Votubia 2 mg cp dispersibili: Scheda Tecnica

Votubia 2 mg cp dispersibili

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Votubia 2 mg cp dispersibili: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Votubia 2 mg cp dispersibili: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Votubia 2 mg compresse dispersibili

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa dispersibile contiene 2 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa dispersibile contiene 1,96 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa dispersibile.

Compresse leggermente giallastre, rotonde, piatte con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso “D2” su un lato e “NVR” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Votubia è indicato per il trattamento di pazienti con astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) associato a sclerosi tuberosa (TSC) che richiedono un intervento terapeutico ma non sono trattabili con intervento chirurgico.

L’evidenza è basata sull’analisi della variazione di volume del SEGA. Ulteriore beneficio clinico, come il miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, non è stato dimostrato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Votubia deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con TSC e nel monitoraggio della terapia farmacologica.

Posologia

Per ottenere un effetto terapeutico ottimale può essere necessaria un’accurata titolazione della dose. Le dosi tollerabili ed efficaci variano da paziente a paziente. La terapia concomitante con antiepilettici può influire sul metabolismo di everolimus e può contribuire a questa variabilità (vedere paragrafo 4.5).

Il dosaggio è calcolato individualmente sull’Area di Superficie Corporea (BSA) usando la formula di Dubois, dove il peso (W) è in chilogrammi e l’altezza (H) in centimetri:

BSA = (W0,425 x H0,7525) x 0,007184

La dose iniziale raccomandata di Votubia è 4,5 mg/m². Per raggiungere la dose di Votubia desiderata, possono essere combinati diversi dosaggi delle compresse dispersibili di Votubia.

Le concentrazioni minime di everolimus nel sangue devono essere valutate almeno 1 settimana dopo l’inizio del trattamento per i pazienti di età <3 anni e approssimativamente 2 settimane dopo l’inizio del trattamento per i pazienti di età ≥3 anni. La dose deve essere titolata per ottenere concentrazioni minime di 5-15 ng/ml. La dose può essere aumentata per raggiungere una concentrazione minima più alta entro il range terapeutico per ottenere l’efficacia ottimale, a condizione che sia tollerata.

Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici con SEGA sono corrispondenti a quelle per la popolazione adulta con SEGA ad eccezione dei pazienti con compromissione epatica (vedere “Compromissione epatica” di seguito e nel paragrafo 5.2).

Il volume del SEGA deve essere valutato approssimativamente 3 mesi dopo l’inizio della terapia con Votubia, con successivi aggiustamenti della dose tenendo in considerazione le variazioni in volume del SEGA, le corrispondenti concentrazioni minime, e la tollerabilità.

Quando è stata raggiunta una dose stabile, le concentrazioni minime devono essere monitorate ogni 3 – 6 mesi nei pazienti che subiscono modifiche della superficie corporea, o ogni 6 – 12 mesi nei pazienti con una superficie corporea stabile, per tutta la durata del trattamento.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.

Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse

La gestione delle sospette reazioni avverse gravi o intollerabili può richiedere una riduzione del dosaggio e/o la temporanea interruzione della terapia con Votubia. Per reazioni avverse di Grado 1, generalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se è richiesta una riduzione della dose, la dose raccomandata è circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Per riduzioni di dose al di sotto del più basso dosaggio disponibile, deve essere considerato un trattamento a giorni alterni.

La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4).

Tabella 1 Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Votubia

Reazione avversa Gravità1 Aggiustamento della dose di Votubia
Polmonite non infettivaGrado 2Considerare l’interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Sospendere il trattamento se non c’è un recupero entro 4 settimane.
Grado 3Interrompere Votubia fino a che i sintomi ritomino a Grado ≤1. Considerare la ripresa della terapia con Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
Grado 4Sospendere Votubia.
StomatiteGrado 2Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia alla stessa dose. Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento del Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
Grado 3Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
Grado 4Sospendere Votubia.
Altre tossicità non-ematologiche (esclusi eventi metabolici)Grado 2Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia alla stessa dose. Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere Votubia fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
Grado 3Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Considerare la ripresa della terapia con Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
Grado 4Sospendere Votubia.
Eventi metabolici (per esempio iperglicemia, dislipidemia)Grado 2Non è richiesto un aggiustamento della dose.
Grado 3Temporanea interruzione della dose. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
Grado 4Sospendere Votubia.
TrombocitopeniaGrado 2 (<75, ≥50×109/l)Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75×109/l). Riprendere Votubia alla stessa dose.
Grado 3 & 4 (<50×109/l)Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75×109/l). Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
NeutropeniaGrado 2 (≥1×109/l)Non è richiesto un aggiustamento della dose.
Grado 3 (<1, ≥0,5×109/l)Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1×109/l). Riprendere Votubia alla stessa dose.
Grado 4 (<0,5×109/l)Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1×109/l). Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
eutropenia febbrileGrado 3Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1,25×109/l) e assenza di febbre. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
Grado 4Sospendere Votubia.
1 Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3,0

Monitoraggio terapeutico del farmaco

E’ necessario un monitoraggio terapeutico delle concentrazioni ematiche di everolimus utilizzando un saggio validato. Le concentrazioni minime devono essere valutate approssimativamente 2 settimane dopo la dose iniziale, dopo ogni modifica della dose o della forma farmaceutica dopo l’inizio o la modifica della somministrazione concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4 (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5) o dopo ogni modifica dello stato della funzionalità epatica (Child-Pugh) (vedere “Compromissione epatica” nel paragrafo 5.2). Per i pazienti di età <3 anni, le concentrazioni minime deveono essere monitorate almeno 1 settimana dopo l’inizio del trattamento o dopo ogni modifica della dose o della forma farmaceutica (vedere paragrafo 5.2). Quando possibile, devono essere usati lo stesso saggio e lo stesso laboratorio per il monitoraggio terapeutico durante il trattamento

Categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani (≥65 anni di età)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Pazienti di età <18 anni:

Votubia non è raccomandato per i pazienti di età <18 anni con SEGA e compromissione epatica.

