e asciugando il prodotto, evitando ferite sulla pelle.

• Se il prodotto viene a contatto con la pelle, sciacquare l’area colpita con abbondante acqua.

• Se il prodotto entra negli occhi, sciacquare accuratamente con abbondante acqua o con una soluzione oftalmica per il lavaggio oculare.

• Se il prodotto viene a contatto con una ferita, un taglio o con la pelle lesionata, sciacquare accuratamente con abbondante acqua e prendete le misure mediche adeguate in base alla dose iniettata.

Queste istruzioni d’uso per la manipolazione e lo smaltimento devono essere seguite rigorosamente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt/Main Germania

Telefono: +49-69/15 03-1

Fax: +49-69/15 03-200

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

100 unità polvere per soluzione iniettabile 1 flaconcino di vetro – AIC N. 038232017100 unità polvere per soluzione iniettabile 2X1 flaconcini di vetro – AIC N. 038232029100 unità polvere per soluzione iniettabile 3X1 flaconcini di vetro – AIC N. 038232031100 unità polvere per soluzione iniettabile 6X1 flaconcini di vetro – AIC N. 038232043

100 unità polvere per soluzione iniettabile 6 flaconcini di vetro confezione ospedaliera – AIC N. 038232056

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

28 aprile 2008

10.0 Data di revisione del testo

24/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Xeomin – Iniet 1 fl 100 U Dl50 (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Uso Specialistico Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: M03AX01 AIC: 038232017 Prezzo: 212,98 Ditta: Merz Pharma Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)