Pazienti di età ≥18 anni:

• Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A): 75% della dose di partenza raccomandata calcolata sulla base della BSA (arrotondata al dosaggio più vicino)

• Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B): 25% della dose di partenza raccomandata calcolata sulla base della BSA (arrotondata al dosaggio più vicino)

• Compromissione epatica grave (Child-Pugh C): uso non raccomandato

Le concentrazioni minime di everolimus nel sangue devono essere valutate approssimativamente 2 settimane dopo ogni modifica dello stato della funzionalità epatica (Child-Pugh).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Votubia nei bambini al di sotto di 1 anno di età con TSC associato a SEGA non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).

Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici sono corrispondenti a quelle per la popolazione adulta ad eccezione dei pazienti con compromissione epatica (vedere “Compromissione epatica” di seguito e nel paragrafo 5.2).

Il potenziale di ritardi di crescita/sviluppo con un trattamento a lungo termine non è noto (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Votubia deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse dispersibili di Votubia devono essere assunte solo come sospensione e non devono essere deglutite intere, masticate o frantumate. La sospensione può essere preparata o in una siringa per uso orale o in un piccolo bicchiere. Si deve avere cura di assicurarsi che l’intera dose sia stata ingerita.

La sospensione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non somministrata entro 60 minuti dalla preparazione, la sospensione deve essere eliminata. Come diluente può essere usata solo acqua.

Per ulteriori dettagli sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

Passaggio tra le forme farmaceutiche

Votubia è disponibile in 2 forme farmaceutiche: compresse e compresse dispersibili. Le compresse e le compresse dispersibili di Votubia non sono interscambiabili. Le due forme farmaceutiche non devono essere combinate per raggiungere la dose desiderata. Deve essere usata o l’una o l’altra forma farmaceutica.

Per il passaggio tra le forme farmaceutiche, la dose deve essere aggiustata per essere la più vicina al dosaggio in milligrammi della nuova forma farmaceutica e la concentrazione minima di everolimus deve essere valutata approssimativamente 2 settimane dopo per pazienti di età ≥3 anni e almeno 1 settimana dopo per pazienti di età <3 anni (vedere sopra “Monitoraggio terapeutico del farmaco”).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Polmonite non infettiva

La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata descritta molto comunemente nei pazienti con carcinoma renale avanzato trattati con everolimus (vedere

paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere “Infezìonì” dì seguìto). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.

I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Votubia senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati, l’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione fino al miglioramento dei sintomi. Può essere necessario l’uso di corticosteroidi. Votubia può essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente più bassa del 50% della dose precedentemente somministrata.

Per i casi dove i sintomi di polmonite non infettiva sono gravi, la terapia con Votubia deve essere interrotta e l’uso di corticosteroidi può essere necessario fino alla scomparsa dei sintomi clinici. Votubia può essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente più bassa del 50% della dose precedentemente somministrata secondo le condizioni cliniche individuali.

Per i pazienti che richiedono l’uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infezioni

Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con everolimus sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell’epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali.

I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell’aumentato rischio di infezioni con Votubia. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Votubia. Durante il trattamento con Votubia si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un’infezione; se viene diagnosticata un’infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l’interruzione di Votubia.

Se viene diagnosticata un’infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Votubia deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata.

In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale. La PJP/PCP può essere associata con l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando è richiesto l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Ulcerazioni del cavo orale

Ulcere della bocca, stomatiti e mucositi del cavo orale sono state osservate in pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafo 4.8). In questi casi sono raccomandati trattamenti topici, ma deve essere evitato l’uso di collutori contenenti alcool o perossido di idrogeno perché possono peggiorare la condizione. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un’infezione micotica (vedere paragrafo 4.5).

Emorragia

Sono stati riportati casi gravi di emorragia, alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con everolimus nelle indicazioni oncologiche. Non sono stati riportati casi gravi di emorragia renale nell’indicazione per la TSC.

Deve essere usata cautela nei pazienti in trattamento con Votubia, in particolare durante l’uso concomitante con sostanze attive note per influenzare la funzione delle piastrine o che possono aumentare il rischio di emorragia in pazienti con anamnesi di disturbi emorragici. Gli operatori sanitari e i pazienti devono prestare attenzione a segni e sintomi di sanguinamento durante il periodo di trattamento, specialmente se i fattori di rischio per l’emorragia sono combinati.

Eventi di insufficienza renale

Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale dei pazienti deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale.

Analisi di laboratorio e monitoraggio

Funzione renale

Aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria sono stati riportati in pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Votubia e periodicamente durante la terapia.

Glicemia

Casi di iperglicemia sono stati riportati in pazienti in trattamento con Votubia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Votubia e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Votubia è somministrato contemporaneamente con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Votubia.

Lipidi

Casi di dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia) sono stati riportati in pazienti in trattamento con Votubia. Si raccomanda inoltre un controllo del colesterolo e dei trigliceridi prima dell’inizio della terapia con Votubia e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica.

Parametri ematologici

Riduzioni dell’emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine sono state riportate in pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Votubia e periodicamente durante la terapia.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata.

Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus

Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus

Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanze attive per tipo d’interazione Interazione – Modifica di AUC/Cmax di everolimus Rapporto della media geometrica (intervallo osservato) Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
Potenti inibitori di CYP3A4/PgP
Ketoconazolo Aumento dell’AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5) Aumento della Cmax di un fattore pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0)Il trattamento concomitante di Votubia con potenti inibitori non è raccomandato.
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Moderati inibitori di CYP3A4/PgP
Eritromicina Aumento dell’AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5)Usare cautela quando la co-somministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP, ridurre la dose giornaliera approssimativamente del 50%. Una ulteriore riduzione della dose può essere necessaria per gestire le reazioni avverse (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Le concentrazioni minime di everolimus devono essere valutate approssimativamente 2 settimane dopo l’aggiunta di un moderato inibitore di CYP3A4 o PgP. Se il moderato inibitore viene interrotto si deve considerare un periodo di washout di almeno 2-3 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Votubia usata precedentemente alla co-somministrazione. Le concentrazioni minime di everolimus devono essere valutate approssimativamente 2 settimane dopo ogni cambio di dose (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4)
Imatinib Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,7 Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,2
Verapamil Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8)
Ciclosporina orale Aumento dell’AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7) Aumento della Cmax di un fattore pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6)
Fluconazolo Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Diltiazem
Dronedarone Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/PgP Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia grandemente).La combinazione deve essere evitata.
Potenti e moderati induttori del CYP3A4
Rifampicina Riduzione dell’AUC del 63% (intervallo 0-80%) Riduzione della Cmax del 58% (intervallo 10-70%)Evitare l’uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4. Pazienti che ricevono un trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A4 possono richiedere un aumento della dose di Votubia per ottenere la stessa esposizione dei pazienti non trattati con potenti induttori. Il dosaggio deve essere titolato per ottenere concentrazioni minime di 5-15 ng/ml. Se le concentrazioni sono al di sotto di 5 ng/ml, la dose giornaliera può essere aumentata di 2,5 mg ogni 2 settimane,controllando i livelli minimi e valutando la tollerabilità prima di aumentare la dose. Se il potente induttore viene interrotto si deve considerare un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa dell’enzima) prima di ritornare alla dose di Votubia usata precedentemente alla co-somministrazione. Le concentrazioni minime di everolimus devono essere rivalutate approssimativamente 2 settimane dopo ogni cambio di dose (vedere i paragrafi 4.2e 4.4)
Desametasone Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Farmaci antiepilettici (e.g. carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina) Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Efavirenz, nevirapina Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione.Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus.

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus

Sulla base di risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della Cmax di midazolam e un aumento del 30% della AUC(0–inf) di midazolam. E’ probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Vaccinazioni

Votubia può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Votubia possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Votubia. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l’utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento.

Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli. Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su

animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno.

Fertilità

La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea secondaria associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante(LH)/ormone follico-stimolante (FSH) (vedere anche paragrafo 5.3 per le osservazìonì preclìnìche suì sìstemì rìproduttìvì maschìle e femmìnìle). Sulla base di evidenze non-cliniche, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Votubia.

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Due studi registrativi randomizzati di fase III, in doppio cieco versus placebo, ed uno studio di fase II, hanno contribuito a definire il profilo di sicurezza di Votubia.

• EXIST-2 (CRAD001M2302): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III con everolimus (n=79) verso placebo (n=39) in pazienti con TSC più angiomiolipoma renale (n=113) o con linfangioleiomiomatosi sporadica (LAM) più angiomiolipoma renale (n=5). La durata mediana del trattamento in cieco è stata di 48,1 settimane (range da 2 a 115) per i pazienti che hanno ricevuto Votubia e 45,0 settimane (range da 9 a 115) per quelli che hanno ricevuto placebo. Non ci sono state differenze evidenti tra i due bracci riguardo la proporzione di pazienti che aveva sospeso a causa di reazioni avverse (2,5% con everolimus verso 2,6% con placebo). L’esposizione cumulativa a Votubia (112 pazienti che hanno assunto almeno una dose di everolimus) fino a una durata media di esposizione di 125,7 settimane (range 2-201) è stata associata ad una percentuale di interruzione per reazioni avverse (ADRs) del 7,1% (n=8/112).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III con everolimus (n=78) verso placebo (n=39) in pazienti con TSC e SEGA indipendentemente dall’età. La durata mediana del trattamento in cieco è stata di 52,2 settimane (range da 24 a 89) per i pazienti che hanno ricevuto Votubia e 46,6 settimane (range da 14 a 88) per quelli che hanno ricevuto placebo. Nessun paziente aveva sospeso il farmaco in studio per reazioni avverse durante la fase di trattamento in cieco dello studio. L’esposizione cumulativa a Votubia (111 pazienti che avevano assunto almeno una dose di everolimus) fino a una durata media di esposizione di 127,4 settimane (range 8,1-176,1) è stata associata ad una percentuale di interruzione per ADRs del 4,5% (n=5/111).

• CRAD001C2485: questo era uno studio prospettico, in aperto, a braccio singolo di fase II con everolimus in pazienti con SEGA (n=28). Alla data di cut-off, 16 dei 28 pazienti con SEGA erano stati esposti a everolimus per ≥57 mesi. Nessun paziente ha interrotto il medicinale in studio a causa di ADRs.

Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥1/10 e considerate dallo sperimentatore correlate al trattamento) sulla base dei dati di sicurezza aggregati sono (in ordine decrescente): stomatite, amenorrea, infezioni delle vie aeree superiori, ipercolesterolemia, rinofaringite, acne, mestruazioni irregolari, sinusite e polmonite.

Le reazioni avverse più frequenti di grado 3-4 (incidenza ≥1%) sono state stomatite, amenorrea, polmonite, neutropenia, piressia e gastroenterite virale. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 del CTCAE.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 mostra l’incidenza delle reazioni avverse basate sui dati complessivi di pazienti che hanno ricevuto everolimus in tre studi sulla TSC (comprendenti sia la fase in doppio cieco che l’estensione in aperto, dove applicabile). Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 Reazioni avverse riportate negli studi sulla TSC

ed infestazioni
Molto comuneInfezione delle vie aeree superiori, rinofaringite, sinusite, polmonite a
ComuneOtite media, infezioni delle vie urinarie, faringite, cellulite, faringite streptococcica, gastroenterite virale, gengivite
Non comuneHerpes zoster, bronchite virale
Patologie del sistema emolinfopoietico
ComuneNeutropenia, anemia, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comuneIpersensibilità
Distrurbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comuneIpercolesterolemia
ComuneIperlipidemia, diminuzione dell’appetito, ipofosfatemia, ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici
ComuneInsonnia
Non comuneAggressività
Patologie del sistema nervoso
ComuneCefalea, disgeusia
Patologie vascolari
ComuneIpertensione, linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
ComuneTosse, epistassi
Non comunePolmonite
Patologie gastrointestinali
Molto comuneStomatite b
ComuneDiarrea, nausea, vomito, dolore addominale, dolore del cavo orale, flatulenza, stipsi, gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuneAcne
ComuneRash c, dermatite acneiforme, secchezza della pelle, prurito, alopecia
Non comuneAngioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comuneRabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
ComuneProteinuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comuneAmenorrea d, mestruazioni irregolari d
ComuneEmorragia vaginale, menorragia, ciste ovarica, mestruazione ritardata d
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
ComuneStanchezza, piressia, irritabilità
Esami diagnostici
ComuneAumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento dell’ormone luteinizzante ematico, diminuzione del peso
Non comuneAumento dell’ormone follicolo stimolante ematico
a Comprende polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)
b Comprende (molto comune) stomatite, ulcerazione alla bocca, stomatite aftosa e (non comune) dolore gengivale, glossite, ulcerazione delle labbra
c Comprende (comune) rash, rash eritematoso e (non comune) eritema, rash maculare, rash maculo papulare, rash generalizzato
d Frequenza basata sul numero di donne di età compresa tra 10 e 55 anni nei dati raggruppati

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In studi clinici, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è una reazione attesa.

In studi clinici e in rapporti spontanei post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale), proteinuria e aumento della creatinina sierica. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

In studi clinici, everolimus è stato associato con eventi emorragici. In rare occasioni sono stati riportati esiti fatali nelle indicazioni oncologiche (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati riportati casi gravi di emorragia renale nella TSC.

In studi clinici e in report spontanei post-marketing, everolimus è stato associato con casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Ulteriori reazioni avverse rilevanti osservate negli studi clinici oncologici e ricevute dalle segnalazioni spontanee post-marketing, erano insufficienza cardiaca, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, rallentamento nella guarigione delle ferite e iperglicemia.

Dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee nell’esperienza post-marketing, è stato riportato angioedema con e senza l’uso concomitante di ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Nello studio registrativo di fase II, 22 dei 28 pazienti con SEGA studiati erano al di sotto dei 18 anni di età e nello studio registrativo di fase III, 101 dei 117 pazienti con SEGA studiati erano al di sotto dei 18 anni di età. Nello studio di fase III frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse osservate nei bambini e negli adolescenti sono state generalmente corrispondenti a quelle osservate negli adulti, ad eccezione delle infezioni per cui è stata osservata una frequenza più alta, specialmente nei bambini al di sotto dei 3 anni di età.

Popolazione anziana

Nei dati oncologici aggregati di sicurezza, il 35% dei pazienti trattati con everolimus aveva un’età ≥65 anni. Il numero di pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione di everolimus è stata maggiore nei pazienti di età ≥65 anni (19% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione sono state polmonite (comprendente patologia polmonare interstiziale), affaticamento, dispnea e stomatite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

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Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate nella popolazione adulta con una tollerabilità acuta accettabile.

Nei casi di sospetto sovradosaggio è essenziale valutare i livelli ematici di everolimus. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto. Everolimus non è considerato dializzabile in misura rilevante (meno del 10% viene rimosso in 6 ore di emodialisi).

Popolazione pediatrica

Un numero limitato di pazienti pediatrici è stato esposto a dosi più alte di 10 mg/m2/die. In questi casi non sono stati riportati segni di tossicità acuta.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE10

Meccanismo d’azione

Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR (mammalian target of rapamycin, target della rapamicina nei mammiferi). mTOR è una serin-treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in un numero di tumori nell’uomo. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l’attività di mTOR complex-1 (mTORC1). L’inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l’attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi. Everolimus può ridurre i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). In pazienti con TSC, il trattamento con everolimus determina l’aumento dei livelli di VEGF–A e una diminuzione dei livelli di VEGF-D. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro in vivo.

Due regolatori primari del segnale di mTORC1 sono i geni oncosoppressori tuberin-sclerosi complex 1 & 2 (TSC1, TSC2). La perdita di TSC1 o di TSC2 determina livelli elevati di rheb-GTP, una famiglia di ras GTPasi, che interagisce con il complesso mTORC1 causandone l’attivazione. L’attivazione di mTORC1 determina a valle una cascata di segnale chinasico, inclusa l’attivazione delle chinasi S6. Nella sindrome della sclerosi tuberosa, le mutazioni che inattivano il gene TSC1 o il gene TSC2 portano alla formazione di amartomi in tutti gli organi. Le mutazioni di TSC1 ammontano al 20-25% di tutte le mutazioni identificate, e le mutazioni di TSC2 per la restante parte.

In un modello neuronale murino di TSC in cui TSC1 è stato silenziato nella maggior parte dei neuroni durante lo sviluppo coricale, everolimus ha migliorato la sopravvivenza mediana da 33 giorni a più di 100 giorni, e sono notevolmente migliorati anche il comportamento, il fenotipo e l’aumento di peso. Con un trattamento ripetuto c’è stata penetrazione cerebrale, con accumulo nel tempo, e riduzione effettiva dei livelli di S6 fosforilata, un marcatore a valle di mTORC1. Anomalie dei neurofilamenti, mielinizzazione e allargamento cellulare sono stati tutti migliorati dal trattamento, sebbene persistevano caratteristiche di displasia neuronale, e c’erano solo modeste variazioni nelle densità e lunghezza delle spine dendritiche. Sorprendentemente, i topi trattati con everolimus solo per 23 giorni (dal 7° al 30° giorno postnatale) mostravano un persistente miglioramento nel fenotipo, con una sopravvivenza mediana di 78 giorni. In sintesi, everolimus è una terapia molto efficace per questo modello neuronale di TSC, con un beneficio apparentemente attribuibile agli effetti sui segnali di mTORC1 e Akt e, di conseguenza, sulle dimensioni cellulari e la mielinizzazione. Sebbene la cautela sia appropriata,i risultati suggeriscono la possibilità che everolimus possa avere un vantaggio nel trattamento della malattia cerebrale da TSC, inclusi gli spasmi infantili.

Efficacia e sicurezza clinica

Studio di fase III in pazienti con SEGA

EXIST-1 (Studio CRAD001M&SUP2;301), uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase III con Votubia versus placebo, è stato condotto in pazienti con SEGA, indipendentemente dall’età. I pazienti sono stati randomizzati nel rapporto di 2:1 per ricevere o Votubia o corrispondente placebo. Per l’arruolamento era richiesta la presenza di almeno un SEGA con diametro maggiore di ≥1,0 cm alla RM (basata sulla valutazione radiologica locale). Inoltre, era richiesta evidenza radiologica di crescita seriale del SEGA, presenza di un nuovo SEGA con diametro maggiore di ≥1 cm, o insorgenza o peggioramento di idrocefalo.

L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta del SEGA basato su una valutazione radiologica centralizzata indipendente. L’analisi è stata stratificata in base all’uso di farmaci anti-epilettici enzima-inducenti (EIAEDs) al momento della randomizzazione (si/no).

Gli endpoints secondari chiave in ordine di importanza includevano la variazione assoluta della frequenza di eventi convulsivi totali per 24-ore EEG dal basale alla settimana 24, tempo alla progressione del SEGA e tasso di riposta della lesione cutanea.

Sono stati randomizzati in totale 117 pazienti, 78 per Votubia e 39 per placebo. I due bracci di trattamento erano generalmente ben bilanciati per caratteristiche demografiche, della patologia al basale e per la storia di precedenti terapie anti-SEGA. Nella popolazione totale, il 57,3% dei pazienti erano maschi e il 93,2% Caucasici. L’età mediana per la popolazione totale era di 9,5 anni (range per il braccio Votubia: da 1,0 a 23,9; range per il braccio placebo: da 0,8 a 26,6), il 69,2% erano da 3 a <18 anni e il 17,1% erano <3 anni all’arruolamento.

Dei pazienti arruolati, il 79,5% aveva dei SEGA bilaterali, il 42,7% aveva ≥2 SEGA come lesioni target, il 25,6% aveva una crescita inferiore, il 9,4% aveva evidenza di un’invasione profonda parenchimale, il 6,8% aveva un’evidenza radiografica di idrocefalo e il 6,8% aveva subito un intervento chirurgico SEGA-correlato. Il 94,0% aveva lesioni cutanee al basale e il 37,6% aveva angiomiolipomi renali come target (almeno un angiomiolipoma con diametro maggiore ≥1 cm).

La durata mediana dello studio in cieco era stata di 9,6 mesi (range: da 5,5 a 18,1) per i pazienti che ricevevano Votubia e 8,3 mesi (range: da 3,2 a 18,3) per quelli che ricevevano placebo.

I risultati hanno dimostrato che Votubia era superiore al placebo per l’endpoint primario correlato alla migliore risposta complessiva del SEGA (p<0,0001). I tassi di risposta erano 34,6% (95% IC: 24,2, 46,2) per il braccio Votubia rispetto allo 0% (95% IC: 0,0, 9,0) per il braccio placebo (Tabella 4). Inoltre, tutti gli 8 pazienti nel braccio Votubia che avevano evidenza radiografica di idrocefalo al basale mostravano una diminuzione del volume ventricolare e nessun paziente aveva richiesto un intervento chirurgico durante lo studio.

Tabella 4 EXIST-1 – risposta SEGA

Votubia Placebo valore di p
n=78 n=39
Analisi primaria
Tasso di risposta del SEGA1, 2– (%)34,60<0,0001
95% IC24,2, 46,20,0, 9,0
Migliore risposta complessiva del SEGA – (%)
Risposta34,60
Patologia stabile62,892,3
Progressione07,7
Non valutabile2,60
¹ in accordo ad una revisione radiologica indipendente centralizzata
² le risposte del SEGA erano confermate da scansioni ripetute. La risposta era definita come: una riduzione ≥50% della somma dei volumi del SEGA rispetto al basale, più l’assenza di un inequivocabile peggioramento del SEGA come lesioni non target, più assenza di un nuovo SEGA di diametro maggiore ≥1 cm, più nessuna nuova insorgenza o peggioramento di idrocefalo

Gli effetti consistenti del trattamento erano osservati tra tutti i sottogruppi valutati (per esempio uso EIAED vs non uso, sesso ed età).

La riduzione del SEGA era evidente entro le 12 settimane iniziali del trattamento con Votubia: il 73,0% dei pazienti presentava riduzioni ≥30% e il 29,7% ≥50% al momento della prima valutazione radiologica (settimana 12). Riduzioni sostenute erano evidenti ai timepoints successivi: alla settimana 24, il 78,4% dei pazienti presentava riduzioni ≥30% e il 41,9% ≥50%.

L’analisi del primo endpoint secondario chiave, la variazione nella frequenza delle crisi, è stato inconcludente; quindi nonostante sono stati osservati risultati positivi per i due successivi endpoints secondari (tempo alla progressione del SEGA e tasso di risposta della lesione cutanea) questi non potevano essere considerati formalmente statisticamente significativi.

Il tempo mediano alla progressione del SEGA basato su una valutazione radiologica centralizzata indipendente non è stato raggiunto in nessun braccio di trattamento. Le progressioni sono state osservate solo nel braccio placebo (15,4%; p=0,0002). I tassi stimati di pazienti liberi da progressione a 6 mesi erano del 100% per il braccio Votubia e dell’85,7% per il braccio placebo.

Votubia ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi nella risposta delle lesioni cutanee (p=0,0004), con tassi di risposta di 41,7% (95% IC: 30,2, 53,9) per il braccio Votubia e 10,5% (95% IC: 2,9, 24,8) per il braccio placebo.

Studio di fase II in pazienti con SEGA

E’ stato condotto uno studio di fase II (Studio CRAD001C2485) prospettico, in aperto, a braccio singolo, per valutare la sicurezza e l’efficacia di Votubia in pazienti con SEGA. Evidenza radiologica di crescita seriale del SEGA era necessaria per l’arruolamento.

L’endpoint primario di efficacia era la variazione del volume del SEGA, valutata attraverso un esame radiologico indipendente centralizzato, durante i 6 mesi di trattamento della fase principale. Dopo la fase principale di trattamento, i pazienti potevano essere arruolati nella fase di estensione durante la quale il volume del SEGA era valutato ogni 6 mesi.

In totale, 28 pazienti sono stati trattati con Votubia; l’età mediana era 11 anni (intervallo 3-34), 61% maschi, 86% di razza caucasica. Tredici pazienti (46%) avevano un SEGA secondario più piccolo, di cui 12 nel ventricolo controlaterale.

A 6 mesi il volume del SEGA primario si era ridotto rispetto al basale (p<0,001 [vedere Tabella 5]). Nessun paziente ha sviluppato nuove lesioni, peggioramento dell’idrocefalo o aumento della pressione intracranica, e nessuno ha avuto bisogno di resezione chirurgica o di altre terapie per il SEGA.

Tabella 5 Variazione del volume del SEGA primario nel tempo

Volume SEGA (cm³) Valutazione centralizzata indipendente
Basale n=28 Mese 6 n=27 Mese 12 n=26 Mese 24 n=24 Mese 36 n=23 Mese 48 n=24 Mese 60 n=23
Volume tumore primario
Media (deviazione standard)2,45 (2,813)1,33 (1,497)1,26 (1,526)1,19 (1,042)1,26 (1,298)1,16 (0,961)1,24 (0,959
Mediana1,740,930,840,941,121,021,17
Range0,49 – 14,230,31 – 7,980,29 – 8,180,20 – 4,630,22 – 6,520,18 – 4,190,21 – 4,39
Riduzione dal basale Media1,191,071,251,411,431,44
(deviazione standard)(1,433)(1,276)(1,994)(1,814)(2,267)(2,230)
Mediana0,830,850,710,710,830,50
Range0,06 –0,02 –-0,55 –0,15 –0,00 –-0,74 –
6,256,059,607,7110,969,84
Percentuale di riduzione dal basale, n (%)
≥50%9 (33,3)9 (34,6)12 (50,0)10 (43,5)14 (58,3)12 (52,2)
≥30%21 (77,8)20 (76,9)19 (79,2)18 (78,3)19 (79,2)14 (60,9)
>0%272623232321
(100,0)(100,0)(95,8)(100,0)(95,8)(91,3)
No cambio00001 (4,2)0
Aumento001 (4,2)002 (8,7)

La robustezza e la coerenza dell’analisi primaria sono state sostenute dalla:

• variazione del volume del SEGA primario secondo la valutazione dei ricercatori locali (p<0,001), con il 75,0% e il 39,3% dei pazienti che ha riportato rispettivamente riduzioni ≥30% e ≥50%,

• variazione del volume totale del SEGA secondo la valutazione indipendente centrale (p<0,001) o la valutazione dei ricercatori locali (p<0,001).

Un paziente aveva soddisfatto i criteri pre-specificati per il successo del trattamento (>75% di riduzione del volume del SEGA) ed aveva temporaneamente interrotto la terapia; tuttavia, alla successiva valutazione a 4,5 mesi è stata rilevata la ricrescita del SEGA e il trattamento è stato ripreso nuovamente.

Un follow-up a lungo termine della durata di 67,8 mesi (range: da 4,7 a 83,2) ha dimostrato un’efficacia sostenuta.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Votubia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per angiomiolipoma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Altre informazioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni sul medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, la concentrazione di picco (Cmax) di everolimus si raggiunge in media 1 ora dopo la somministrazione di 5 e 10 mg/die di everolimus a digiuno o con uno spuntino leggero senza grassi. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Everolimus è un substrato e un moderato inibitore della PgP.

Effetto del cibo

In soggetti sani, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l’esposizione sistemica di Votubia 10 mg compresse (misurata come AUC) del 22% e i picchi di concentrazione nel sangue della Cmax del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi riducevano l’AUC del 32% e la Cmax del 42%.

In soggetti sani che assumono una singola dose di 9 mg (3 x 3 mg) di Votubia compresse dispersibili in sospensione, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l’AUC dell’11,7% e il picco di concentrazione nel sangue Cmax del 59,8%. Pasti grassi leggeri riducevano l’AUC del 29,5% e la Cmax del 50,2%.

Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento 24 ore dopo la dose di entrambi le formulazioni e i dosaggi.

Biodisponibilità relativa/bioequivalenza

In uno studio di biodisponibilità relativa, l’AUC0-inf delle compresse di everolimus 5 x 1 mg quando somministrate come sospensione in acqua era equivalente a quella delle compresse di everolimus

5 x 1 mg somministrate come compresse integre e la Cmax delle compresse di everolimus 5 x 1 mg in sospensione era del 72% di quella delle compresse di everolimus integre 5 x 1 mg.

In uno studio di bioequivalenza, l’AUC0-inf della compressa dispersibile 5 mg quando somministrata come sospensione in acqua era equivalente a quella delle compresse di everolimus integre 5 x 1 mg e la Cmax della compressa dispersibile 5 mg in sospensione era del 64% di quella delle compresse integre di everolimus 5 x 1 mg.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è dipendente dalla concentrazione nel range da 5 a

5.000 ng/ml, varia da 17% a 73%. Nei pazienti oncologici trattati con Votubia 10 mg/die approssimativamente il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, il Vd era 191 l nel compartimento centrale apparente e 517 l nel compartimento periferico apparente.

Studi non clinici in ratti indicano:

Un rapido uptake di everolimus nel cervello seguito da un efflusso lento.

Il metabolita radioattivo di [3H]everolimus non attraversa significativamente la barriera emato encefalica.

Una penetrazione nel cervello di everolimus dose-dipendente, che è consistente con l’ipotesi di saturazione di una pompa ad efflusso presente nelle cellule endoteliali dei capillari del cervello.

La co-somministrazione dell’inibitore PgP, ciclosporina, aumenta l’esposizione di everolimus nella corteccia cerebrale, che è coerente con l’inibizione del PgP nella barriera ematoencefalica.

Non ci sono dati clinici sulla distribuzione di everolimus nel cervello umano. Gli studi sui ratti non hanno dimostrato la distribuzione nel cervello a seguito di somministrazioni sia per via orale sia endovenosa.

Biotrasformazione

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. In seguito a somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Sei metaboliti principali di everolimus sono stati identificati nel sangue umano, comprendenti tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti formati per apertura idrolitica dell’anello ciclico, e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità, e hanno mostrato un’attività approssimativamente 100 volte inferiore a quella di everolimus. Everolimus è quindi considerato contribuire alla maggior parte dell’attività farmacologia complessiva.

Eliminazione

La CL/F media di everolimus dopo una dose di 10 mg/die in pazienti con tumori solidi in fase avanzata era 24,5 l/h. L’emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore.

Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radioattivo in combinazione con ciclosporina, l’80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.

Farmacocinetica allo steady-state

Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in fase avanzata, l’AUC0-τ allo steady-state è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dose da 5 a 10 mg/die. Lo steady-state viene raggiunto entro due settimane. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il tmax si raggiunge 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. Allo steady-state l’AUC0-τ è significativamente correlata ai livelli ematici pre-dose.

Categorie particolari di pazienti

Compromissione epatica

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di Votubia sono state valutate in due studi con singola dose orale di Votubia compresse in 8 e 34 soggetti adulti con funzione epatica compromessa rispetto a soggetti con una funzione epatica normale.

Nel primo studio, l’AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è stata doppia rispetto a quella trovata in 8 soggetti con funzione epatica normale.

Nel secondo studio condotto su 34 soggetti con compromissione epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, si è verificato un aumento nell’esposizione di 1,6-volte, 3,3-volte e 3,6-volte (AUC0-inf) rispettivamente per i soggetti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica.

Simulazioni di farmacocinetica per dosi multiple supportano le raccomandazioni sulla dose nei soggetti con compromissione epatica, in base al loro stato Child-Pugh.

Sulla base dei risultati dei due studi, è raccomandato un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione renale

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in fase avanzata, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina (25-178 ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti con SEGA, la Cmin di everolimus era approssimativamente proporzionale alla dose entro il range da 1,35 mg/m2 a 14,4 mg/m2.

Nei pazienti con SEGA, la media geometrica dei valori di Cmin normalizzati a dose mg/m2 nei pazienti con età <10 anni e 10-18 anni era più bassa rispettivamente del 54% e 40%, rispetto a quella osservata negli adulti (>18 anni di età), suggerendo che la clearance di everolimus era più alta nei pazienti più giovani. Dati limitati in pazienti di età <3 anni (n=13) indicano che la clearance normalizzata per la BSA è di circa due volte superiore nei pazienti con BSA bassa (BSA di 0,556 m2) rispetto agli adulti. Pertanto si presume che lo steady-state può essere raggiunto prima nei pazienti con età <3 anni (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì sul dosaggìo).

Pazienti anziani

Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell’età (27-85 anni) sulla clearance orale di everolimus.

Etnicità

In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile. Da un’analisi della farmacocinetica di popolazione, la clearance orale (CL/F) è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il profilo non-clinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’epididimo ed atrofia dell’utero); i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo; il pancreas (degranulazione e vacuolizzazione delle cellule esocrine rispettivamente nella scimmia e nel maialino, e degenerazione delle cellule delle isole nella scimmia), e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare, aumenti in idronefrosi) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino.

Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica.

In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica, e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che si colloca nell’ambito dell’intervallo di esposizione terapeutica e che comporta una riduzione della fertilità maschile. C’è stata evidenza di reversibilità.

In studi sulla riproduttività condotti sugli animali, non vi è stata una variazione della fertilità femminile. Comunque, dosi orali di everolimus ≥0,1 mg/kg in ratti femmine (approssimativamente 4% dell’AUC0-24h in pazienti in trattamento con la dose giornaliera di 10 mg) avevano determinato un aumento nella perdita di embrioni pre-impiantati.

Everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico. L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.

Negli studi di tossicità in ratti giovani, la tossicità sistemica ha compreso ridotto accrescimento del peso corporeo, consunzione, e ritardato conseguimento di alcuni parametri dello sviluppo, con completo o parziale recupero dopo l’interruzione del trattamento. Con la possibile eccezione dell’effetto sul cristallino specifico nei ratti (al quale gli animali giovani sembrano essere più sensibili), sembra che non vi sia una differenza significativa nella sensibilità degli animali giovani alle reazioni avverse di everolimus rispetto agli animali adulti. Uno studio di tossicità nelle scimmie giovani non ha mostrato alcuna tossicità rilevante. La possibilità di ritardi nella crescita/sviluppo con un trattamento a lungo termine nei pazienti con SEGA non è nota.

Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino a dosi più elevate corrispondenti rispettivamente a 4,3 e 0,2 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Butilidrossitoluene (E321) Magnesio stearato Lattosio monoidrato Ipromellosa

Crospovidone tipo A Mannitolo

Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister alluminio/poliammide/alluminio/PVC contenente 10 compresse dispersibili. Confezioni contenenti 10, 30 o 100 compresse dispersibili.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Uso di una siringa per uso orale

La dose prescritta delle compresse dispersibili di Votubia deve essere inserita dentro una siringa per uso orale da 10 ml graduata con incrementi da 1 ml. Non deve essere superato un totale di 10 mg di compresse dispersibili di Votubia per siringa. Se è richiesta una dose più alta, deve essere preparata una siringa aggiuntiva. Le compresse dispersibili non devono essere rotte o frantumate. Devono essere aspirati dentro la siringa approssimativamente 5 ml di acqua e 4 ml di aria. La siringa piena deve essere inserita dentro un contenitore (con la punta rivolta verso l’alto) per 3 minuti, fino a che le compresse dispersibili di Votubia sono in sospensione. La siringa deve essere delicatamente capovolta 5 volte prima della somministrazione. Dopo la la somministrazione della sospensione preparata, devono essere aspirati approssimativamente 5 ml di acqua e 4 ml di aria dentro la stessa siringa e il

contenuto deve essere agitato per sospendere le particelle rimanenti. Deve essere somministrato l’intero contenuto della siringa.

Uso di un piccolo bicchiere

La dose prescritta delle compresse dispersibili di Votubia deve essere inserita dentro un piccolo bicchiere (volume massimo 100 ml) contenente approssimativamente 25 ml di acqua. Non deve essere superato un totale di 10 mg di di compresse dispersibili di Votubia per bicchiere. Se è richiesta una dose più alta, deve essere preparato un altro bicchiere. Le compresse dispersibili non devono essere rotte o frantumate. Devono essere aspettati tre minuti per permettere la formazione della sospensione. Il contenuto deve essere mescolato delicatamente con un cucchiaio e poi immediatamente somministrato. Dopo la la somministrazione della sospensione preparata, devono essere aggiunti

25 ml di acqua e mescolato con lo stesso cucchiaio per risospendere le particelle rimanenti. Deve essere somministrato l’intero contenuto del bicchiere.

Un elenco di istruzioni per l’uso completo ed illustrato è inserito alla fine del foglio illustrativo “Istruzioni per l’uso”.

Informazione importante per gli operatori

Il grado di assorbimento di everolimus in caso di esposizione topica non è noto. Pertanto si consiglia agli utilizzatori di evitare il contatto con la sospensione. Le mani devono essere lavate accuratamente prima e dopo la preparazione della sospensione.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/11/710/009-011

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 02 Settembre 2011 Data del rinnovo più recente: 06 Settembre 2014

10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Votubia – 30 Cpr Dispers 2 mg (Everolimus)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico AIFA dedicato (validita 6 mesi), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC: L01XE10 AIC: 041397100 Prezzo: 1628,75 Ditta: Novartis Farma Spa


Votubia – 30 Cpr Dispers 3 mg (Everolimus)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico AIFA dedicato (validita 6 mesi) ATC: L01XE10 AIC: 041397124 Prezzo: 2408,02 Ditta: Novartis Farma Spa


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